家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）是一种常染色体遗传性疾病，主要特征是以患者青少年时期结直肠内生长大量的腺瘤性息肉^[1]，由位于染色体5q21上腺瘤性息肉病基因（adenomatous polyposis coli，APC）的突变引起。根据息肉数量可分为经典型家族性腺瘤性息肉病（classical familial adenomatous polyposis，CFAP）（息肉数量>100枚）和衰减型家族性腺瘤性息肉病（attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP）（息肉数量<100枚）。大多数息肉病灶<1 cm，广基型与带蒂型并存，病理上以管状腺瘤为主，也有绒毛状腺瘤和混合型腺瘤。如不及时进行治疗，几乎所有的FAP患者在30～40岁时病情进展，约占所有结直肠癌病例的0.5%～1.0%^[2]。因此对于FAP患者进行早期诊断和治疗，并对患者家系成员进行肠镜检查发现无症状患者具有重要意义。

1.   FAP的诊断

FAP的诊断标准是腺瘤数>100枚或具有遗传倾向的患者腺瘤数>20枚。根据患者的临床症状包括肠外表现，结合家族史、辅助检查及基因检测即可明确诊断。

1.1   FAP的临床表现

FAP主要特征为结直肠内生长大量腺瘤性息肉，其临床症状与息肉的数量及累及肠段范围有关。临床表现分为临床前期、腺瘤期及癌肿期。早期多以便血为主要症状，合并有腹痛、腹泻、大便带血、黏液便，部分患者有肠套叠及肠梗阻，晚期可出现贫血、恶病质等症状。

1.2   FAP的肠外表现

除了大量肠息肉造成的临床症状，仍要注意结直肠外的表现，部分患者合并有胃、十二指肠息肉，少数患者会出现Gadner综合征如硬纤维瘤（desmoid tumours，DT）、先天视网膜色素上皮增生（congenital hypertrophy of theretinal pigment epithelium，CHRPE）、骨瘤、甲状腺癌、牙齿畸形及Turcot综合征（Turcot syndrome，TS）。Gadner综合征和Turcot综合征被认为是FAP的两个临床亚型。30%～90%的FAP患者合并有胃、十二指肠及空肠息肉，十二指肠乳头及壶腹部是息肉的好发位置，FAP患者发生壶腹部肿瘤的风险明显高于普通人群^[3]，FAP相关的十二指肠癌淋巴转移较早，与散发型患者并无生存优势，是导致患者死亡的第二常见原因^[4]。由于大，多数的FAP患者伴有胃和十二指肠息肉，所以对胃镜检查发现十二指肠多发息肉的可疑患者，应详细询问病史，以提高该病的诊断率。DT也需特别注意，约15%的FAP患者会合并这种良性间充质肿瘤，其终生风险为54%平均发病年龄在39岁，DT呈侵袭性生长，有局部复发风险，无转移能力^[5-6]。由于大多数DT在术后发生。因此 ， 手术创伤被认为是DT发展的潜在危险因素^[7]。Xie等^[8]通过Meta分析发现回肠贮袋不会增加DT发生的风险，即回肠贮袋-肛管吻合术（ileal pouch-anal anastomosis，IPAA）与回肠-直肠吻合术（ileorectal anastomosis，IRA）术后发生DT的风险相似，DT的发病机制可能是多因素的，不能完全归因于手术创伤。CHRPE是视网膜色素性病变，是FAP最早、最常见的潜在肠外表现，儿童早期即可诊断，存在于90%的FAP人群中^[9]。裂隙灯和间接检眼镜可用于对FAP患者眼底进行检查和家系成员的筛查。德国的一项研究表明^[10]，FAP中存在CHRPE病变与结肠息肉相关的敏感性为76%，特异性为92%，阳性预测值为93%，阴性预测值为75%。Mirinezhad等^[11]的研究也显示了CHRPE病变与FAP结肠息肉相关的高灵敏性和特异性。尽管有多项具有统计学意义的发现，但对于家族史阳性的患者，仅CHRPE不能用作诊断FAP的替代方法。临床医生需要将眼科检查、结肠镜检查和基因检测结合起来^[10]。Turcot综合征临床特征为FAP合并中枢神经系统恶性肿瘤，临床较为罕见，国内外相关文献多为个案报道，发病机制与APC基因突变，尤其是位于密码子697和1224之间的APC基因突变有关，其发生髓母细胞瘤、胶质母细胞瘤和星形胶质细胞瘤的风险显著增加^[12]。TS患者通常在 20 岁左右时出现中枢神经症状，预后较差，生存期短，甚至在息肉癌变前死于脑肿瘤。随着肠镜检查的普及，肠息肉可以被及早发现和治疗。然而脑肿瘤仍可能在切除肠道病灶后的2～8年内发生，易被认为是肠癌的颅内转移^[13]。因此，监测该病症状尚未完全出现的患者十分重要，FAP患者应定期询问神经症状，对于一级亲属患有中枢神经系统恶性肿瘤或阳性家族史的患者，建议每隔1～3年行头颅MRI检查，以便能早期诊断和临床干预^[12]。

1.3   家族史

家族史FAP是一种常染色体遗传性疾病，有家族遗传性倾向，仅约10%～30%的患者是自发出现而无家族病史。因此，对于疑似FAP患者，应积极完善其家系图谱，寻找支持诊断的证据。家族中的第1例患者（先证者）通常是由与FAP相关的临床症状确定的，许多患者在就诊时已经发展为结直肠癌。对于此类患者应鼓励其家系成员（征召患者）接受肠镜检查，从而找出无症状患者^[14]。

1.4   肠镜检查

肠镜作为一种直观的检查，具有筛查、诊断、治疗、监视及随访的作用，主要目的是早发现、早诊断、早治疗，通过息肉切除降低癌变的发生率和死亡率。通过肠镜检查可以发现息肉数量、病变范围，并对息肉进行取检，确定临床分型、严重程度及组织病理以决定干预措施。2020年版美国胃肠内窥镜学会指南中关于内窥镜在FAP中的作用，建议10～12岁开始对患有或怀疑患有FAP的儿童进行肠镜检查^[15]。同时建议使用胃镜对胃及十二指肠尤其是肝胰壶腹周围进行细致检查，发现胃窦息肉时及时切除，对壶腹部包括十二指肠乳头黏膜进行取样活检。部分直肠息肉可通过直肠指诊触及，初步判断是否有直肠息肉癌变可能。需要注意的是，少数患者以直肠癌为诊断入院的，即使直肠癌诊断明确，仍要进行全结直肠及末端回肠的检查，以免漏诊或误诊。

1.5   基因检测

FAP主要由APC基因的突变引起，因此基因检测可以预测和早期诊断FAP。APC基因突变位点和FAP表型之间存在一些关联，可以分为3种表型：FAP的严重形式即CFAP，与位于密码子1250～1464之间的突变相关；AFAP表型与APC基因末端和第9外显子交替剪接位点的突变有关；以及疾病的中间表达形式，与APC基因其余部分的突变有关^[16]。此外，这种突变造成APC蛋白的缺失会影响皮层及皮层下大脑区域的生理活动从而可能导致患者出现认知功能障碍^[17]。FAP患者APC基因检测突变的阳性率仅为70%，无变异的患者约占5%～30%，部分APC基因检测结果为MYH双等位基因变异，称为MutYH相关性息肉病 ^[18]。近期有报道表明^[19]，部分基因检测无APC基因突变的患者中，在APC非编码区，APC启动子1B区的变异（c.-190G>A）能够引起CFAP，而常规基因检测可能会漏掉这种变异。进一步探索APC变异阴性FAP病例的发病机理需要覆盖范围更大、通量更高、速度更快的高通量测序技术，即二代测序技术（NGS）。

2.   FAP的外科治疗

手术切除FAP患者病变肠段是最为有效的预防性治疗措施，其目的在于尽可能切除已经发生癌变或可能发生癌变的结直肠，在保证根治的前提下尽可能提高患者术后的生存质量。但手术时机的选择在不同的医院及医师之间可能存在差异，缺乏明确的指南共识。合并息肉癌变是手术的绝对适应证。因此，手术时机应选择在息肉癌变前对病变肠段进行预防性切除，防止其发展成为结直肠癌。年龄是息肉癌变的独立危险因素，周欣^[20]通过对43例FAP患者进行回顾性分析，发现FAP患者息肉癌变风险随年龄的增长而增加，癌变的累积风险20在岁时为0，25岁时已升高至10.4%，30岁时已高达25.3%。因此，建议在20岁之前，最迟不能>25岁，进行预防性手术。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议在18岁之前不要进行预防性手术，在18岁之后，应根据息肉病的严重程度确定手术时间^[21]。而Jeelani等 ^[22]报道了1例8岁的女性FAP患者因早期发展为结直肠癌而实施了腹腔镜下全结直肠切除、回肠肛管吻合术。因此，年龄应成为手术时机选择的重要参考因素。另外，息肉数量的增加也是决定手术时机的最常见因素^[23]。国内有经验的医疗中心认为手术时机的把握需要根据临床表现、腺瘤负荷、患者年龄等癌变高危因素，联合患者教育、社会、经济等情况综合考虑^[24]。目前，主要的手术方式有全结直肠切除、回肠末端造口术和全结直肠切除、IPAA及结直肠次全切除、IRA。

2.1   全结直肠切除、回肠末端造口术

全结直肠切除、回肠末端造口术是治疗FAP的经典术式，该术式彻底切除了全部的结直肠，有效防止术后息肉复发癌变的风险。缺点是手术对患者的性功能的影响、肛门功能的丧失和远期造口并发症。造口给患者生理和心理上造成了极大影响，降低了患者术后生存质量，年轻患者很难接受，已不作为首次手术采用的术式。目前，仅适应于FAP合并低位直肠癌、无法保留肛门或肛门括约肌无功能者。

2.2   全结直肠切除

IPAA在切除全部病变前的提下，保留了肛门的排便功能，减少了手术对患者生存质量的影响，利于患者术后融入社会，参与社交，是目前治疗FAP的主流手术方式。回肠贮袋类似于直肠壶腹，有储存粪便的功能。该术式操作复杂难度大，耗费时力，对主刀医师的要求较高，术后存在吻合口漏、吻合口出血、回肠贮袋炎、直肠肛管移行区黏膜癌变、肛门功能失调、女性生育功能障碍、男性泌尿生殖功能障碍、回肠贮袋扭转等早期和（或）远期并发症^[25-26]。该术式虽然剥离了直肠肛管黏膜，但无法避免少量的黏膜残留，这些残留的黏膜及回肠贮袋亦有息肉复发癌变的风险。国外研究报道^[27]，在5、10和20年的随访中，回肠贮袋黏膜腺瘤的发生率分别为12%、33%和68%，部分患者为晚期腺瘤甚至腺癌，腺瘤大小与术后的时间显著相关。2020年版美国胃肠内窥镜学会指南建议IPAA术后患者每隔1～2年对回肠贮袋接受内镜检查^[15]。另外由于回肠贮袋与肛管的低位吻合，为了预防吻合口瘘的发生，多需行预防性回肠造口及二期还纳术，增加患者经济和心理负担。目前普遍认为，结肠息肉>1 000枚、直肠息肉>20枚、直肠腺瘤直径>3 cm或有重度异型增生直肠腺瘤、其他任何部位有癌变者均为IPAA的适应证。

2.3   结直肠次全切除

IRA保留了部分直肠，手术较为简单，避免了盆腔手术操作对直肠周围组织的损伤，减少了术后并发症，对肛门控便能力及性功能影响小，易被患者接受。但由于保留了病变靶器官直肠，息肉复发及癌变的风险较高，多数患者因直肠息肉复发或癌变而需二次手术。国外一项研究中表明^[28]，IRA术后5年直肠癌的累积风险为3%，10年为4%，15年为5.1%，20年为10.7%，25年为13.7%，30年为24.1%，40年为36.7%。Kaplan-Meier分析显示IRA术后直肠癌累积死亡风险在5年时为1.6%，10年为2.6%，15年为2.6%，20年为7.5%，30年为9.2%。因此，必须强调患者术后要定期接受肠镜检查，2020年版美国胃肠内窥镜学会指南也建议每隔6个月～1年对IRA术后患者进行肠镜检查^[15]。该术式推荐用于直肠腺瘤少且有轻度表型家族史的年轻患者和AFAP的患者，适用于结肠息肉<1000枚、直肠内腺瘤数目<20枚、要求保肛、能坚持定期肠镜复查随访的患者。由于IPAA改变了盆腔组织的解剖关系，增加了女性FAP患者术后的不孕率^[29]。因此，IRA也是有强烈生育愿望的FAP患者一种折衷选择。

2.4   腹腔镜在FAP外科治疗中的应用

随着外科技术的发展，尤其是腔镜及吻合器的应用，极大的了促进IPAA的推广。胥子玮等^[30]对15例FAP患者实施腹腔镜IPAA证明了该术式的安全性及有效性，但病例样本量少，研究结果存在偏倚，准确性不高，能否替代开腹手术还需大样本，多中心的临床研究及长期随访。日本一项全国多中心研究表明^[31]腹腔镜IPAA和IRA是可行的，与开腹手术相比，尽管手术时间更长，但术后发病率同样较低，肛门功能相对充足，总生存率和DT的发生率也与开放手术相似。近年来经自然腔道取标本手术（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）得到外科医师的广泛认同，国内有学者对NOSES进行了改良，对4例患者行腹腔镜下无辅助切口全结肠加部分直肠切除术，在具有腹腔镜手术优点的基础上，减少了腹壁切口，切口相关性疼痛及并发症明显减轻，减少了术后止痛药物的使用，同时具有美容效果^[32]。国外一项研究^[33]则对IRA进行了改良，对52例FAP患者实施回肠-乙状结肠吻合术，与IRA组139例患者术后结果进行对比。该术式降低了术后的吻合口瘘的发生率，而肠镜检查随访中息肉切除率与IRA组相当。上述改良的术式为临床医师治疗FAP提供了新的思路。

3.   结语与展望

随着医疗技术的进步，FAP的诊断和治疗取得了重大进展，尤其是肠镜和基因检测的应用，为患者及高危人群提供了早期诊断和治疗机会，提高了患者的预后及生存质量。基因诊断是诊断FAP发展的方向，基因测序的应用为探索APC变异阴性FAP病例的发病机理提供了关键技术。IPAA及IRA是目前治疗FAP的主要手术方式，尤其是腹腔镜的应用及改良手术的提出，为外科医师提出新的机遇与挑战，其安全性及有效性有待近一步验证。除此之外，FAP的非手术治疗的研究也在广泛开整，内镜下消化道息肉切除、基因治疗、化学预防如非甾体抗炎药、舒林酸、COX-2抑制剂的应用，一定程度改善了非手术患者的生存质量，丰富了FAP患者的选择^[34]。尽管对该病的认识和治疗方面取得了诸多成就，但临床医师仍需要在工作中继续探索研究与创新，积累经验，建立规范化的诊疗过程。