安罗替尼治疗难治型晚期结直肠癌Ⅲ期临床研究的单中心数据分析

杨文蔚, 孙永琨, 依荷芭丽·迟, 蔡建强

杨文蔚, 孙永琨, 依荷芭丽·迟, 蔡建强. 安罗替尼治疗难治型晚期结直肠癌Ⅲ期临床研究的单中心数据分析[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(1): 18-25. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211004
引用本文: 杨文蔚, 孙永琨, 依荷芭丽·迟, 蔡建强. 安罗替尼治疗难治型晚期结直肠癌Ⅲ期临床研究的单中心数据分析[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(1): 18-25. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211004
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Wenwei Yang, Yongkun Sun, Yihebali Chi, Jianqiang Cai. Anlotinib monotherapy for refractory metastatic colorectal cancer: a single-center data analysis of a multicenter phase Ⅲ trial[J]. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2022, 49(1): 18-25. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211004
Citation: Wenwei Yang, Yongkun Sun, Yihebali Chi, Jianqiang Cai. Anlotinib monotherapy for refractory metastatic colorectal cancer: a single-center data analysis of a multicenter phase Ⅲ trial[J]. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2022, 49(1): 18-25. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211004
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安罗替尼治疗难治型晚期结直肠癌Ⅲ期临床研究的单中心数据分析

  • 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科 (北京市100021)

详细信息
    作者简介:

    杨文蔚: 专业方向为消化系统肿瘤的内科治疗

    通讯作者:

    孙永琨　hsunyk@cicams.ac.cn

Anlotinib monotherapy for refractory metastatic colorectal cancer: a single-center data analysis of a multicenter phase Ⅲ trial

  • Department of Medical Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

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摘要

    摘要
  • 摘要:
      目的  分析安罗替尼三线治疗难治型晚期结直肠癌的疗效及安全性。
      方法  收集并分析2014年9月至2016年8月中国医学科学院肿瘤医院收治的53例晚期结直肠癌患者临床信息，观察、评估安罗替尼的疗效及安全性。
      结果  患者随机分为安罗替尼组和安慰剂组。安罗替尼组与安慰剂组的中位总生存期（overall survival，OS）分别为9.37个月和8.23个月；中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为5.03个月和1.33个月（HR=0.27，95%CI：0.13～0.54）。两组患者客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为2.94%和0；安罗替尼组的疾病控制率（disease control rate，DCR）显著高于安慰剂组（88.24% vs. 36.84%，P<0.001）。26例RAS/BRAF野生型患者中，安罗替尼组中位PFS显著长于安慰剂组（5.37个月 vs. 1.33个月），DCR显著优于安慰剂组（93.33% vs. 36.36%，P=0.003）。最常见的≥3级安罗替尼相关不良事件为高血压（17.65%）、腹泻（8.82%）和掌跖红肿综合征（8.82%）。
      结论  安罗替尼后线治疗晚期结直肠癌可改善患者无进展生存期（progression-free survival，PFS），提升DCR，且安全性良好，为晚期结直肠癌的治疗提供了新思路。然而对于RAS/BRAF野生型人群的临床获益趋势有待进一步验证。
    Abstract:
      Objective  To assess the efficacy and safety of anlotinib for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) who had received at least two lines of standard therapy.
      Methods  The clinical data of 53 patients with refractory colorectal cancer treated with anlotinib at National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital from September 2014 to August 2016 were collected and analyzed. The efficacy and safety of anlotinib were observed and evaluated.
      Results  Patients were randomly assigned into anlotinib group and placebo group. The median overall survival (OS) times for the anlotiniband groups and the placebo groups were 8.2 months and 9.3 months, respectively. The median progression-free survival (PFS) measures for the anlotinib groups and the placebo groups were 5.03 months and 1.33 months, respectively (hazard ratio, HR=0.27, 95% confidence interval, 95%CI: 0.13-0.54). The objective response rates (ORR) for the two groups were 2.94% and 0, respectively. The disease control rate (DCR) was better in the anlotinib group than in the placebo group (88.24% vs. 36.84%, P<0.00 1). In the 26 patients with RAS/BRAF wild type, the median PFS significantly improved in the anlotinib group compared with that of the placebo group (5.37 months vs. 1.33 months). The DCR of anlotinib was also higher than that of the placebo (93.33% vs. 36.36%, P=0.003). The most common above grade 3 anlotinib-related adverse events were hypertension (17.65%), diarrhea (8.82%), and hand-foot skin reaction (8.82%).
      Conclusions  Anlotinib is effective as a third- or later-line therapy for mCRC, with significant PFS benefits and increased DCR with acceptable toxicity. Therefore, it maybe an option for treating mCRC. Potential benefits for patients with RAS/BRAF wild-type cancer should be confirmed with further clinical trials.
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  • 结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其全球发病率位居全部恶性肿瘤中第 3 位，死亡率位居第2位[1]；在中国，其发病率在恶性肿瘤中位居第4位，死亡率位居第5位[2]。结直肠癌早期症状隐匿，约25%的患者在初诊时即已发现肿瘤转移，失去手术机会，并且近50%病例最终将发展为转移性疾病[3]。结直肠癌患者总体的5年生存率约为65%，而对于确诊时已发生转移的结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者，其5年生存率仅为12％[4]。

    以氟尿嘧啶（5-FU）联合奥沙利铂和（或）伊立替康为基础的化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗靶向治疗仍是mCRC的一、二线标准治疗方案[5]。然而，对于经过标准二线治疗后进展的患者，三线及后线治疗可选药物有限。近年来，CONCUR、CORRECT、FRESCO、TERRA等多项大型研究致力于推动瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102在中国获批适应证。在本研究设计之初，国内外仅有瑞戈非尼一种药物获得三线治疗适应证。因此，迫切需要寻找有效、低毒的药物治疗。

    安罗替尼是一种新型口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在肺癌、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌、肾癌、肝癌等多种实体瘤中已被证实有明确疗效[6-11]，然而其在mCRC中的应用仍处于探索阶段。一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（ALTER0703）在中国33家三甲医院展开，探索安罗替尼治疗难治性（即≥2线化疗失败）mCRC的疗效和安全性。结果显示，安罗替尼组中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）明显优于安慰剂组（4.1个月 vs. 1.5个月，P<0.001），且提升了疾病客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。虽然整体人群中两组的中位总生存期（overall survival，OS）无显著性差异，但在RAS/BRAF野生型患者中，安罗替尼组中位OS显著延长（11.0个月 vs. 6.7个月，P=0.043）[12]。

    本研究通过分析中国医学科学院肿瘤医院mCRC患者临床资料，进一步探索安罗替尼治疗的疗效和安全性，并将该中心数据与ALTER0703试验数据进行比较，评估该研究对临床的借鉴意义。

    1.   材料与方法

    1.1   临床资料

    收集并分析2014年9月至2016年8月中国医学科学院肿瘤医院收治的晚期结直肠癌患者的临床信息。纳入标准：1）经病理组织学或细胞学确诊的结肠癌或直肠癌；2）确诊为mCRC且具有可测量病灶（根据实体瘤疗效评估标准RECIST 1.1）；3）年龄≥18岁，ECOG评分0或1分，预计生存期≥3个月；4）既往接受过至少2种化疗为基础的治疗方案，且先前的标准治疗须包括氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康；5）骨髓、肝肾、心脏功能正常；6）自愿参加并签署知情同意书。排除标准：1）既往使用过安罗替尼治疗者；2）不可控制的严重疾病。

    1.2   方法

    1.2.1   研究设计和治疗方案

    ALTER0703研究共入组421例患者，采用盲法按2：1的比例随机分配至安罗替尼组或安慰剂组。两组患者分别接受安罗替尼和安慰剂（由正大天晴药业集团股份有限公司研制和提供）治疗，并联合最佳支持治疗。所有纳入研究的患者接受安罗替尼12 mg/d或安慰剂，连续口服2周，停药1周，3周为1个治疗周期，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。若患者在治疗过程中发生不可耐受的不良反应，安罗替尼可依据研究方案规定减量至10 mg/d或8 mg/d。若患者口服8 mg/d剂量时仍难以耐受，则结束治疗。本研究将中国医学科学院肿瘤医院这一单中心入组的53例患者进行单独分析，比较与ALTER0703多中心研究结果的异同。

    1.2.2   疗效评价

    在治疗开始前的2周内，进行首次肿瘤评估记录基线肿瘤状态。治疗开始后，每2个周期评估1次疗效。依据RECIST 1.1标准评价肿瘤客观疗效，疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。

    本研究的主要终点为OS，定义为受试者从随机分组至因任何原因导致死亡的时间。次要终点包括PFS、ORR、DCR及安全性。PFS定义为患者随机分组直至疾病进展或死亡的时间。ORR定义为CR和PR的病例数在可评价疗效患者中的百分比；DCR定义为CR、PR和SD的病例数在可评价疗效患者中的百分比。对于接受1个周期及以上出现治疗相关不良反应的受试者，根据美国国家癌症研究所常见毒性分级标准（CTCAE 4.0版）评价药物的安全性。

    1.3   统计学分析

    采用SAS v9.4软件进行统计学分析。基线分析中计数资料用百分率表示，采用χ2检验做组间比较。采用Kaplan-Meier法绘制OS、PFS生存曲线，行Log-rank检验比较两组患者生存差异，采用单因素Cox回归的方法计算试验组相对于对照组的风险比（HR）。亚组分析采用单因素Cox回归方法，辅以交互变量，比较两组的异质性。采用χ2检验或Fisher确切概率法对两组ORR和DCR进行比较。所有的统计检验均采用双侧检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

    2.   结果

    2.1   临床基本特征

    根据筛选标准，本研究共入组53例患者，其中34例被分配至安罗替尼组，19例分配至安慰剂组。安罗替尼组和安慰剂组中男性患者比例分别为61.76%和63.16%。前线接受过抗VEGF单抗治疗的患者比例分别为26.47%和26.32%。安罗替尼组和安慰剂组各有44.12%（15/34）和57.89%（11/19）的患者为RAS/BRAF野生型。安罗替尼组与安慰剂组的基线数据基本平衡，差异均无统计学意义（均P>0.05）。基线资料详见表1。

    2.2   生存分析

    53例患者的末次随访时间为2018年8月31日，中位随访时间为27.67（21.90～38.73）个月。至随访截止日期，安罗替尼组的中位OS为9.37个月，安慰剂组的中位OS为8.23个月（HR=1.05，95%CI：0.56～1.97），两组中位OS差异无统计学意义（P=0.883，图1）。安罗替尼组和安慰剂组的中位PFS为分别为5.03个月和1.33个月（HR=0.27，95%CI：0.13 ～ 0.54；P<0.001），安罗替尼组患者疾病进展风险降低73%（图2）。在26例RAS/BRAF野生型患者中，接受安罗替尼治疗的患者中位PFS为5.37个月，显著长于接受安慰剂患者的中位PFS 1.33个月，（HR=0.11，95%CI：0.03 ～ 0.38，图3）；而两组的中位OS无显著性差异（11.10个月 vs. 11.50个月，HR=1.12，95%CI：0.45～2.76，图4，表2）。

    根据全部患者是否年龄≥65岁、性别、ECOG PS评分、肿瘤发生部位、左右半结肠癌、KRAS/RAS基因型、是否具有肝转移、入组前手术治疗、初诊至远处转移时间、既往接受过抗VEGF单抗治疗情况进行亚组分析，考察上述因素对于OS和PFS的影响，结果显示入组前的手术治疗史可能是安罗替尼治疗晚期结直肠癌患者PFS的独立影响因素（P=0.032），其他因素与患者接受安罗替尼治疗OS和PFS的获益无关（均P>0.05）。

    表  1  患者基线情况
    项目安罗替尼
    n=34    		安慰剂
    n=19    		P
    年龄 （岁）1.000
    　<6530（88.24）17（89.47）
    　≥654（11.76）2（10.53）
    性别0.920
    　男性21（61.76）12（63.16）
    　女性13（38.24）7（36.84）
    ECOG PS评分（分）0.194
    　017（50.00）6（31.58）
    　117（50.00）13（68.42）
    疾病原发部位0.489
    　结肠20（58.82）8（42.11）
    　结直肠3（8.82）2（10.53）
    　直肠11（32.35）9（47.37）
    左右结肠部位1.000
    　右4（11.76）2（10.53）
    　左29（85.29）17（89.47）
    　不详1（2.94）0（0）
    抗血管靶向药治疗史0.990
    　否25（73.53）14（73.68）
    　是9（26.47）5（26.32）
    初诊至转移时间（月）0.234
    ≥183（8.82）4（21.05）
    ＜1831（91.18）15（78.95）
    KRAS状态1.000
    　突变型12（35.29）6（31.58）
    　野生型18（52.94）11（57.89）
    　不详4（11.76）2（10.53）
    RAS（KRAS/NRAS/BRAF）状态0.615
    　突变型15（44.12）6（31.58）
    　野生型15（44.12）11（57.89）
    　不详4（11.76）2（10.53）
    结直肠癌手术史1.000
    　否6（17.65）4（21.05）
    　是28（82.35）15（78.95）
    肝转移0.869
    　否10（29.41）6（31.58）
    　是24（70.59）13（68.42）
    放疗史1.000
    　否26（76.47）14（73.68）
    　是8（23.53）5（26.32）　
    （）内单位为%
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    图  1  全部患者OS的Kaplan-Meier生存曲线。
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    图  2  全部患者PFS的Kaplan-Meier生存曲线。
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    图  3  RAS/BRAF野生型患者PFS的Kaplan-Meier生存曲线。
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    图  4  RAS/BRAF野生型患者OS的Kaplan-Meier生存曲线。
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    表  2  RAS/BRAF野生型患者的OS及PFS分析
    生存分析例数删失中位值（95%CI）PHR（95%CI）
    OS
    　安慰剂11311.50（3.87, NE）
    　安罗替尼15311.10（6.40, 12.97）0.8101.12（0.45, 2.76）
    PFS
    　安慰剂1121.33（0.93, 4.00）
    　安罗替尼1545.37（4.10, 6.93）<0.0010.11（0.03, 0.38）
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    2.3   肿瘤缓解情况

    安罗替尼组34例患者中有31例可评价疗效，其中1例患者疗效达到PR，29例为SD和1例为PD，ORR为2.94%，DCR为88.24%。安慰剂组19例患者中有18例可评价疗效，其中7例疗效为SD和11例为PD，ORR为0，DCR为36.84%，两组的ORR差异无统计学意义（P=1.000），安罗替尼组的DCR显著高于安慰剂组（P<0.001）（表3）。RAS/BRAF野生型的26例患者中24例患者可评价疗效，安罗替尼组15例患者中有14例可评价疗效，其中1例疗效为PR，13例为SD，ORR为6.67%，DCR为93.33%。安慰剂组11例RAS/BRAF野生型患者中有10例可评价疗效，其中4例为SD，6例为PD，DCR为36.36%。在RAS/BRAF野生型患者中，两组的ORR差异无统计学意义，但安罗替尼治疗患者的DCR显著优于安慰剂组（P=0.003）（表4）。

    表  3  全部患者的ORR及DCR分析
    最佳客观疗效安罗替尼
    （n=34）    		安慰剂
    （n=19）    		P
    PR　n（%）1（2.94）0（0）
    SD　n（%）29（85.29）7（36.84）
    PD　n（%）1（2.94）11（57.89）
    NA　n（%）3（8.82）1（5.26）
    ORR　%（95%CI）2.94（0.07, 15.33）−1.000
    DCR　%（95%CI）88.24（72.55, 96.70）36.84（16.29, 61.64）<0.001
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    2.4   不良反应

    最常见的安罗替尼治疗相关不良事件为乏力、甲状腺功能减退、高血压、结合胆红素升高、腹泻和蛋白尿，发生率依次为67.65%、64.71%、61.76%、58.82%、50.00%和50.00%。绝大多数不良反应为1～2级，常见的≥3级安罗替尼治疗相关不良事件为高血压（17.65%），腹泻（8.82%），掌跖红肿综合征（8.82%），疲乏（5.88%）和结合胆红素升高（5.88%）（表5）。

    表  4  RAS/BRAF野生型患者ORR及DCR分析
    最佳客观疗效安罗替尼（n=15）安慰剂（n=11）P
    PR　n（%）1（6.67）0（0）
    SD　n（%）13（86.67）4（36.36）
    PD　n（%） 0（0） 6（54.55）
    NA　n（%）1（6.67）1（9.09）
    ORR　%（95%CI）6.67（0.17, 31.95）−1.000
    DCR　%（95%CI）93.33（68.05, 99.83）36.36（10.93, 69.21）0.003
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    表  5  全部患者安全性分析（任一组别发生率≥5%的不良反应）n(%)
    不良反应安罗替尼（n=34）安慰剂（n=19）
    总计≥3级总计≥3级
    疲乏23（67.65）2（5.88）9（47.37）0（0）
    甲状腺功能减退22（64.71）0（0）0（0）0（0）
    高血压21（61.76）6（17.65）5（26.32）0（0）
    结合胆红素升高20（58.82）2（5.88）5（26.32）0（0）
    蛋白尿17（50.00）1（2.94）3（15.79）0（0）
    腹泻17（50.00）3（8.82）4（21.05）0（0）
    低密度脂蛋白升高15（44.12）0（0）7（36.84）0（0）
    掌跖红肿综合征15（44.12）3（8.82）1（5.26）0（0）
    高甘油三酯血症14（41.18）0（0）2（10.53）0（0）
    食欲下降13（38.24）0（0）1（5.26）0（0）
    丙氨酸氨基转移酶升高12（35.29）0（0）4（21.05）0（0）
    高胆固醇血症12（35.29）0（0）6（31.58）0（0）
    天门冬氨酸氨基转移酶升高12（35.29）0（0）5（26.32）0（0）
    尿红细胞阳性11（32.35）0（0）1（5.26）0（0）
    潜血阳性11（32.35）0（0）1（5.26）0（0）
    血胆红素升高11（32.35）0（0）2（10.53）0（0）
    腹痛10（29.41）0（0）4（21.05）0（0）
    中性粒细胞计数降低8（23.53）0（0）0（0）0（0）
    白细胞计数降低6（17.65）0（0）0（0）0（0）
    发音困难6（17.65）0（0）0（0）0（0）
    口咽疼痛6（17.65）0（0）1（5.26）0（0）
    口腔溃疡5（14.71）1（2.94）0（0）0（0）
    血非结合胆红素升高5（14.71）0（0）2（10.53）0（0）
    脂肪酶升高5（14.71）1（2.94）0（0）0（0）
    头痛4（11.76）0（0）1（5.26）0（0）
    心电图 QT 间期延长4（11.76）1（2.94）1（5.26）0（0）
    血小板计数降低4（11.76）0（0）2（10.53）0（0）
    鼻衄3（8.82）0（0）0（0）0（0）
    恶心3（8.82）0（0）2（10.53）0（0）
    气胸3（8.82）0（0）0（0）0（0）
    脱发3（8.82）0（0）0（0）0（0）
    心肌缺血3（8.82）0（0） 0（0）0（0）
    牙疼3（8.82）0（0）1（5.26）0（0）
    背痛2（5.88）0（0）1（5.26）0（0）
    齿龈疼痛2（5.88）0（0）0（0）0（0）
    淀粉酶升高2（5.88）0（0）1（5.26）0（0）
    耳鸣2（5.88）0（0）0（0）0（0）
    肌痛2（5.88）0（0）2（10.53）0（0）
    皮疹2（5.88）0（0）1（5.26）0（0）
    上腹痛2（5.88）0（0）0（0）0（0）
    室性期外收缩2（5.88）0（0）1（5.26）0（0）
    腹胀1（2.94）0（0）1（5.26）0（0）
    呼吸困难1（2.94）0（0）1（5.26）0（0）
    呕吐1（2.94）0（0）1（5.26）0（0）
    胃食管反流病0（0）0（0）1（5.26）0（0）
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    3.   讨论

    靶向治疗的兴起和新型化疗药物的开发为结直肠癌患者提供了新的后线治疗选择，但生存获益有限，仍不能满足临床治疗需求。探索更加安全有效的治疗手段，是当前晚期结直肠癌临床治疗面临的关键问题。

    ALTER0703是一项在中国开展的多中心、Ⅲ期临床试验，旨在探索安罗替尼治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性，目前已发表试验数据。中国医学科学院肿瘤医院为该研究的单中心之一，本文回顾性分析中国医学科学院肿瘤医院入组的53例患者的数据，进一步探索这一患者群体的疗效，并对其中RAS/BRAF野生型患者的疗效进行分析，进一步讨论前期研究的结论。研究表明，该中心安罗替尼组和安慰剂组的中位OS分别为9.37个月和8.23个月；安罗替尼组的中位PFS（5.03个月）显著长于安慰剂组（1.33个月）；安罗替尼组的DCR较安慰剂组显著提高（88.24% vs. 36.84%，P<0.001）。上述研究结果提示，安罗替尼可能会为难治性结直肠癌患者带来生存获益。

    与ALTER0703多中心研究相比，本研究入组患者的PFS获益更优，与之一致的是，本研究两组患者的DCR均高于多中心整体数据，更高的DCR可能转化为PFS获益。与多中心数据一致的是，本研究患者PFS的显著改善并未转化为总生存期获益，可能是出组后的治疗对研究结果产生的影响[13]。本研究中安慰剂组接受出组后治疗的比例高于安罗替尼组（36.84% vs. 29.41%），这可能会影响对生存获益的评估。目前已有多项临床试验报道了后续治疗对OS的影响显著[14-17]。本研究中，安罗替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为27.67个月和31.30个月，较长的随访时间增加了后续治疗对总生存期的影响，加之入组患者先前均已接受二线及以上的治疗，入组前接受治疗的情况也可能会影响OS获益评估。另外，各个临床试验入组人群之间存在差异，也成为可能影响临床获益的原因之一。

    瑞戈非尼和呋喹替尼分别于2017年和2019在中国获批用于晚期结直肠癌的三线治疗。CONCUR 研究结果显示，瑞戈非尼三线治疗晚期结直肠癌亚太人群的中位PFS为 3.2个月，中位OS为8.8个月[18]。呋喹替尼三线治疗mCRC的FRESCO研究与本研究几乎同期在中国开展，其中位PFS为3.7个月，与安慰剂组相比显著延长，中位OS 为9.3 个月[19]。安罗替尼为中国结直肠癌患者带来的疗效获益与瑞戈非尼和呋喹替尼相当。

    RAS基因突变往往预示肿瘤的不良预后[20]，RAS基因野生型肿瘤患者预后好，药物治疗疗效显著[21]。ALTER0703研究亚组分析显示，在RAS/BRAF野生型患者中，安罗替尼可带来显著生存获益。而本研究的26例RAS/BRAF野生型患者中，两组的中位OS未显示显著性差异，这一结果可能与两组患者RAS/BRAF野生型所占比例不同有关。在本中心的RAS/BRAF野生型患者中，安罗替尼组和安慰剂组各发生12例和8例OS事件，其删失比例分别为20.0%和27.3%，由此可见过小的样本量无法提供足够的信息比较两组患者的OS获益。与多中心分析结果一致的是，安罗替尼组患者的中位PFS显著长于安慰剂组。相比所有患者，RAS/BRAF野生型患者在DCR方面的优势也更为明显（93.33% vs. 36.36%，P=0.003）。虽然本研究患者样本量较小，可能影响了OS获益分析，但仍提示RAS/BRAF野生型人群接受安罗替尼治疗可能获益更优。目前，安罗替尼联合卡培他滨和奥沙利铂一线治疗RAS/BRAF野生型结直肠癌的Ⅱ期临床研究正在开展中，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道的27例患者的疗效评估数据显示出初步的抗肿瘤效果，ORR为81.5%，DCR为100%[22]。

    在安全性方面，本研究中患者的安罗替尼不良反应多为1～2级反应，大部分患者经处理后，不良反应可恢复或改善。综上所述，本研究的数据分析结果与ALTER0703研究结果相一致，安罗替尼后线治疗晚期结直肠癌为患者带来显著PFS获益，显著提升DCR，安全性良好，可以为三线以上晚期结直肠癌治疗提供新思路。但样本量较少，对于RAS/BRAF野生型人群的临床获益分析尚无法提供足够的信息，其获益趋势还有待大样本的进一步研究。

  • 图  1   全部患者OS的Kaplan-Meier生存曲线。

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    图  2   全部患者PFS的Kaplan-Meier生存曲线。

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    图  3   RAS/BRAF野生型患者PFS的Kaplan-Meier生存曲线。

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    图  4   RAS/BRAF野生型患者OS的Kaplan-Meier生存曲线。

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    表  1   患者基线情况

    项目安罗替尼
    n=34    		安慰剂
    n=19    		P
    年龄 （岁）1.000
    　<6530（88.24）17（89.47）
    　≥654（11.76）2（10.53）
    性别0.920
    　男性21（61.76）12（63.16）
    　女性13（38.24）7（36.84）
    ECOG PS评分（分）0.194
    　017（50.00）6（31.58）
    　117（50.00）13（68.42）
    疾病原发部位0.489
    　结肠20（58.82）8（42.11）
    　结直肠3（8.82）2（10.53）
    　直肠11（32.35）9（47.37）
    左右结肠部位1.000
    　右4（11.76）2（10.53）
    　左29（85.29）17（89.47）
    　不详1（2.94）0（0）
    抗血管靶向药治疗史0.990
    　否25（73.53）14（73.68）
    　是9（26.47）5（26.32）
    初诊至转移时间（月）0.234
    ≥183（8.82）4（21.05）
    ＜1831（91.18）15（78.95）
    KRAS状态1.000
    　突变型12（35.29）6（31.58）
    　野生型18（52.94）11（57.89）
    　不详4（11.76）2（10.53）
    RAS（KRAS/NRAS/BRAF）状态0.615
    　突变型15（44.12）6（31.58）
    　野生型15（44.12）11（57.89）
    　不详4（11.76）2（10.53）
    结直肠癌手术史1.000
    　否6（17.65）4（21.05）
    　是28（82.35）15（78.95）
    肝转移0.869
    　否10（29.41）6（31.58）
    　是24（70.59）13（68.42）
    放疗史1.000
    　否26（76.47）14（73.68）
    　是8（23.53）5（26.32）　
    （）内单位为%
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    表  2   RAS/BRAF野生型患者的OS及PFS分析

    生存分析例数删失中位值（95%CI）PHR（95%CI）
    OS
    　安慰剂11311.50（3.87, NE）
    　安罗替尼15311.10（6.40, 12.97）0.8101.12（0.45, 2.76）
    PFS
    　安慰剂1121.33（0.93, 4.00）
    　安罗替尼1545.37（4.10, 6.93）<0.0010.11（0.03, 0.38）
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    表  3   全部患者的ORR及DCR分析

    最佳客观疗效安罗替尼
    （n=34）    		安慰剂
    （n=19）    		P
    PR　n（%）1（2.94）0（0）
    SD　n（%）29（85.29）7（36.84）
    PD　n（%）1（2.94）11（57.89）
    NA　n（%）3（8.82）1（5.26）
    ORR　%（95%CI）2.94（0.07, 15.33）−1.000
    DCR　%（95%CI）88.24（72.55, 96.70）36.84（16.29, 61.64）<0.001
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    表  4   RAS/BRAF野生型患者ORR及DCR分析

    最佳客观疗效安罗替尼（n=15）安慰剂（n=11）P
    PR　n（%）1（6.67）0（0）
    SD　n（%）13（86.67）4（36.36）
    PD　n（%） 0（0） 6（54.55）
    NA　n（%）1（6.67）1（9.09）
    ORR　%（95%CI）6.67（0.17, 31.95）−1.000
    DCR　%（95%CI）93.33（68.05, 99.83）36.36（10.93, 69.21）0.003
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    表  5   全部患者安全性分析（任一组别发生率≥5%的不良反应）n(%)

    不良反应安罗替尼（n=34）安慰剂（n=19）
    总计≥3级总计≥3级
    疲乏23（67.65）2（5.88）9（47.37）0（0）
    甲状腺功能减退22（64.71）0（0）0（0）0（0）
    高血压21（61.76）6（17.65）5（26.32）0（0）
    结合胆红素升高20（58.82）2（5.88）5（26.32）0（0）
    蛋白尿17（50.00）1（2.94）3（15.79）0（0）
    腹泻17（50.00）3（8.82）4（21.05）0（0）
    低密度脂蛋白升高15（44.12）0（0）7（36.84）0（0）
    掌跖红肿综合征15（44.12）3（8.82）1（5.26）0（0）
    高甘油三酯血症14（41.18）0（0）2（10.53）0（0）
    食欲下降13（38.24）0（0）1（5.26）0（0）
    丙氨酸氨基转移酶升高12（35.29）0（0）4（21.05）0（0）
    高胆固醇血症12（35.29）0（0）6（31.58）0（0）
    天门冬氨酸氨基转移酶升高12（35.29）0（0）5（26.32）0（0）
    尿红细胞阳性11（32.35）0（0）1（5.26）0（0）
    潜血阳性11（32.35）0（0）1（5.26）0（0）
    血胆红素升高11（32.35）0（0）2（10.53）0（0）
    腹痛10（29.41）0（0）4（21.05）0（0）
    中性粒细胞计数降低8（23.53）0（0）0（0）0（0）
    白细胞计数降低6（17.65）0（0）0（0）0（0）
    发音困难6（17.65）0（0）0（0）0（0）
    口咽疼痛6（17.65）0（0）1（5.26）0（0）
    口腔溃疡5（14.71）1（2.94）0（0）0（0）
    血非结合胆红素升高5（14.71）0（0）2（10.53）0（0）
    脂肪酶升高5（14.71）1（2.94）0（0）0（0）
    头痛4（11.76）0（0）1（5.26）0（0）
    心电图 QT 间期延长4（11.76）1（2.94）1（5.26）0（0）
    血小板计数降低4（11.76）0（0）2（10.53）0（0）
    鼻衄3（8.82）0（0）0（0）0（0）
    恶心3（8.82）0（0）2（10.53）0（0）
    气胸3（8.82）0（0）0（0）0（0）
    脱发3（8.82）0（0）0（0）0（0）
    心肌缺血3（8.82）0（0） 0（0）0（0）
    牙疼3（8.82）0（0）1（5.26）0（0）
    背痛2（5.88）0（0）1（5.26）0（0）
    齿龈疼痛2（5.88）0（0）0（0）0（0）
    淀粉酶升高2（5.88）0（0）1（5.26）0（0）
    耳鸣2（5.88）0（0）0（0）0（0）
    肌痛2（5.88）0（0）2（10.53）0（0）
    皮疹2（5.88）0（0）1（5.26）0（0）
    上腹痛2（5.88）0（0）0（0）0（0）
    室性期外收缩2（5.88）0（0）1（5.26）0（0）
    腹胀1（2.94）0（0）1（5.26）0（0）
    呼吸困难1（2.94）0（0）1（5.26）0（0）
    呕吐1（2.94）0（0）1（5.26）0（0）
    胃食管反流病0（0）0（0）1（5.26）0（0）
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    • 参考文献(22)
  • [1]

    Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3):209-249. DOI: 10.3322/caac.21660
    [2]

    Zhang S, Sun K, Zheng R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015[J]. J Nat Cancer Center, 2021, 1(1):2-11. DOI: 10.1016/j.jncc.2020.12.001
    [3]

    Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2014, 25 (Suppl 3):iii1-9.
    [4]

    Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019[J]. CA Cancer J Clin, 2019, 69(5):363-385. DOI: 10.3322/caac.21565
    [5] 中华人民共和国国家卫生健康委员会.中国结直肠癌诊疗规范(2020年版)[J].中华外科杂志,2020,8(58):561-585.
    [6]

    Han B, Li K, Wang Q, et al. Effect of anlotinib as a third-line or further treatment on overall survival of patients with advanced non-small cell lung cancer: The ALTER 0303 phase 3 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol, 2018, 4(11):1569-1575. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.3039
    [7]

    Chi Y, Fang Z, Hong X, et al. Safety and efficacy of anlotinib, a multikinase angiogenesis inhibitor, in patients with refractory metastatic soft-tissue sarcoma[J]. Clin Cancer Res, 2018, 24(21):5233-5238. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3766
    [8]

    Sun Y, Du F, Gao M, et al. Anlotinib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer[J]. Thyroid, 2018, 28(11):1455-1461. DOI: 10.1089/thy.2018.0022
    [9]

    Ruan X, Shi X, Dong Q, et al. Antitumor effects of anlotinib in thyroid cancer[J]. Endocr Relat Cancer, 2019, 26(1):153-164. DOI: 10.1530/ERC-17-0558
    [10]

    Zhou AP, Bai Y, Song Y, et al. Anlotinib versus sunitinib as first-line treatment for metastatic renal cell carcinoma: A randomized phase II clinical trial[J]. Oncologist, 2019, 24(8):e702-e708. DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0839
    [11]

    He C, Wu T, Hao Y. Anlotinib induces hepatocellular carcinoma apoptosis and inhibits proliferation via Erk and Akt pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2018, 503(4):3093-3099. DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.098
    [12]

    Chi Y, Shu Y, Ba Y, et al. Anlotinib monotherapy for refractory metastatic colorectal cancer: A double-blinded, placebo-controlled, randomized phase Ⅲ trial (ALTER0703)[J]. Oncologist, 2021, 26(10):e1693-e1703.
    [13]

    Michiels S, Saad ED, Buyse M. Progression-free survival as a surrogate for overall survival in clinical trials of targeted therapy in advanced solid tumors[J]. Drugs, 2017, 77(7):713-719. DOI: 10.1007/s40265-017-0728-y
    [14]

    Finn RS, Ryoo BY, Merle P, et al. Pembrolizumab as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma in KEYNOTE-240: a randomized, double-blind, phase Ⅲ Trial[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(3):193-202. DOI: 10.1200/JCO.19.01307
    [15]

    Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M, et al. Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2[J]. Ann Oncol, 2014, 25(12):2357-2362. DOI: 10.1093/annonc/mdu456
    [16]

    Gravis G, Fizazi K, Joly F, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(2):149-158. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70560-0
    [17]

    Herbst RS, Sun Y, Eberhardt WE, et al. Vandetanib plus docetaxel versus docetaxel as second-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer (ZODIAC): a double-blind, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2010, 11(7):619-626. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70132-7
    [18]

    Li J, Qin S, Xu R, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(6):619-629. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)70156-7
    [19]

    Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of fruquintinib vs placebo on overall survival in patients with previously treated metastatic colorectal cancer: the FRESCO randomized clinical trial[J]. Jama, 2018, 319(24):2486-2496. DOI: 10.1001/jama.2018.7855
    [20]

    Rui Y, Wang C, Zhou Z, et al. K-Ras mutation and prognosis of colorectal cancer: a meta-analysis[J]. Hepatogastroenterology, 2015, 62(137):19-24.
    [21] 孙屏,郭兴美,吕慧,等.微卫星不稳定和RAS基因突变与Ⅲ~Ⅳ期大肠癌预后的相关性[J].临床与病理杂志,2020,40(10):12.
    [22]

    Ding KF, Liu Y, Du J, et al. Updated results of ALTER-C002: Anlotinib combined with CAPEOX in first-line treatment of patients with RAS/BRAF wild-type unresectable metastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(15_Suppl):e15564-e15564. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e15564
    • 相关文章
    • 施引文献(8)

  • 期刊类型引用(4)

    1. 武平，杨秀峰，郝宏. 安罗替尼联合CAPEOX/mFOLFOX6方案一线治疗晚期结直肠癌的临床研究. 中国处方药. 2024(07): 91-94 . 百度学术
    2. 王军，田锋，张蓓，徐飞. 腹腔热灌注联合安罗替尼治疗结直肠癌合并恶性腹腔积液的效果观察. 医学理论与实践. 2023(04): 605-607 . 百度学术
    3. 隋超，高杰，王明. 雷替曲塞联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗对晚期结直肠癌患者近期疗效及免疫功能的影响. 大医生. 2023(08): 64-66 . 百度学术
    4. 林雪，郭秀梅，梁蕾. 安罗替尼三线治疗老年晚期结直肠癌患者的临床应用效果与安全性. 中外医疗. 2023(12): 157-160 . 百度学术

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  • 收稿日期:  2021-06-28
  • 录用日期:  2021-12-28
  • 刊出日期:  2022-02-10

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摘要
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  • 1.   材料与方法

  • 1.1   临床资料

  • 1.2   方法

  • 1.2.1   研究设计和治疗方案
  • 1.2.2   疗效评价

  • 1.3   统计学分析

  • 2.   结果

  • 2.1   临床基本特征

  • 2.2   生存分析

  • 2.3   肿瘤缓解情况

  • 2.4   不良反应

  • 3.   讨论

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