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摘要: 环状RNA（circular RNA，circRNA）是广泛存在于多物种细胞中结构稳定、高度保守、表达量丰富、可充当微小RNA海绵、具有剪切和转录调控、亲代基因修饰功能的内源性单链闭合circRNA。circRNA主要通过套索驱动的环化、内含子配对驱动的循环、内含子环化方式合成。在胃癌发生和进展过程中，不同种类的circRNA作用不一致。部分circRNA在胃癌组织中表达上调，通过微小RNA/p53/上皮细胞-间充质转化轴等机制促进胃癌细胞增殖、迁移；相反，部分circRNA在胃癌组织中表达下调，通过与miRNA间的海绵作用抑制胃癌细胞增殖和迁移。目前，已在人类唾液、胃液、血浆等成分中检测出胃癌相关的circRNA，提示circRNA具有作为胃癌诊断标志物的潜力。干预circRNA表达提高抗肿瘤药物敏感度，体外合成具有抑癌基因作用的circRNA，或下调具有癌基因作用的circRNA下游信号蛋白是胃癌治疗的有效手段。circRNA为胃癌的诊断和治疗提供了新的思路。Abstract: Circular RNA (circRNA) is a type of endogenous single-stranded closed RNA with a stable structure, high conservation, and abundant expression in multiple species. Previous studies have indicated that circRNAs play roles in gene splicing, transcriptional regulation, and parental gene modification by acting as microRNA (miRNA) sponges. circRNAs are primarily synthesized via lariat-driven circularization, intron–pairing–driven circularization, and intron cyclization. The levels of some circRNAs are upregulated in gastric cancer (GC) tissues, and they function as oncogenes to promote the proliferation and migration of GC through the miRNA/p53/epithelial-mesenchymal transition axis and other mechanisms. However, the levels of other circRNAs are down regulated in GC tissues, and they inhibit the proliferation and migration of GC cells by acting as miRNA sponges. Many GC-related circRNAs have been identified in human saliva, gastric juice, and plasma, implying that circRNAs have great potential to be used as biomarkers of GC. Thus, circRNAs may act as a new target in the treatment of GC by intervention of circRNA expression to improve the sensitivity of anti-tumor drugs, synthesis of antioncogenic circRNAs, or down regulation of downstream signaling proteins of oncogenic circRNAs.
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Keywords:
- circular RNA (circRNA) /
- gastric cancer (GC) /
- biomarker /
- therapeutic target
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环状RNA（circular RNA，circRNA）是广泛存在于人类、啮齿类动物等不同物种细胞中结构稳定、高度保守、表达量丰富、可充当微小RNA （micro RNA，miRNA）海绵、具有剪切和转录调控、亲代基因修饰功能的内源性单链闭合circRNA[1-3]。circRNA分为外显子circRNA、内含子circRNA、外显子-内含子circRNA、反义链circRNA、基因间circRNA和基因内circRNA等种类，具有稳定性、保守性、亚细胞定位、组织和时空特异性、多样性等线性RNA不具有的特点[4-5]。circRNA在胃癌组织差异化表达，与胃癌细胞的增殖和胃癌进展密切相关，提示circRNA可作为胃癌早期诊断和预后的生物学指标，并可作为新的治疗靶点。
1. circRNA的结构特点、合成和功能
circRNA分子是以共价键方式结合的单链闭合circRNA（图1），分子结构中没有5’-帽和3’-多聚腺苷酸A尾（poly A），主要存在于细胞质中[6]。circRNA的长度平均为500个核苷酸，大部分circRNA少于1 500个核苷酸[7-8]。根据circRNA的来源序列，分为6类[7, 9]：外显子circRNA、内含子circRNA、外显子-内含子circRNA、反义链circRNA、基因间circRNA和基因内circRNA。与线性RNA结构不同，circRNA具有独特的闭合环状结构，因此也拥有线性RNA不具备的稳定性、保守性、亚细胞定位、组织和时空特异性、多样性等特点。circRNA主要通过3种方式合成[5, 10-11]：1）套索驱动的环化：剪接供体和剪接受体之间共价结合，形成一个含有外显子的套索（图1B）；2）内含子配对驱动的循环：内含子互补的碱基对使相邻的两个外显子靠在一起。外显子和内含子被剪接体切断，形成circRNA（图1C）；3）内含子环化：内含子从pre-mRNA上裂解形成circRNA（图1D）。circRNA主要功能：1）作为miRNA海绵触发对mRNA切割或阻遏mRNA翻译（图1E）；2）选择性剪切调控与pre-mRNA的线性剪接竞争剪接位点[12]；3）调节亲代基因转录（图1G）；4）作为蛋白质翻译模板，参与某些蛋白质的翻译（图1F），有翻译功能的circRNA可能在人类转录体中较为普遍。
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图 1 circRNA结构、合成方式和主要功能A：pre-mRNA合成线性mRNA，选择性剪切调控与pre-mRNA的环状剪接（B～D）竞争剪接位点；E：circRNA作为miRNA海绵触发对mRNA切割或阻遏mRNA翻译；F：circRNA作为蛋白质翻译模板，参与某些蛋白质的翻译；G：内含子circRNA或内含子外显子circRNA调节亲代基因转录2. circRNA和胃癌密切相关
大量研究表明circRNA在胃癌的发生发展过程中起重要作用。与癌旁组织比较，胃癌组织内circRNA大量差异化表达，提示circRNA能够用于胃癌诊断或作为胃癌治疗的靶点（表1）。
2.1 胃癌组织circRNA差异化表达且与胃癌的增殖和进展密切相关
与癌旁组织或正常组织比较，不同种类的circRNA在胃癌组织中表达不一致，部分circRNA上调，部分circRNA下调，提示circRNA在胃癌的发病过程中作用可能不一致。1）部分circRNA胃癌组织中表达上调，且与胃癌患者TNM分期呈正相关。与癌旁组织比较hsa_circRNA_102958[13]、circRNA_0005075[14]、circRNA_100876[15]、circRNA_0023642[16]在胃癌组织和细胞系中表达上调，且与胃癌患者的TNM呈正相关。2）与健康对照组血浆、癌旁组织和正常细胞株比较，hsa_circ_0000520[17]、circRNA_100269[18]、hsa_circ_0067582 [19]、circPSMC3[20]、circRNA CDR1as[21]、hsa_circ_0000745[22]在胃癌组织、血浆和胃癌细胞系中表达显著下调。
目前研究认为，胃癌组织circRNA主要通过以下机制参与胃癌发病。
2.1.1 circRNA作为癌基因
circRNA通过miRNA/p53/EMT轴等机制促进胃癌增殖、迁移。 circRNA_0005075通过与miR-431海绵作用参与胃癌发病。circRNA_0005075在胃癌组织和细胞系中显著上调，circRNA_0005075通过和miR-431的海绵作用促进胃癌细胞增殖和转移，导致胃癌患者预后差。沉默circRNA_0005075可以削弱对miR-431的海绵作用，上调p53的表达，降低胃癌细胞内bcl-2，增加细胞内Bax，阻断上皮细胞-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）信号通路，最终抑制胃癌的肿瘤发生[14]。 Chen等[23]研究表明，circPVT1在胃癌组织和细胞系表达均上调，其机制可能和circPVT1通过与miR-125家族的海绵作用启动细胞增生有关。circPVT1可能是胃癌的增殖和进展因子。circRNA_100876促进胃癌细胞增殖、侵袭和迁移。抑制circRNA_100876能够抑制胃癌细胞株AGS和 SGC7901细胞增殖、迁移。迁移和侵袭增强子（migration and invasion enhancer 1，MIEN1）是一种在多种人类癌症中过表达的膜相关蛋白。circRNA_100876通过与miR-136的海绵作用阻滞miR-136对相应靶点MIEN1的抑制作用。MIEN1表达和胃癌预后呈负相关。敲除circRNA_100876下调胃癌细胞系AGS和SGC7901中MIEN1的表达，转染anti-miR-136质粒逆转敲除circRNA_100876下调AGS和SGC7901中MIEN1表达的作用。这些结果表明circRNA_100876通过与miR-136海绵作用调控胃癌细胞MIEN1表达[15]。
表 1 不同circRNA在胃癌患者血液或胃癌组织中的表达方式、靶基因及其在胃癌增殖和进展中的作用参考文献 名称 在血液或组
织中表达靶基因 在胃癌增殖和进展中的作用 Wei等[13] hsa_circRNA_102958 上调 hsa-miR-146b-3p，
hsa-miR-23a-5p等在胃癌中的表达水平与TNM分期显著相关；诊断胃癌AUC为0.74，敏感度为0.61，特异度为0.86 Wu等[14] circRNA_0005075 上调 miR-431 circRNA_0005075促进胃癌细胞增殖和转移，导致胃癌患者预后差 Yu等[15] circRNA_100876 上调 miR-665 circRNA_100876促进胃癌的生长、迁移和侵袭，与生存呈负相关 Zhou等[16] circRNA_0023642 上调 miR-665或miR-136 circRNA_100876促进肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭；circRNA_0023642高表达患者预后差 Sun等[17] hsa_circ_0000520 下调 hsa-223miR-556-5p，hsa-miR-521 hsa_circ_0000520抑制胃癌细胞对赫赛汀的耐药性；与TNM分期和CEA表达呈负相关 Zhang等[18] circRNA_100269 下调 miR-605-3p circRNA_100269抑制胃癌细胞株的增殖、迁移、侵袭和EMT，增强细胞凋亡 Yu等[19] hsa_circ_0067582 下调 hsa-miR-1225-5p，
hsa-miR-1243Hsa_circ_0067582诊断胃癌的AUC为0.693 7，敏感度为66.67%，特异度为61.29%，与肿瘤直径和CA19-9相关 Rong等[20] circPSMC3 下调 miR-296-5p 抑制胃癌细胞株增殖和肿瘤发生。与TNM分期和淋巴节转移呈负相关；区分胃癌的AUC为0.932，cutoff值−9.965，敏感度85.85%，特异度95.24% Li等[21] circRNA CDR1as − miR-7-5p 敲除circCDR1as可通过调节miR-7-5p/REGγ轴，特异性地促进低剂量DB对胃癌细胞的细胞毒性作用 Huang等[22] hsa_circ_0000745 下调 系列miRNA 与CEA水平联合是有前途的恶性肿瘤诊断指标 Chen等[23] circPVT1 上调 miR-125 家族 circPVT1是胃癌患者生存的独立的预后标志物，下调circPVT1通过与miR-124-3p海绵作用上调锌指蛋白E-box结合同源框1 （ZEB1）表达提高耐紫杉醇治疗胃癌的敏感度 Wang等[24] hsa_circ_0027599 下调 miR-101-3p 抑制胃癌细胞增殖和迁移，是胃癌诊断和治疗的潜在标志物 Li等[25] hsa_circ_0000096 下调 − hsa_circ_0000096具有致癌活性，与胃癌患者性别、肿瘤侵袭和TNM分期相关 Zhao等[26] hsa_circ_0000181 下调 − 血浆标本中hsa_circ_0000181降低的程度与胃癌分化程度相关；胃癌组织hsa_circ_0000181的表达与肿瘤直径、淋巴转移、远端转移及CEA、CA19-9水平相关，表明血浆和组织hsa_circ_0000181可能是一种可靠的胃癌诊断指标 Wang等[27-28] hsa_circ_0003159 下调 miR-223-3p hsa_circ_0003159抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭，诱导胃癌细胞凋亡，其表达水平与患者的性别、侵袭、TNM分期等病理特征相关 Li等[29] hsa_ circ_0001649 下调 miR-20a 上调hsa_circ_0001649抑制胃癌细胞生存能力、增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡；hsa_circ_0001649的表达水平与肿瘤分化程度相关，对胃癌的诊断敏感度0.711，特异度0.81，截断值为0.226，曲线下面积为0.834 Shao等[30] hsa_circ_0001895 下调 − 与胃癌细胞分化、Borrmann类型、CEA水平相关 Huang等[31] circAKT3 − miR-198 circAKT3在对CDDP耐药的胃癌患者或细胞中表达高于对CDDP敏感患者 −：目前文献中尚缺乏相关的研究报道 2.1.2 circRNA作为抑癌基因抑制肿瘤细胞增殖和迁移
circPSMC3可抑制MGC823和AGS细胞系的细胞增殖[20]；相反，si-circPSMC3可促进BGC823和SGC7901细胞系增殖。进一步的研究表明，circPSMC3通过miR-296-5p的海绵作用，调控磷酸酶和Tensin同源物（PTEN）的表达，进而抑制胃癌细胞的增殖[20]。胃癌组织中circRNA_100269及其线性异构体LPHN2 mRNA表达水平下调[18]。circRNA_100269通过与miR-630的海绵作用，抑制细胞增殖。将miR-630模拟物转染到过表达circRNA_100269的胃癌细胞株能抑制circRNA_100269的功能。circRNA_100269在胃癌中下调，且与miR-630呈负相关[18]。hsa_circ_0027599 （circ_0027599）在胃癌患者和胃癌细胞中表达明显下调。circ_0027599过表达抑制胃癌细胞的增殖和转移，circ_0027599通过与miR-101-3p的海绵作用调控Pleckstrin同源结构域家族A成员1 （PHLDA1），进而抑制胃癌细胞生存和转移[24]。
2.1.3 影响细胞周期、通过EMT等其他机制参与胃癌发病
hsa_circ_0000096具有致癌活性，与胃癌患者性别、肿瘤侵袭和TNM分期相关。敲除hsa_circ_0000096能降低cyclin D1、CDK6、MMP-2和MMP-9表达使胃癌细胞处于G0/G1期，抑制胃癌细胞增殖和迁移[25]。circRNA_0023642通过EMT信号通路促进胃癌细胞增殖、迁移、侵袭，抑制细胞凋亡。下调circRNA_0023642能降低N-钙黏蛋白和波形蛋白表达，促进e-cadherin mRNA和蛋白表达[16]。
2.2 circRNA是胃癌早期诊断和预后潜在的生物学标志
有研究在人类唾液、胃液、血浆等成分中检测出与疾病相关的circRNA。测序技术和生物技术的不断发展表明circRNA具有作为胃癌诊断标志物的潜力，能为胃癌的早期诊断提供新思路。circRNA不仅能作为胃癌早期诊断的指标，也能作为胃癌预后的指标。胃癌患者组织和血浆样本中hsa_circ_0000181显著低于癌旁组织和健康人群血浆标本[26]，血浆标本中hsa_circ_0000181降低的程度与胃癌分化程度、CEA水平相关；组织中hsa_circ_0000181的表达与肿瘤直径、淋巴转移、远端转移及CA19-9水平相关，表明胃癌患者血浆和组织hsa_circ_0000181可能是一种可靠的胃癌诊断指标。与相邻组织和正常胃上皮细胞相比，胃癌组织和胃癌细胞系中hsa_circ_0000096和hsa_circ_0003159下调，两种circRNA的表达水平与患者的性别、侵袭、TNM分期等病理特征有关[25，27-28]。其他的研究表明，circRNA与胃癌患者预后有关，可作为术后随访的标志物。血浆hsa_ circ_0001649水平与肿瘤分化有显著相关性。与术前血浆标本相比，术后hsa_circ_0001649表达上调，提示hsa_ circ_0001649可作为胃癌患者术后随访标志物[29]。胃癌前病变、胃癌组织中、胃癌细胞系（AGS、BGC-823、HGC-27、MGC-803、SGC-7901）中hsa_circ_0001895表达较健康组织和正常胃上皮细胞显著下调且与胃癌细胞分化、Borrmann类型、CEA水平相关[30]。Yu等[19]研究表明，与正常组织相比，胃癌组织中hsa_circ_0067582水平明显降低。hsa_circ_0067582诊断胃癌的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.693 7，敏感度为66.67%，特异度为61.29%。hsa_circ_0067582与肿瘤直径和糖类抗原19-9有明显相关性。同时，低水平组胃癌患者术后预后较好。hsa_circ_0067582可能是胃癌诊断和预后评估的潜在生物标志物。
3. circRNA是胃癌治疗的新靶点
越来越多的证据表明，circRNA在胃癌细胞的增殖和进展中发挥重要作用，是未来胃癌治疗的靶点。目前部分抗肿瘤药物通过circRNA发挥作用。1）干预circRNA表达，提高抗肿瘤药物敏感度。黄独素B（Diosbulbin-B，DB）是薯蓣科薯蓣属植物黄独的有效成分，广泛应用于胃癌治疗。研究表明DB显著降低胃癌细胞circRNA CDR1as水平。DB通过下调circRNA CDR1as表达、上调miR-7-5p表达，减轻circRNA CDR1as对miR-7-5p的海绵作用抑制胃癌细胞REGgamma的表达，抑制胃癌细胞增殖并促进胃癌细胞凋亡[21]。顺铂是治疗胃癌最常用的药物。有研究表明，circAKT3在顺铂耐药的患者胃癌组织和细胞中表达高于顺铂敏感患者组织和细胞。在接受顺铂治疗的胃癌患者中，circAKT3的上调与侵袭性特征显著相关，是无病生存的独立危险因素。circAKT3促进DNA损伤修复，抑制胃癌细胞的凋亡。进一步机制研究表明，circAKT3通过与miR-198的海绵作用促进PIK3R1表达[31]。紫杉醇是治疗胃癌的一线化疗药物，但其耐药性降低了治疗效果。Liu等[32]研究显示circPVT1在紫杉醇耐药的胃癌组织和细胞中表达上调。下调circPVT1通过与miR-124-3p海绵作用上调锌指蛋白E-box结合同源框1（ZEB1）表达提高耐紫杉醇治疗胃癌的敏感度，提示了一种针对胃癌的潜在治疗策略。2）人工合成circRNA，通过与促进胃癌细胞增殖、侵袭的miRNA之间的海绵作用，达到治疗胃癌的目的。Liu等[33]通过人工合成耐核酸酶消化的circRNA。人工合成的circRNA作为miR-21海绵，通过抑制miR-21及其下游DAXX等蛋白靶的活性抑制胃癌细胞增殖。合成circRNA通过海绵作用抑制miRNA是一种简单、有效、方便的体外实现miRNA功能靶向丧失的策略，在人类患者中具有潜在的治疗应用前景。
4. 结语
在中国胃癌是仅次于肺癌和肝癌的第三种发病率最高的肿瘤。科技进步使得胃癌早诊断、早治疗取得了重大进步，胃癌患者5年生存率明显提高。虽然在过去的几十年里，胃癌治疗取得了巨大进展。然而，胃癌的发病率和死亡率仍居高不下。生物学方法和信息学技术的发展促进了大量与胃癌相关的circRNA的识别和研究。circRNA作为胃癌诊断和预后的生物标志物以及新的治疗靶点具有很大潜力。虽然目前对胃癌患者中circRNA的循环、降解、细胞定位和功能的精确机制尚不清楚，但随着研究深入，上述有关circRNA的问题终将被解决，基于circRNA的新型诊疗策略将在未来有效地服务于临床实践。
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图 1 circRNA结构、合成方式和主要功能
A：pre-mRNA合成线性mRNA，选择性剪切调控与pre-mRNA的环状剪接（B～D）竞争剪接位点；E：circRNA作为miRNA海绵触发对mRNA切割或阻遏mRNA翻译；F：circRNA作为蛋白质翻译模板，参与某些蛋白质的翻译；G：内含子circRNA或内含子外显子circRNA调节亲代基因转录
表 1 不同circRNA在胃癌患者血液或胃癌组织中的表达方式、靶基因及其在胃癌增殖和进展中的作用
参考文献 名称 在血液或组
织中表达靶基因 在胃癌增殖和进展中的作用 Wei等[13] hsa_circRNA_102958 上调 hsa-miR-146b-3p，
hsa-miR-23a-5p等在胃癌中的表达水平与TNM分期显著相关；诊断胃癌AUC为0.74，敏感度为0.61，特异度为0.86 Wu等[14] circRNA_0005075 上调 miR-431 circRNA_0005075促进胃癌细胞增殖和转移，导致胃癌患者预后差 Yu等[15] circRNA_100876 上调 miR-665 circRNA_100876促进胃癌的生长、迁移和侵袭，与生存呈负相关 Zhou等[16] circRNA_0023642 上调 miR-665或miR-136 circRNA_100876促进肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭；circRNA_0023642高表达患者预后差 Sun等[17] hsa_circ_0000520 下调 hsa-223miR-556-5p，hsa-miR-521 hsa_circ_0000520抑制胃癌细胞对赫赛汀的耐药性；与TNM分期和CEA表达呈负相关 Zhang等[18] circRNA_100269 下调 miR-605-3p circRNA_100269抑制胃癌细胞株的增殖、迁移、侵袭和EMT，增强细胞凋亡 Yu等[19] hsa_circ_0067582 下调 hsa-miR-1225-5p，
hsa-miR-1243Hsa_circ_0067582诊断胃癌的AUC为0.693 7，敏感度为66.67%，特异度为61.29%，与肿瘤直径和CA19-9相关 Rong等[20] circPSMC3 下调 miR-296-5p 抑制胃癌细胞株增殖和肿瘤发生。与TNM分期和淋巴节转移呈负相关；区分胃癌的AUC为0.932，cutoff值−9.965，敏感度85.85%，特异度95.24% Li等[21] circRNA CDR1as − miR-7-5p 敲除circCDR1as可通过调节miR-7-5p/REGγ轴，特异性地促进低剂量DB对胃癌细胞的细胞毒性作用 Huang等[22] hsa_circ_0000745 下调 系列miRNA 与CEA水平联合是有前途的恶性肿瘤诊断指标 Chen等[23] circPVT1 上调 miR-125 家族 circPVT1是胃癌患者生存的独立的预后标志物，下调circPVT1通过与miR-124-3p海绵作用上调锌指蛋白E-box结合同源框1 （ZEB1）表达提高耐紫杉醇治疗胃癌的敏感度 Wang等[24] hsa_circ_0027599 下调 miR-101-3p 抑制胃癌细胞增殖和迁移，是胃癌诊断和治疗的潜在标志物 Li等[25] hsa_circ_0000096 下调 − hsa_circ_0000096具有致癌活性，与胃癌患者性别、肿瘤侵袭和TNM分期相关 Zhao等[26] hsa_circ_0000181 下调 − 血浆标本中hsa_circ_0000181降低的程度与胃癌分化程度相关；胃癌组织hsa_circ_0000181的表达与肿瘤直径、淋巴转移、远端转移及CEA、CA19-9水平相关，表明血浆和组织hsa_circ_0000181可能是一种可靠的胃癌诊断指标 Wang等[27-28] hsa_circ_0003159 下调 miR-223-3p hsa_circ_0003159抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭，诱导胃癌细胞凋亡，其表达水平与患者的性别、侵袭、TNM分期等病理特征相关 Li等[29] hsa_ circ_0001649 下调 miR-20a 上调hsa_circ_0001649抑制胃癌细胞生存能力、增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡；hsa_circ_0001649的表达水平与肿瘤分化程度相关，对胃癌的诊断敏感度0.711，特异度0.81，截断值为0.226，曲线下面积为0.834 Shao等[30] hsa_circ_0001895 下调 − 与胃癌细胞分化、Borrmann类型、CEA水平相关 Huang等[31] circAKT3 − miR-198 circAKT3在对CDDP耐药的胃癌患者或细胞中表达高于对CDDP敏感患者 −：目前文献中尚缺乏相关的研究报道 
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