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摘要: 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是骨髓浆细胞恶性增殖性疾病。尽管新药的出现显著改善了MM患者的预后，复发与耐药的问题仍有待解决，深入分析MM免疫微环境可能是潜在的突破口。免疫抑制微环境的形成是MM的突出特征，导致抗肿瘤免疫监视受损，恶性浆细胞发生免疫逃逸。调节性免疫细胞是免疫抑制微环境形成的重要因素，与MM的发病、进展和耐药密切相关。随着MM进入免疫治疗时代，调节性免疫细胞在MM诊断、治疗和预后中的价值逐渐被发现，其数量或比例变化可能有助于MM早期诊断和预后评估，并有望成为新的治疗靶点。本文将对调节性免疫细胞在MM临床诊治中的研究进展进行综述。Abstract: Multiple myeloma (MM) is a malignant proliferative disease of plasma cells in the bone marrow. Despite new drugs significantly improving the prognosis of patients with MM, the problems of relapse and drug resistance remain unsolved. An in-depth understanding of the immune microenvironment of MM may be a potential breakthrough. The formation of an immunosuppressive microenvironment is a prominent feature of MM, which leads to impaired anti-tumor immune surveillance and immune escape of malignant plasma cells. Regulatory immune cells are important factors in the formation of immunosuppressive microenvironment and are closely related to the pathogenesis, progression, and drug resistance of MM. As we enter the era of immunotherapy, the importance of regulatory immune cells in the diagnosis, treatment, and prognosis of MM has been gradually discovered. Changes in their number or proportion may contribute to the early diagnosis and prognostic evaluation of MM. Regulatory immune cells may also become new therapeutic targets. Thus, this review focuses on the research progress of regulatory immune cells in diagnosing and treating MM.
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Keywords:
- multiple myeloma (MM) /
- regulatory immune cells /
- diagnosis /
- treatment /
- prognosis
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多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系统第二常见肿瘤，其发病率日益增加。近年来，在MM免疫功能障碍和免疫抑制微环境方面的研究取得了重大进展，调节性免疫细胞在骨髓微环境中诱导免疫抑制的机制逐步被阐明[1]。同时，调节性免疫细胞也开始进入MM临床实践，其数量或比例变化可能有助于MM早期诊断和疗效评估，并补充现有的预后评分系统。单克隆抗体、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治疗等疗法使用标志着MM进入免疫治疗时代，患者的预后得到显著改善，但MM仍不可治愈，为了延长复发难治性MM患者的生存期，阐明抗肿瘤免疫功能障碍的机制和探索新的免疫治疗策略至关重要。目前的基础研究已深入揭示了MM免疫抑制微环境的形成及功能状态。本文未局限于探讨诱导MM免疫抑制的生物学机制，而是聚焦调节性免疫细胞在MM临床诊治中的价值，以期为MM早期诊断、预后及疗效评估提供新的思路，引发对MM免疫疗法的思考。
1. 调节性免疫细胞参与MM抑制性免疫微环境形成
调节性免疫细胞主要包括调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）、调节性B细胞（regulatory B cells，Bregs）、骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）等，其功能是抑制其他细胞群对自身或异体抗原的免疫反应，在肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植等领域得到广泛关注。调节性免疫细胞在MM免疫抑制微环境的形成中发挥关键作用，广泛参与MM细胞的免疫逃逸、增殖和耐药[2]。
Tregs是CD4+T淋巴细胞的一个特殊亚群，其特征是在细胞内表达叉头状转录因子P3（Forkhead box P3，FoxP3），并能进一步分为多种亚型。在MM免疫微环境中，Tregs不仅通过分泌转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白介素-10（interleukin-10，IL-10）等细胞因子和颗粒酶、穿孔素等溶细胞颗粒抑制效应T细胞的增殖活化，还可通过其表面的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）与效应细胞直接结合，从而介导肿瘤免疫逃逸[1]。MM免疫微环境中也存在多种生物学机制诱导Tregs激活和扩增，从而促进抑制性免疫微环境的形成。研究发现，促使MM细胞生存的增殖诱导配体（a proliferation-inducing ligand，APRIL）可显著促进Tregs的增殖和存活；MM细胞通过分泌Ⅰ型干扰素促进Tregs的活化和扩增[3-4]。人类Bregs表型被定义为CD19+CD24hiCD38hi，产生IL-10是识别Bregs的标记。在MM患者骨髓微环境中，IL-10显著促进B细胞增殖，参与B细胞向浆细胞的最终分化，并且能诱导恶性浆细胞血管生成，有利于MM的发病和进展[5]；同时，Bregs能够抑制自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）针对MM细胞的抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），从而导致MM免疫逃逸[6]。此外，MM细胞可以诱导骨髓微环境中MDSCs的产生，MDSCs通过抑制效应T细胞、促进Tregs增殖、诱导NK细胞无能等方式促进MM的免疫耐受和免疫逃逸[7]。MSCs和TAM也作为具有免疫抑制作用的调节性免疫细胞，其与MM细胞的相互作用促进了肿瘤细胞增殖、扩散、耐药性产生以及骨髓瘤骨病的发生。在免疫治疗的背景下，调节性免疫细胞亟待从基础研究走入临床实践。
2. 调节性免疫细胞在MM中的临床价值
2.1 Tregs在MM诊断、治疗、预后预测中的价值
对于新诊断多发性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）患者，疾病的异质性使得在治疗反应和生存方面存在较大差异。因此，个体化危险分层至关重要，Tregs可能成为新的预后标志。多项研究发现外周血Tregs增高与疾病负荷相关，国际预后分期（international staging system，ISS）Ⅲ期患者Tregs较Ⅰ、Ⅱ期增高，并且外周血Tregs增高的患者疾病进展时间（time to progression，TTP）及总生存期（overall survival，OS）更短[8-10]。最近的研究发现，拥有更高骨髓Tregs比例（>3.31%）的NDMM患者无进展生存期（progress-free survival，PFS）显著缩短，并伴随以高表达PD-1为特征的CD4+效应T细胞（CD4effPD-1hi），CD4effPD-1hi增高和CD4eff/Tregs降低是MM早期复发的独立预测因素[11]。Kitadate等[12]提出，MM复发患者外周血CD38+Tregs数量明显高于意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（monoclonal gammopathy of unknown significance，MGUS）、无症状骨髓瘤（smoldering multiple myeloma，SMM）、NDMM组，提示CD38+Tregs在骨髓瘤的进展中发挥重要作用。目前，多数研究认为MM患者骨髓与外周血Tregs比例通常增加，且Tregs水平与更高的进展风险相关；Tregs变化与MM疾病状态、进展和预后无显著关联，这种差异可能是由于不同中心对于Tregs分选以及实验方法不同所致，今后还需更大样本量的研究来探索Tregs对于MM预后分层的作用。
MGUS被认为是MM发展过程中的初始阶段，并可进展为一种更接近MM的状态，即SMM。绝大部分MGUS/SMM患者可保持长期疾病稳定状态，通常认为这类患者无需治疗，而识别其中的高危人群，采取早期干预措施，是延缓向MM进展的重要手段[13]。Marsh-Wakefield等[14]对MGUS和NDMM患者中CD39−Tregs亚群进行区分，发现CD45RO+CD49d+CD62L+和CD69+CD62L−CD49d−亚群主要在NDMM患者中出现，可作为区分MGUS和NDMM的指标，并推测这种差异可能促进了恶性浆细胞的生长，代表MGUS向MM转化的关键免疫改变。Wang等[15]也通过对MGUS患者、NDMM患者和健康志愿者外周血与骨髓中Tregs进行分析，发现MM患者CD4+CD28−FoxP3+Treg样细胞明显高于MGUS患者。CD4+CD28−FoxP3+Treg样细胞是一种新发现的调节性T细胞亚群，其可能参与导致MGUS进展为MM的免疫受损。了解这些Tregs亚群的调控特性有助于识别MM进展高危人群，实现MM早期诊断与治疗。
免疫调节剂（immunomodulatory drugs，IMiDs）和蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor，PI）已成为MM治疗的基石，Tregs作为免疫微环境的生物标志物，在疗效评估价值也有待被发掘。有研究发现在38例对BRD方案（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）诱导治疗有反应的NDMM患者中，达到完全缓解（complete remission，CR）的患者总Tregs水平较低，但CTLA-4+DR+终末效应Tregs水平显著升高[8]。也有研究发现18例患者经RD方案治疗后，外周血Tregs比例降低，且疗效在非常好的部分缓解（very good partial remission，VGPR）以上的患者更显著，提示Tregs与应答质量相关[16]。在达到部分缓解（partial remission，PR）以上疗效患者的维持治疗中，Nozaki等[17]研究发现，在含来那度胺方案治疗3个月和6个月时，患者外周血CD45RA-CD4+FoxP3hi效应Tregs （effector Tregs，eTregs）较基线值均显著增加，进一步对eTregs免疫表型分析发现，其中糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor，GITR）阳性eTregs比例降低，并且这种改变在VGPR疗效以上患者中更为明显。因此，推测GITR+eTregs可能起到功能性Tregs的作用。未来亟需精确分析Tregs亚型，以期预测临床结局，针对不同免疫特征实施个体化治疗策略。
免疫治疗的应用为复发难治性MM患者带来了希望，寻找新的免疫靶标是当前的重点方向。通过靶向作用于Tregs从而改善宿主抗肿瘤免疫应答，有望成为MM新的治疗方法。CD38单抗daratumumab的问世标志着MM进入免疫治疗时代。研究发现，经daratumumab治疗的MM患者骨髓和外周血CD38+Tregs显著减少，同时伴随着效应T细胞数量及活性的增加，提示肿瘤微环境中免疫抑制的减轻[18]。并且，循环CD38+Tregs数目较高的患者对daratumumab有更持久应答，治疗前CD38+Tregs水平可能是daratumumab疗效的预测因素[12]。信号传导淋巴细胞活化分子家族成员7（signaling lymphocyte activated molecular family 7，SLAMF7）单抗elotuzumab是第二种获批MM免疫治疗的药物，除了能够通过NK细胞介导杀伤MM细胞，最近还有研究发现能通过消除SLAMF7+CD8+Tregs促进抗肿瘤免疫的恢复[19]。
2.2 Bregs在MM诊断、治疗、预后预测中的价值
近年来，Bregs在MM免疫微环境中的作用开始得到关注，深入了解Bregs与MM发病和进展的关系，并探索相关免疫学机制，可能是MM早期诊断、预后评估和靶向干预的潜在途径。本研究前期工作[6]首次通过流式细胞术从MM患者骨髓样本中确认了CD19+CD24hiCD38hiBregs，并发现MM患者外周血Bregs比例与健康人无显著性差异，而NDMM患者骨髓和外周血Bregs比例明显高于缓解后维持治疗者。有小样本量研究显示，在MGUS向MM的转变中，骨髓Bregs比例开始增加，而在MM进展过程中趋于下降[20]。Bartosińska等[21]研究发现，随着疾病分期的增加，骨髓中Bregs的比例呈下降趋势，ISS Ⅲ期患者骨髓Bregs的比例显著低于ISS I期患者，并且Bregs产生IL-10的水平与疾病严重程度相关，ISS Ⅲ期患者Bregs所产生的IL-10显著升高。
目前，MM常用的分期系统结合生化指标和细胞遗传学，反映了机体肿瘤负荷，却不能体现免疫微环境异常的因素，在MM患者诊治流程中纳入Bregs分析，有望构建更加精准的危险分层模型。在一项NMDD患者的真实世界研究中，研究者分析Bregs与临床特征的关系，发现骨髓CD19+B细胞中CD19+CD24hiCD38hiBregs<10%患者有更短的OS，并且PFS也呈缩短的趋势，但不同分期NDMM患者Bregs比例差异无统计学意义。同时，Bregs在CD19+B细胞中的百分比也与骨髓单个核细胞（bone marrow mononuclear cells，BMMNCs）中CD19+B细胞的比例呈正相关。推测更高的Bregs提示更高的B细胞比例，反映了机体免疫功能，与患者更佳的生存结局相关[22]。同一中心还研究了PET-CT联合Bregs比例预测治疗反应和生存结局的作用，分析52例基于BD方案诱导的患者治疗前的骨髓样本，其中Bregs相对于CD19+B细胞中位比值为7.5%（1.1%～27.2%）。24例（46.2%）患者Bregs比例<10%，并且PFS和OS更短，这些患者经诱导治疗，23.1%无法达到PR，而Bregs≥10%的患者均达到PR及以上疗效。研究者同时发现，基线PET-CT最大标准摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）>4.2并且Bregs比例<10%能作为高危NDMM患者的分层指标，提示更差的治疗反应和PFS、OS[23]。需要进行更大样本量和长时间随访的研究，进一步证实Bregs在NDMM患者预后与疗效评估中的价值。
特别值得关注的是，daratumumab治疗复发难治性MM可快速使CD19+CD24hiCD38hiBregs下降[24]。消除具有免疫抑制作用的Bregs，可能改变MM免疫微环境，重新激活免疫系统抗肿瘤功能，增强CD38单抗、SLAMF7单抗以及其他免疫疗法对MM细胞的活性。前期的研究也发现Bregs可以抑制NK细胞介导的针对MM细胞的ADCC作用[6]，而上述提到的Bregs比例高提示NDMM患者更好的生存和疗效，可能与Bregs的免疫抑制作用相矛盾，推测由于Bregs比例高的患者B细胞总数也高，其免疫抑制状态较轻，并且真正具有免疫抑制作用的Bregs可能为其中一部分。未来的研究需进一步分析Bregs的各种亚型以及在MM不同阶段的作用，并探索新的免疫治疗靶点。
2.3 其他调节性免疫细胞在MM中的临床价值
MDSCs、MSCs、TAM等调节性免疫细胞也参与MM的发展，具有治疗及预后意义。MDSCs是骨髓来源的一群异质性细胞，正常情况下能分化为树突状细胞、巨噬细胞和成熟粒细胞，而在肿瘤、炎症等病理状态下则分化受阻，成为具有负性免疫调控作用的细胞群体。MDSCs主要有两个亚群：单核MDSCs（monocyte MDSCs，M-MDSCs）和粒细胞MDSCs（granulocyte MDSCs，G-MDSCs），人类M-MDSCs表型被定义为CD33+CD11b+HLA−DRlow/−CD14+，G-MDSCs为CD33+CD11b+HLA−DRlow/−CD15+[25]。MDSCs的水平与MM疾病严重程度和治疗反应相关。研究发现，ISS Ⅲ期和肾功能损害患者外周血M-MDSCs水平明显升高，硼替佐米治疗后M-MDSCs显著降低[26]；复发难治性患者经3个周期RD方案治疗后，M-MDSC频率增加与未能达到VGPR及以上疗效有关[27]。骨髓G-MDSCs比例低的患者肿瘤负荷也较低（ISS Ⅰ/Ⅱ期 ） ，且G-MDSCs增高提示OS更短[28]。MDSCs水平升高提示不良预后，抑制MDSCs在MM中的功能可能是具有前景的免疫治疗策略。
MSCs是骨髓中主要的干细胞群体，MM患者的MSCs表现出异常的细胞因子分泌水平和基因表达特点，对MM细胞增殖具有促进作用，而MM细胞与MSCs的相互作用也可诱导MSCs生长和获得异常表型，这可能有助于MM免疫微环境的发展和骨病的发生[29-30]。已有研究发现，MSCs基因表达模式可以将MM患者与MGUS、SMM以及健康对照者区分，基于3个MSCs特异性基因COL4A1、NPR3和ITGBL1的表达，能够预测MGUS/SMM患者向MM的进展以及MM患者的PFS，COL4A1过表达、NPR3和ITGBL1低表达提示不良预后[31]。成骨分化能力受损是MM-MSCs的显著特征，通过靶向骨髓MSCs改善MM诱导的骨损伤是近年来的研究热点，体外实验已发现多种靶向MSCs的分子能调节MSCs成骨分化，改善MM骨质破坏[30]。
此外，以表达CD163为特征的TAM也与MM预后密切相关，其数量增多提示较差的临床特征、治疗反应和PFS、OS[32-34]，有助于在初诊时识别高危患者和补充现有的预后评分系统。
调节性免疫细胞在MM中的临床研究尚处在起步阶段，其对于MM诊断、治疗、预后的重要价值尚在认识阶段。Tregs、Bregs、MDSCs、MSCs、TAM作为MM免疫微环境中主要的调节性免疫细胞群体，其数量及功能变化是肿瘤演变情况的反映指标，具有诊断、治疗、预后的相关临床价值。总结近5年调节性免疫细胞在MM患者中临床意义的研究，见表1。
表 1 近5年调节性免疫细胞在MM患者中临床意义的研究汇总调节性免疫细胞 表型定义/亚群 标本来源 临床相关点 临床意义 发表年份（年） Tregs CD45RA−FoxP3hi （效应Tregs） PB 治疗 来那度胺治疗后效应Tregs显著增加，而GITR+效应Treg比例降低，并且在≥VGPR 疗效患者中更明显 2021[17] CD25+FoxP3+ BM 预后 Tregs比例高（>3.31%）的NDMM患者PFS缩短 2020[11] CD25+CD127−CD38+ PB 治疗、预后 复发患者CD38+Tregs数量明显升高，CD38+ Tregs水平高的患者对CD38单抗有更为持久的应答 2020[12] CD25+CD127lowFoxP3+CD45RA−CD45RO+HLA−DR−CTLA4− （静息Tregs） PB 预后 ISS Ⅲ期患者较Ⅰ、Ⅱ期显著升高 2020[8] CD25+CD127lowFoxP3+CD45RA−CD45RO+HLA−DR+CTLA4+（终末效应Tregs） PB 治疗 BRD治疗的NDMM患者中，达到CR的患者总Tregs水平较低，但终末效应的Tregs水平显著升高 2020[8] CD25+CD127lowCD39−CD45RO+CD49d+ CD62L+ 、CD25+CD127lowCD39−CD69+CD62L−CD49− PB、BM / BM 诊断 出现于NDMM患者，可能代表MGUS向MM的早期转变 2019[14] CD25hiCD127−/lowFoxP3+ PB 治疗 RD方案治疗后Tregs比例降低，≥VGPR的患者更明显 2019[16] CD28−FoxP3+（Treg样细胞） PB、BM 诊断 NDMM患者较MGUS患者显著升高 2018[15] Bregs CD19+CD24hiCD38hi BM 诊断、治疗、预后 在MGUS向MM的转变中，骨髓Bregs比例增加，Bregs产生IL-10的水平与疾病严重程度相关；骨髓CD19+B细胞中Bregs比例<10%的患者治疗反应差，PFS和OS更短 2019[20]
2021[21-23]MDSCs CD33+CD11b+HLA−DRlow/−CD15+ （G-MDSCs） BM 预后 G-MDSCs比例低的患者肿瘤负荷更小， OS则更优 2019[28] CD33+CD11b+HLA−DRlow/−CD14+（M-MDSCs） PB 治疗 M-MDSC增加与复发难治患者RD方案治疗后未达到VGPR及以上疗效有关 2016[27] MSCs CD105+CD90+CD73+ BM 预后 MSCs特异性基因COL4A1过表达、NPR3和ITGBL1低表达提示MGUS/SMM患者向MM高进展风险以及 MM患者具有不良PFS 2018[31] TAM CD163+ BM 治疗、预后 数量增多提示较差临床特征、治疗反应和PFS、OS 2019[34] 2017[33] 2016[32] PB：外周血；BM：骨髓；Tregs：调节性T细胞；Bregs：调节性B细胞；MDSCs: 骨髓来源的抑制性细胞；M-MDSCs：单核MDSCs；G-MDSCs：粒细胞MDSCs；MSCs：间充质干细胞；TAM：肿瘤相关巨噬细胞；PFS：无进展生存期；OS：总生存期；VGPR：非常好的部分缓解；CR：完全缓解；ISS：国际预后分期；BRD：硼替佐米、来那度胺、地塞米松；RD：来那度胺、地塞米松；MGUS：意义未明的单克隆免疫球蛋白血症；NDMM: 新诊断多发性骨髓瘤；SMM：无症状骨髓瘤；GITR：糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体 3. 结语与展望
在MM患者诊疗过程中纳入对骨髓和外周血调节性免疫细胞的分析，可能是早期诊断、高危患者干预及个体化治疗的途径。目前，调节性免疫细胞在MM中的临床意义多局限于单中心、小样本量研究，对调节性免疫细胞的分选及各种亚型的定义也缺乏统一标准。经历了传统化疗和靶向新药时代，免疫治疗已成为MM最具潜力的治疗策略，未来还需要高质量的基础和临床研究来进一步揭示调节性免疫细胞在MM中的复杂作用机制，并探索针对调节性免疫细胞的新治疗策略，以期突破MM慢性进程中复发难治的瓶颈。
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表 1 近5年调节性免疫细胞在MM患者中临床意义的研究汇总
调节性免疫细胞 表型定义/亚群 标本来源 临床相关点 临床意义 发表年份（年） Tregs CD45RA−FoxP3hi （效应Tregs） PB 治疗 来那度胺治疗后效应Tregs显著增加，而GITR+效应Treg比例降低，并且在≥VGPR 疗效患者中更明显 2021[17] CD25+FoxP3+ BM 预后 Tregs比例高（>3.31%）的NDMM患者PFS缩短 2020[11] CD25+CD127−CD38+ PB 治疗、预后 复发患者CD38+Tregs数量明显升高，CD38+ Tregs水平高的患者对CD38单抗有更为持久的应答 2020[12] CD25+CD127lowFoxP3+CD45RA−CD45RO+HLA−DR−CTLA4− （静息Tregs） PB 预后 ISS Ⅲ期患者较Ⅰ、Ⅱ期显著升高 2020[8] CD25+CD127lowFoxP3+CD45RA−CD45RO+HLA−DR+CTLA4+（终末效应Tregs） PB 治疗 BRD治疗的NDMM患者中，达到CR的患者总Tregs水平较低，但终末效应的Tregs水平显著升高 2020[8] CD25+CD127lowCD39−CD45RO+CD49d+ CD62L+ 、CD25+CD127lowCD39−CD69+CD62L−CD49− PB、BM / BM 诊断 出现于NDMM患者，可能代表MGUS向MM的早期转变 2019[14] CD25hiCD127−/lowFoxP3+ PB 治疗 RD方案治疗后Tregs比例降低，≥VGPR的患者更明显 2019[16] CD28−FoxP3+（Treg样细胞） PB、BM 诊断 NDMM患者较MGUS患者显著升高 2018[15] Bregs CD19+CD24hiCD38hi BM 诊断、治疗、预后 在MGUS向MM的转变中，骨髓Bregs比例增加，Bregs产生IL-10的水平与疾病严重程度相关；骨髓CD19+B细胞中Bregs比例<10%的患者治疗反应差，PFS和OS更短 2019[20]
2021[21-23]MDSCs CD33+CD11b+HLA−DRlow/−CD15+ （G-MDSCs） BM 预后 G-MDSCs比例低的患者肿瘤负荷更小， OS则更优 2019[28] CD33+CD11b+HLA−DRlow/−CD14+（M-MDSCs） PB 治疗 M-MDSC增加与复发难治患者RD方案治疗后未达到VGPR及以上疗效有关 2016[27] MSCs CD105+CD90+CD73+ BM 预后 MSCs特异性基因COL4A1过表达、NPR3和ITGBL1低表达提示MGUS/SMM患者向MM高进展风险以及 MM患者具有不良PFS 2018[31] TAM CD163+ BM 治疗、预后 数量增多提示较差临床特征、治疗反应和PFS、OS 2019[34] 2017[33] 2016[32] PB：外周血；BM：骨髓；Tregs：调节性T细胞；Bregs：调节性B细胞；MDSCs: 骨髓来源的抑制性细胞；M-MDSCs：单核MDSCs；G-MDSCs：粒细胞MDSCs；MSCs：间充质干细胞；TAM：肿瘤相关巨噬细胞；PFS：无进展生存期；OS：总生存期；VGPR：非常好的部分缓解；CR：完全缓解；ISS：国际预后分期；BRD：硼替佐米、来那度胺、地塞米松；RD：来那度胺、地塞米松；MGUS：意义未明的单克隆免疫球蛋白血症；NDMM: 新诊断多发性骨髓瘤；SMM：无症状骨髓瘤；GITR：糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体 
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