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摘要: 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的应用已使部分肺癌患者达到长期获益，但大多数患者在治疗期间或停药后仍会出现疾病进展。根据临床和生物学特征，免疫耐药可分为原发性耐药和继发性耐药，两种耐药的疗效反应模式和复发时间不同，由此决定了治疗方法不同。为了延缓或预防ICI耐药的发生，目前包括阻断免疫共抑制信号、激活共刺激信号、调节肿瘤微环境和靶向T细胞活化等的多药联合疗法正在紧密研究中。研究者需要根据独特的生物学耐药机制量身定制治疗方法以优化临床研究的设计和结果。本综述回顾了肺癌免疫治疗的耐药机制、临床定义、ICI耐药管理的现有临床证据及治疗新策略。
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表 1 晚期NSCLC抗ICI耐药策略的Ⅲ期临床研究
研究名称（NCT编号） 研究场景 靶点 治疗策略 研究终点 SKYSCRAPER-01研究（NCT04294810） 1L，PD-L1≥50% TIGIT 阿替利珠单抗+替瑞利尤单抗或安慰剂 OS和PFS MK-7684A-003研究（NCT04738487） 1L，PD-L1≥1% TIGIT MK-7684A（vs. 帕博利珠单抗） OS和PFS INTR@PID Lung 037研究（NCT03631706）a 1L，PD-L1≥50% TGF-β和PD-L1 bintrafusp alfa（vs. 帕博利珠单抗） OS和PFS LEAP-007研究（NCT03829332） 1L，PD-L1≥1% VEGF（RTK） 帕博利珠单抗+仑伐替尼/安慰剂 OS和PFS LEAP-006研究（NCT03829319） 1L（N-sq） VEGF（RTK） 铂类-培美曲塞+帕博利珠单抗+仑伐替尼或安慰剂 DLT、OS和PFS CANOPY-1研究（NCT03631199） 1L IL-1β 铂类双药化疗+帕博利珠单抗+卡纳单抗或安慰剂 OS和PFS KEYLYNK-006研究（NCT03976323） 1L，维持（N-sq） PARP 铂类-培美曲塞+帕博利珠单抗→帕博利珠单抗+奥拉帕尼（vs. 培美曲塞） OS和PFS KEYLYNK-008研究（NCT03976362） 1L，维持（Sq） PARP 铂类-（白蛋白）紫杉醇+帕博利珠单抗→帕博利珠单抗+奥拉帕尼或安慰剂 OS和PFS LEAP-008研究（NCT03976375） 化疗后和ICI VEGF（RTK） 帕博利珠单抗+仑伐替尼（vs. 多西他赛） OS和PFS SAPPHIRE研究（NCT03906071） 化疗后和ICI VEGF（RTK） 纳武利尤单抗+sitravatinib （vs. 多西他赛） OS CONTACT-01研究（NCT04471428） 化疗后和ICI c-MET（RTK） 阿替利珠单抗+卡博替尼（vs. 多西他赛） OS CANOPY-2研究（NCT03626545）b 化疗后和ICI IL-1β 多西他赛+卡纳单抗或安慰剂 OS a：因无效而终止治疗；b：阴性研究；1L：一线；c-MET：酪氨酸蛋白激酶MET或肝细胞生长因子受体；DLT：剂量限制性毒性；ICI：免疫检查点抑制剂；IL：白介素；MK-7684A：帕博利珠单抗/维博利单抗联合制剂；N-Sq：非鳞癌；OS：总生存期；PARP：多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶；PD-L1：程序性死亡配体-1；PFS：无进展生存期；RTK：受体酪氨酸激酶；Sq：鳞癌：TGF-β：转化生长因子-β；TIGIT：T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域；VEGF：血管内皮生长因子 
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表 2 早期（Ⅰ/Ⅱ和Ⅱ期）研究中预防或抗ICI耐药的抑制/刺激新靶点a
分子靶点 化合物 治疗策略 NCT编号 研究场景 抑制信号 CTLA-4 曲美木单抗 度伐利尤单抗+曲美木单抗 NCT03373760（Ⅱ期） 先于ICI 伊匹木单抗 纳武利尤单抗+伊匹木单抗+guadecitabine NCT04250246（Ⅱ期） 先于ICI TIGIT 维博利单抗 帕博利珠单抗+铂类双药+维博利单抗 NCT02964013（Ⅰ期） ICI初治 MK-7684A MK-7684A联用或不联用多西他赛（vs. 多西他赛） NCT04725188（Ⅱ期） 先于ICI LAG-3 BI 754111 BI 754091+BI 754111 NCT03156114（Ⅰ期） 先于ICI XmAb22841（LAG-3和CTLA-4） XmAb22841联用或不联用帕博利珠单抗 NCT03849469（Ⅰ期） 耐药 RO7247669（LAG-3和PD-1） RO7247669单药治疗 NCT04140500（Ⅰ期） 耐药 eftilagimod alpha 帕博利珠单抗+eftilagimod alpha NCT03625323（Ⅱ期） ICI初治和耐药 TIM-3 TSR-022 TSR-022+纳武利尤单抗或TSR-042或TSR-033 NCT02817633（Ⅰ期） 耐药 TSR-022+TSR-042+铂类双药 NCT03307785（Ⅰ期） 耐药 RO7121661（TIM-3和PD-1） RO7121661单药治疗 NCT03708328 （Ⅰ期） 耐药 INCAGN02390 INCAGN02390单药治疗 NCT03652077（Ⅰ期） 耐药 S-15 NC318 NC318单药治疗 NCT03665285（Ⅰ/Ⅱ期） 耐药 NC318+化疗 NCT04430933（Ⅰ/Ⅱ期） 先于ICI 刺激信号 OX-40 PF-04518600 PF-04518600 联用或不联用utomilumab NCT02315066（Ⅰ期） 先于ICI PF-04518600+阿维单抗 NCT02554812（Ⅱ期） 耐药 INCAGN01949 INCAGN01949+纳武利尤单抗或伊匹木单抗或纳武利尤单抗-伊匹木单抗 NCT03241173（Ⅰ/Ⅱ期） 耐药 INBRX-106 （OX40和PD-1） INBRX-106联用或不联用帕博利珠单抗 NCT04198766（Ⅰ期） 耐药 CD40 APX005M APX005M+纳武利尤单抗 NCT03123783（Ⅰ/Ⅱ期） ICI初治和耐药 SEA-CD40 SEA-CD40 联用或不联用帕博利珠单抗 NCT02376699（Ⅰ期） 耐药 ICOS vopratelimab vopratelimab+伊匹木单抗 NCT03989362（Ⅱ期） 先于ICI vopratelimab+JTX-4014 NCT04549025（Ⅱ期） 耐药 GSK3359609 GSK3359609+曲美木单抗 NCT03693612（Ⅱ期） 耐药 GSK3359609+多西他赛 NCT03739710（Ⅱ期） 耐药 CD137 INBRX-105（CD137和PD-L1） INBRX-105单药治疗 NCT03809624（Ⅰ期） 先于ICI GITR INCAGN01876 INCAGN01876+纳武利尤单抗或伊匹木单抗或纳武利尤单抗-伊匹木单抗 NCT03126110（Ⅰ/Ⅱ期） 耐药 a：未纳入所有研究，可能有遗漏；BI 754091：抗PD-1；CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞-4；ICI：免疫检查点抑制剂；JTX-4014：抗PD-1；MK-7684A：帕博利珠单抗/维博利单抗合剂；PD-1：程序性死亡-1；PD-L1：程序性死亡配体-1；TIGIT：T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域；TSR-033：抗LAG-3；TSR-042：抗PD-1
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表 4 早期（Ⅰ/Ⅱ和Ⅱ期）研究中预防或抗ICI耐药的靶向VEGF和致癌基因通路
TME靶标 化合物 治疗策略 NCT编号 研究场景 VEGF轴 贝伐珠单抗 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 NCT03836066（Ⅱ期） 1L，TMB≥10 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（vs.阿替利珠单抗） NCT03896074（Ⅱ期） 1L，PD-L1≥1% 阿替利珠单抗+铂类双药+贝伐珠单抗 NCT03713944（Ⅱ期） 1L 阿替利珠单抗+铂类双药 联用或不联用贝伐珠单抗 NCT03786692（Ⅱ期） 1L 雷莫芦单抗 阿替利珠单抗+雷莫芦单抗 NCT03689855（Ⅱ期） 先于ICI 帕博利珠单抗+雷莫芦单抗（vs. SOC） NCT03971474 （Ⅱ期） 先于ICI 帕博利珠单抗+雷莫芦单抗+多西他赛 NCT04340882 先于ICI和化疗 纳武利尤单抗+雷莫芦单抗 NCT03527108 （Ⅱ期） 先于ICI 尼达尼布 纳武利尤单抗+伊匹木单抗+尼达尼布 NCT03377023 （Ⅰ/Ⅱ期） ICI初治和经治 纳武利尤单抗+尼达尼布 NCT04046614 （Ⅰ/Ⅱ期） 先于ICI 仑伐替尼 帕博利珠单抗+ 仑伐替尼 NCT02501096（Ⅰ/Ⅱ期） 先于ICI 阿西替尼 阿维单抗+阿西替尼 NCT03472560（Ⅱ期） 先于ICI 致癌基因通路 STAT3 AZD9150 度伐利尤单抗+AZD9150 NCT03421353（Ⅰ期） 经治 NCT02983578 （Ⅱ期） RAF LXH254 spartalizumab+LXH254 NCT02607813 （Ⅰ期） 经治，KRAS 突变 MEK trametinib 帕博利珠单抗+trametinib NCT03225664 （Ⅰ/Ⅱ期） 经治 帕博利珠单抗+trametinib NCT03299088 （Ⅰ期） 经治，KRAS 突变 selumetinib 度伐利尤单抗+曲美木单抗+selumetinib NCT03581487 （Ⅰ/Ⅱ期） 经治 binimetinib 帕博利珠单抗+binimetinib NCT03991819 （Ⅰ期） 1L，PD-L1≥50% cobimetinib 阿替利珠单抗+cobimetinib NCT03600701 （Ⅱ期） 先于ICI AXL bemcentinib 帕博利珠单抗+ bemcentinib NCT03184571 （Ⅱ期） ICI初治和经治 PI3K idealisib 帕博利珠单抗+ idealisib NCT03257722 （Ⅰ/Ⅱ期） 经治 c-MET（RTK） cabozantinib 阿替利珠单抗+ cabozantinib NCT03170960 （Ⅰ/Ⅱ期） ICI初治，PD-L1≥1%，和ICI 经治 ICI：免疫检查点抑制剂；PD-L1：程序性死亡配体-1；RTK：受体酪氨酸激酶；TMB：肿瘤突变负荷；TME：肿瘤微环境；VEGF：血管内皮细胞生长因子
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表 3 早期（Ⅰ/Ⅱ和Ⅱ期）研究中预防或抗ICI耐药的新靶点和机制
分子靶标或分子机制 化合物 治疗策略 NCT编号 研究场景 疫苗和ACT 新抗原特异性 RO7198457 RO7198457 联用或不联用
阿替利珠单抗NCT03289962（Ⅰ期） ICI初治和耐药 viagenpumatucel-L viagenpumatucel-L（vs. SOC） NCT02117024（Ⅱ期） 耐药 viagenpumatucel-L+纳武利尤单抗或
帕博利珠单抗-培美曲塞NCT02439450（Ⅰ/Ⅱ期） 先于ICI NEO-PV-01 NEO-PV-01+帕博利珠单抗+铂类双药 NCT03380871（Ⅰ期） 1L TG4010（MVA-MUC1-IL2
疫苗）TG4010+纳武利尤单抗 NCT02823990（Ⅱ期） 耐药 TIL 自体同源TIL TIL+纳武利尤单抗 NCT03215810（Ⅰ期） 纳武利尤单抗的候选 LN-145 NCT04614103（Ⅱ期） 先于ICI 溶瘤细胞重组 VSV-IFNβ-NIS VSV-IFNβ-NIS+帕博利珠单抗 NCT03647163（Ⅰ/Ⅱ期） 先于ICI 工程T细胞 WT1-TCR CD81 T细胞 NCT02408016 （Ⅰ/Ⅱ期） 耐药 NY-ESO-1 TCR T细胞 NCT03029273（Ⅰ期） 耐药 NY-ESO-1/LAGE-1a TCR
T细胞TCR T细胞联用或不联用帕博利珠
单抗NCT03709706（Ⅱ期） 耐药 MUC1 CAR-T细胞 CAR-T联用或不联用PD-1敲除T
细胞NCT03525782（Ⅰ/Ⅱ期） 耐药 基于微生物的治疗方法 肠球菌E. gallinarum菌株 MRx0518 MRx0518+帕博利珠单抗 NCT03637803（Ⅰ/Ⅱ期） 先于ICI 乳酸乳球菌胶囊 GEN-001 GEN-001+阿维单抗 NCT04601402（Ⅰ期） 先于ICI E. coli Nissle工程菌 SYNB1891 SYNB1891阿替利珠单抗 NCT04167137（Ⅰ期） 耐药 菌群 MET-4 MET-4 NCT03686202（Ⅰ期） ICI初治和耐药 1L：一线；ACT：过继细胞疗法；CAR：嵌合抗原受体；ICI：免疫检查点抑制剂；IFN：干扰素；PD-1：程序性死亡-1；SOC：标准治疗；TIL：肿瘤浸润淋巴细胞
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表 5 早期（Ⅰ/Ⅱ和Ⅱ期）研究中预防或抗ICI耐药的TME新靶点
TME靶点 化合物 治疗策略 NCT编号 研究场景 细胞因子 TGF-β bintrafusp alfa （M7824） 多西他赛联用或不联用bintrafusp alfa NCT04396535（Ⅱ期） 先于ICI和化疗 IL-1β 卡那单抗 spartalizumab+铂类双药联用或不联用卡那单抗 NCT03064854（Ⅰ期） 先于ICI IL-2 bempegaldesleukin （NKTR-214） 纳武利尤单抗+NKTR-214 NCT02983045（Ⅰ/Ⅱ期） ICI初治和经治 THOR-707 THOR-707联用或不联用帕博利珠单抗 NCT04009681（Ⅰ/Ⅱ期） ICI初治和经治 nemvaleukin alfa
（ALKS 4230）nemvaleukin alfa联用或不联用帕博利珠
单抗NCT02799095（Ⅰ/Ⅱ期） ICI初治和经治 IL-15 ALT-803 纳武利尤单抗+ALT-803 NCT02523469（Ⅰ/Ⅱ期） 先于ICI ICI+ALT-803 NCT03228667（Ⅱ期） 先于ICI CXCR2 navarixin 帕博利珠单抗+navarixin NCT03473925 （Ⅱ期） 先于ICI adenosine A2AR NIR178 spartalizumab+NIR178 NCT03207867（Ⅱ期） 经治 AZD4635 度伐利尤单抗+AZD4635 NCT02740985（Ⅰ期） 先于ICI CD73 oleclumab 度伐利尤单抗+oleclumab NCT04262388（Ⅱ期） ICI经治 arginase INCB001158 INCB001158联用或不联用帕博利珠单抗 NCT02903914（Ⅰ/Ⅱ期） 先于ICI IDO epacadostat 帕博利珠单抗联用或不联用epacadostat NCT03322540（Ⅱ期） 1L，PD-L1≥50% 帕博利珠单抗+铂类双药联用或不联用epacadostat NCT03322566（Ⅱ期） 1L 纳武利尤单抗+伊匹木单抗+epacadostat NCT03347123（Ⅰ/Ⅱ期） 经治 HDAC mocetinostat 帕博利珠单抗+mocetinostat+guadecitabine NCT03220477（Ⅰ期） 先于ICI 纳武利尤单抗+glesatinib、sitravatinib或mocetinostat NCT02954991（Ⅱ期） 先于ICI entinostat 纳武利尤单抗+eentinostat+azacytidine NCT01928576（Ⅱ期） ICI初治和经治 vorinostat 帕博利珠单抗+vorinostat NCT02638090（Ⅰ/Ⅱ期） ICI初治和经治，PD-L1≥1% RORγ LYC55716 帕博利珠单抗+LYC55716 NCT03396497（Ⅰb期） 经治 CDK4/6 abemaciclib 帕博利珠单抗+abemaciclib NCT02779751（Ⅰb期） ICI初治和经治 1L：一线；HDAC：组蛋白去乙酰酶；ICI：免疫检查点抑制剂；IL：白介素；M7824：抗TGF-β/PD-L1；MK-7684A：帕博利珠单抗/维博利单抗联合制剂；PD-L1：程序性死亡配体-1；RORγ：相关孤儿受体γ；RTK：受体酪氨酸激酶；spartalizumab：抗PD-1；TGF-β：转化生长因子-β；TME：肿瘤微环境
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