BTK抑制剂在中枢神经系统淋巴瘤中的治疗作用及安全性分析

汪文华; 马姗姗; 张旭东; 张明智

doi:10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20220670

BTK抑制剂在中枢神经系统淋巴瘤中的治疗作用及安全性分析

doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20220670

郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南省淋巴瘤诊疗中心, 省部共建食管癌防治国家重点实验室（郑州市450052）

基金项目: 本文课题受国家自然科学基金项目（编号：82170183，81970184，82070210）资助

详细信息

作者简介:
汪文华：专业方向为恶性淋巴瘤的基础与临床研究

通讯作者:
张明智　mingzhi_zhang1@163.com

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出版历程
- 收稿日期: 2022-05-04
- 录用日期: 2022-10-12
- 修回日期: 2022-10-09
- 网络出版日期: 2022-10-18

Efficacy and safety of BTK inhibitors in the treatment of central nervous system lymphoma

Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Henan Province Lymphoma Treatment Center, State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention & Treatment and Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research, Zhengzhou 450052, China

Funds: This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (No.82170183, 81970184, 82070210)

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Corresponding author: Mingzhi Zhang; E-mail: mingzhi_zhang1@163.com

摘要

摘要: 目的研究布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）抑制剂治疗复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤(relapsed/refractory central nervous system lymphoma，R/R CNSL）的有效性和安全性。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院2018年10月至2021年10月收治的43例R/R CNSL患者，分别使用BTK抑制剂单药、BTK抑制剂联合化疗、BTK抑制剂联合免疫治疗方案，BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼，初始剂量分别为（420～560）mg/d、320 mg/d、（100～150）mg/d，分析治疗后的最好疗效和不良反应。结果 BTK抑制剂单药组（A组）、BTK抑制剂联合化疗组（B组）、BTK抑制剂联合免疫治疗组（C组）的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为44.4%、85.7%和76.9%，B组的ORR高于A、C组，原发中枢神经系统淋巴瘤（primary CNSL，PCNSL）患者的ORR（78.6% vs. 66.7%）高于继发中枢神经系统淋巴瘤（secondary CNSL，SCNSL）患者，两者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）差异均无统计学意义（均P>0.05）。3/4级不良反应主要为白细胞减少、血小板减少、贫血。贫血。结论 BTK抑制剂单药及联合方案对R/R CNSL患者疗效可，不良反应可耐受。
- BTK抑制剂 /
- 中枢神经系统淋巴瘤 /
- 临床疗效 /
- 不良反应
Abstract: Objective To investigate the efficacy and safety of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors in the treatment of relapsed/refractory central nervous system lymphoma (R/R CNSL). Methods A retrospective analysis of 43 patients with R/R CNSL admitted to The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from October 2018 to October 2021, who were treated with BTK inhibitor monotherapy (group A), BTK inhibitor combined with chemotherapy (group B), or BTK inhibitor combined with immunotherapy regimens (group C) was conducted. BTK inhibitors included ibrutinib, zanubrutinib, and obrutinib, with initial doses of (420–560) mg/day, 320 mg/day, and (100–150) mg/day, respectively. After treatment, the efficacy and adverse reactions were analyzed. Results The objective response rate (ORR) of groups A, B, and C were 44.4%, 85.7%, and 76.9%, respectively. The ORR of group B was higher than that of groups A and C. Patients with primary central nervous system lymphoma (PCNSL) had a higher ORR (78.6% vs. 66.7%) than patients with secondary central nervous system lymphoma (SCNSL). Progression-free survival (PFS) (P=0.67) and overall survival (OS) (P=0.77) were not significantly different between patients with PCNSL and SCNSL. Grade 3/4 adverse reactions were mainly leukopenia, thrombocytopenia, and anemia. Conclusions The efficacy of BTK inhibitors as single drugs and combined regimens for patients with R/R CNSL is acceptable, and the adverse reactions are tolerable.
- BTK inhibitor /
- central nervous system lymphoma (CNSL) /
- clinical efficacy /
- adverse reaction

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图 1 43例CNSL患者的治疗效果图

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图 2 PCNSL与SCNSL患者的PFS和OS比较

A：OS；B：PFS

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图 3 A、B、C三组患者的PFS与OS比较

A：A组与B组患者的PFS对比；B：A组与C组患者的PFS对比；C：B组与C组患者的PFS对比；D：A组与B组患者的OS对比；E：A组与C组患者的OS对比；F：B组与C组患者的OS对比

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表 1 43例R/R CNSL患者的治疗方案

患者特征	例（%）
BTK抑制剂单药组（A组）	9（21.0）
伊布替尼	6（14.0）
泽布替尼	1（2.3）
奥布替尼	2（4.7）
BTK抑制剂联合化疗组（B组）	21（48.8）
BTK抑制剂+R/FPD/R-FPD	16（37.2）
BTK抑制剂+MT	1（2.3）
BTK抑制剂+R-M	1（2.3）
其他	3（7.0）
BTK抑制剂联合免疫治疗组（C组）	13（30.2）
BTK抑制剂+来那度胺/沙利度胺	9（20.9）
BTK抑制剂+PD-1+来那度胺	3（7.0）
BTK抑制剂+PD-1	1（2.3）
R：利妥昔单抗；F：福莫司汀；P：培美曲塞；D：地塞米松；M：甲氨蝶呤；T：替莫唑胺；PD-1：卡瑞利珠单抗

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表 2 患者的基本资料和特征

患者特征	例（%）
性别
男性	22（51.2）
女性	21（48.8）
脑脊液细胞学阳性
是	14（32.6）
否	29（67.4）
侵犯脑深部结构
是	21（48.8）
否	20（46.5）
未知	2（4.7）
BTK抑制剂药物及剂量
伊布替尼（mg）
560	16（37.2）
420	1（2.3）
泽布替尼（mg）
320	3（7.0）
奥布替尼（mg）
150	22（51.2）
100	1（2.3）
既往一线治疗方案
（R）FPD 方案	17（39.5)
FTD 方案	8（18.6)
MTX联合方案	5（11.6）
R-CHOP方案	12（27.9）
PD-1联合方案	1（2.3）

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表 3 A、B、C三组患者的疗效比较

反应率	A组（%）	BTK抑制剂联合治疗组		P
反应率	A组（%）	B组（%）	C组（%）	P
CR/CRu	0（0）	5（23.8）	3（23.1）	0.311
PR	4（44.4）	13（61.9）	7（53.8）	0.668
SD	3（33.3）	1（4.8）	1（7.7）	0.109
PD	2（22.2）	2（9.5）	2（15.4）	0.630
ORR	4（44.4）	18（85.7）	10（76.9）	0.070
DCR	7（77.8）	19（90.5）	11（84.6）	0.630
A组：BTK抑制剂单药组；B组：BTK抑制剂联合化疗组；C组：BTK抑剂联合免疫治疗组；CR/CRu：完全缓解/未确认的完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；ORR：客观缓解率；DCR：疾病控制率

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表 4 43例CNSL患者的不良反应发生情况

不良反应指标	A组		B组		C组		合计（%）
不良反应指标	1/2	3/4	1/2	3/4	1/2	3/4	合计（%）
白细胞减少	3（33.3）	1（11.1）	8（38.1）	7（33.3）	4（30.8）	5（38.5）	28（65.1）
血小板减少	2（22.2）	0（0）	5（23.8）	5（23.8）	4（30.8）	2（15.4）	18（41.9）
贫血	2（22.2）	0（0）	12（57.1）	4（19.0）	5（38.5）	1（7.7）	24（55.8）
甲功异常	1（11.1）	0（0）	3（14.3）	0（0）	2（15.4）	0（0）	5（11.6）
ALT/AST升高	1（11.1）	0（0）	2（9.5）	1（4.8）	0（0）	0（0）	4（9.3）
低钾血症	0（0）	0（0）	7（33.3）	2（9.5）	1（7.7）	1（7.7）	11（25.6）
高糖血症	0（0）	0（0）	4（19.0）	0（0）	3（23.1）	0（0）	7（16.3）
低蛋白血症	0（0）	0（0）	3（14.3）	0（0）	2（15.4）	0（0）	5（11.6）
高胆红素血症	1（11.1）	0（0）	2（9.5）	0（0）	0（0）	0（0）	3（7.0）
皮疹	1（11.1）	0（0）	2（9.5）	0（0）	1（7.7）	0（0）	4（9.3）
乏力	0（0）	0（0）	0（0）	0（0）	2（15.4）	1（7.7）	3（7.0）
肺部感染	0（0）	0（0）	0（0）	0（0）	1（7.7）	0（0）	1（2.3）
A组：BTK抑制剂单药组；B组：BTK抑制剂联合化疗组；C组：BTK抑剂联合免疫治疗组；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶

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