Value of combined detection of annexin A2 and receptor for activated C kinase 1 in prognosis of hepatocellular carcinoma
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摘要:目的 联合检测膜联蛋白A2（ANXA2）和活化的蛋白激酶C的受体1（RACK1）在肝癌及癌旁组织中的表达及其预后价值。方法 收集2010年1月至2011年12月南通大学附属医院行肝癌根治性切除术100例患者的石蜡标本。通过免疫组织化学染色检测ANXA2和RACK1在肝细胞癌中的表达，分析其与生存和复发时间的相关性，探讨两者联合表达在肝细胞癌中的预后价值。结果 免疫组织化学结果提示ANXA2与RACK1的联合表达水平与肿瘤分化、TNM分期和脉管癌栓有关（均P<0.05）。在100例组织中，ANXA2在HCC组织中的表达（42%）明显高于邻近正常组织（11%，P<0.001），RACK1在HCC组织中的表达（38%）明显高于邻近正常组织（18%，P=0.002）。ANXA2 表达强度与 AFP（P=0.027）、肿瘤大小（P=0.018）、脉管癌栓（P=0.035）、肿瘤分化（P<0.001）和 TNM 分期（P<0.001）有相关性，与性别、年龄、肿瘤数目、HBV 感染、Child 分级和肝硬化等因素无相关（均P>0.05）。RACK1 表达与肿瘤分化（P<0.001）、脉管癌栓（P=0.009）和 TNM 分期（P<0.001）有关，与其他临床特征无关（均P>0.05）；双变量Kendall检验结果显示，ANXA2和RACK1的表达水平存在显著正相关（Z=0.419，P<0.01）。ANXA2或RACK1的高表达提示有早期复发的倾向，在 12 例早期复发患者（复发时间<12 个月）中， 11 例患者高表达ANXA2（11/12，91.7%）和RACK1（11/12，91.7%）。Kaplan-Meier分析结果提示，ANXA2-/RACK1-患者的总生存率显著高于ANXA2+/RACK1-、ANXA2-/RACK1+和ANXA2+/RACK1+患者；ANXA2+/RACK1+患者较ANXA2+/RACK1-、ANXA2-/RACK1+和ANAX2-/RACK1-患者更易早期复发。结论 ANXA2和RACK1是预测肝癌患者生存和复发的独立因素，两者联合检测更加有助于预后的判断。
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关键词:
- 膜联蛋白A2 /
- 活化的蛋白激酶C的受体1 /
- 肝细胞肝癌 /
- 预后
Abstract:Objective To investigate the expression levels of annexin A2 (ANXA2) and receptor for activated C kinase 1 (RACK1) in hepatocellular carcinoma (HCC) tissues and adjacent normal tissues, to explore the relationships between ANXA2 and RACK1 expression levels and clinicopathological characteristics, and to identify the prognostic value of combined ANXA2 and RACK1 detection in HCC patients.Methods Paraffin-embedded specimens of HCC were collected from 100 patients who underwent radical resection of HCC in The Affiliated Hospital of Nantong University from January 2010 to December 2011. Immunohistochemical staining was used to determine the expression levels of ANXA2 and RACK1. The correlations between ANXA2 and RACK1 levels and survival and recurrence time were analyzed, and the prognostic value of their combined expression levels in HCC was evaluated.Results Immunohistochemical results suggested that the combined expression levels of ANXA2 and RACK1 were related to tumor differentiation, TNM stage and vascular tumor thrombus (P<0.05). Among the 100 tissue samples examined, the expression level of ANXA2 was significantly higher in HCC tissues (42%) than that in adjacent normal tissues (11%, P<0.001), while the expression level of RACK1 was significantly higher in HCC tissues (38%) than that in adjacent normal tissues (18%, P=0.002). The level of ANXA2 expression was correlated with alpha-fetoprotein (AFP) levels (P=0.027), tumor size (P=0.018), the presence of a vascular tumor thrombus (P = 0.035), tumor differentiation (P<0.001), and TNM stage (P<0.001). Sex, age, tumor number, hepatitis B virus (HBV) infection, Child–Pugh score, and the presence of liver cirrhosis (P>0.05) were not correlated with ANXA2 levels. The level of RACK1 expression was correlated with tumor differentiation (P<0.001), the presence of a vascular tumor thrombus (P=0.009), and TNM stage (P<0.001), but not with the other clinical features evaluated (P>0.05). A bivariate Kendall test showed a significant positive correlation between the expression levels of ANXA2 and RACK1 (Z=0.419, P<0.01). The overexpression of ANXA2 or RACK1 indicated a tendency for early relapse. Among 12 patients with early relapse (relapse time <12 months), 11 (91.7%) had high expression levels of both ANXA2 and RACK1. Kaplan–Meier analysis suggested that ANXA2-/RACK1- patients had significantly higher overall survival rates than ANXA2+/RACK1-, ANXA2-/RACK1+, and ANXA2+/RACK1+ patients. Moreover, early relapse was more likely in ANXA2+/RACK1+ patients than ANXA2+/RACK1-, ANXA2-/RACK1+, and ANAX2-/RACK1- patients.Conclusions The combined detection of ANXA2 and RACK1 expression level is an independent predictive factor for survival and recurrence in patients with HCC. Combined analysis of the two proteins is more informative than individual analyses for predicting prognosis. -
肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，是癌症死亡的第三大原因[1]。多数患者早期无明显症状且缺乏有效的筛查方法，发现时大多已失去手术机会。肝癌患者高死亡率和预后不良的现状与缺乏早期筛查手段、晚期治疗靶标密切相关[2]，因此，迫切需要研发新型生物标志物用于肝癌的诊断和治疗预后评估。
ANXA2 是一种钙依赖性磷脂结合蛋白，在癌症的进展中发挥极其重要的作用[3]。ANXA2可通过与t-Pa和S100A10结合激活纤溶系统，增强肿瘤的侵袭性[4]。此外，ANXA2在肿瘤微环境中通过调节与细胞运动相关的微结构的重塑，在肿瘤转移中发挥重要作用[5]。ANXA2也可以通过促进新生血管的形成影响肿瘤的进展[6]。ANXA2有助于维持肿瘤细胞的恶性表型，促进肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭。
RACK1是Trp-Asp (tryptophane-asparagine）重复序列家族的成员，是一种可影响肿瘤进展的多功能支架蛋白，广泛存在于各种真核生物中[7-8]。RACK1可通过促进 ANXA2 Tyr23（tyrosine 23）磷酸化增强耐药性乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力[9]。迄今为止，联合检测ANXA2 和 RACK1在HCC组织中的表达及意义鲜见报道。
本研究 ANXA2 和 RACK1 在HCC及癌旁组织中的表达水平，探讨两者的表达与患者临床特征及预后的关系，并进一步分析联合检测在HCC患者预后判断中的价值。
1. 材料与方法
1.1 临床资料
收集自2010年1月至2011年12月在南通大学附属医院行HCC根治性切除术100例患者的HCC石蜡标本。所有患者术前未进行化疗、放疗或者其他治疗，且手术切除标本病理诊断明确，具有完整的临床病理资料，切缘均>1 cm。100例患者中，男性82例，女性18例；年龄28～64 岁，中位年龄 53 岁。根据 Edmondson 分级系统，将肿瘤的组织学分级分为高分化、中分化和低分化[10]。肿瘤-淋巴结转移（TNM）分期根据2010 AJCC HCC 分期系统定义[11]。肝细胞癌患者的临床和病理诊断符合美国肝脏病学会的诊断标准[12]。
1.2 方法
1.2.1 免疫组织化学
将HCC及癌旁组织石蜡包埋制成组织芯片，经过烘片、脱蜡和水化后，浸泡在枸橼酸钠缓冲溶液中，高压锅热修复约10 min，冷却至室温后，PBS 冲洗后滴加封闭液，室温 2 h。将组织芯片与小鼠一抗ANXA2 抗体（1∶1 000，购自美国Santa公司）RACK1抗体（1∶50，购自美国Abcam公司）在4℃孵育过夜。用 PBS 洗涤后，以 1∶2 500 的稀释度滴加二抗，孵育 15 min，并用 PBS 洗涤后DAB显色，用苏木精进一步染色，将组织芯片依次放于0.1% HCL分化，梯度酒精、二甲苯脱水，中性树胶封片镜检。
1.2.2 结果判定
在HCC细胞质中可检测到 ANXA2 和 RACK1 染色为阳性，呈黄色和棕黄色颗粒。通过免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）结果中阳性细胞的百分比和阳性染色强度的组合来评估 ANXA2 和 RACK1 的表达水平。染色强度评分：无染色为0分，浅黄色染色为1分，棕黄色染色为2分，棕褐色染色为3分。根据阳性染色细胞的百分比，将染色程度分为5个等级：0分（<5%），1分（5%～25%），2分（26%～50%），3分（51%～75%）和 4分（76%～100％）。强度和范围得分的相乘被认为是免疫组织化学的总得分。基于上述标准，将具有 ANXA2 或RACK1表达的组织分为两组：低表达（0～3分）和高表达（4～12分）。
1.3 统计学分析
使用 SPSS 23.0软件进行统计学分析。通过χ2检验评估ANXA2和RACK1的表达水平与临床特征之间的相关性。多因素 Cox 比例分析用于评估潜在的预后和复发因素，并计算 95％的可信度区间（CI）。使用 Kaplan-Meier 生存曲线评估 ANXA2 和 RACK1 与预后的相关性。以P<0.05 为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者特征
本研究共包括100 例经病理确诊为肝细胞癌的患者。
2.2 ANXA2 和 RACK1 的表达
本研究选择了100对肝癌组织和邻近的正常组织进行IHC分析。在100例组织中，ANXA2在HCC组织中的表达（42%）明显高于邻近正常组织（11%，P<0.001），RACK1在HCC组织中的表达（38%）明显高于邻近正常组织（18%，P=0.002）。IHC结果表明，ANXA2和RACK1在HCC组织中主要定位于细胞质，染色呈棕黄或棕褐色，两者在HCC组织中的表达明显高于癌旁组织（P<0.001，P=0.002），且随着肿瘤组织学分级的增高，表达强度逐渐增加（表1，图1）。
表 1 ANXA2 和 RACK1 的表达与临床特征之间的关系 例临床特征 ANXA2 表达水平 P RACK1 表达水平 P 低 高 低 高 性别 0.198 0.652 男 50 32 50 32 女 8 10 12 6 年龄（岁） 0.119 0.754 ≤50 24 24 29 19 >50 34 18 33 19 AFP（ng/mL） 0.027 0.051 ≤400 44 23 46 21 >400 14 19 17 16 肿瘤大小（cm） 0.018 0.163 ≤5 24 8 23 9 >5 34 34 39 29 肿瘤分化程度 <0.001 <0.001 高、中分化 43 8 41 10 低分化 15 34 21 28 脉管癌栓 0.035 0.009 有 10 15 10 15 无 48 27 52 23 TNM 分期 <0.001 <0.001 Ⅰ～Ⅱ 35 4 33 6 Ⅲ～Ⅳ 23 38 29 32 肿瘤数目 0.448 0.247 单个 49 33 53 29 多个 9 9 9 9 HBV 感染 0.519 0.899 有 46 31 48 29 无 12 11 14 9 肝硬化 0.273 0.241 有 43 35 46 32 无 15 7 16 6 Child分级 0.696 0.422 A 53 40 59 34 B 5 2 3 4 2.3 ANXA2 和 RACK1 表达与临床病理特征相关性
根据ANXA2和RACK1表达情况，分为低表达和高表达组，进一步分析 ANXA2 和 RACK1 的表达与临床病理特征之间的相关性（表1）。结果显示ANXA2 表达强度与 AFP（P=0.027）、肿瘤大小（P=0.018）、脉管癌栓（P=0.035）、肿瘤分化（P<0.001）和 TNM 分期（P<0.001）间差异具有统计学意义，与性别、年龄、肿瘤数目、HBV 感染、Child 分级和肝硬化等因素均无统计学意义（均P>0.05）。此外，RACK1 表达与肿瘤分化（P<0.001）、脉管癌栓（P=0.009）和 TNM 分期（P<0.001）间差异具有统计学意义，与其他临床病理特征之间差异均无统计学意义（均P>0.05）。进一步分析 ANXA2 和 RACK1的共表达与临床病理特征之间的关系，结果表明ANXA2/RACK1 的高表达与肿瘤分化（P<0.001）、TNM 分期（P<0.001）和脉管癌栓（P=0.035）相关。双变量Kendall检验结果显示，ANXA2和RACK1的表达水平存在显著的正相关（Z=0.419，P<0.01）。
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图 1 免疫组织化学检测ANXA2和RACK1在HCC组织和对应的癌旁组织中的表达 （IHC×400）A1，B1：癌旁组织；A2～A4：高、中、低分化的HCC组织中ANXA2的表达；B2～B4：高、中、低分化的HCC组织中RACK1的表达2.4 ANXA2 和 RACK1 表达对HCC患者预后的影响
经Kaplan-Meier法分析，ANXA2 和 RACK1高表达组患者生存率明显降低，两者在HCC中的高表达与患者总生存率的降低相关（P<0.05，图2A）。且ANXA2-/RACK1-患者的总体生存率显著高于ANXA2+/RACK1-、ANXA2-/RACK1+和ANXA2+/RACK1+的患者（图2A）。因此，联合检测ANXA2 和 RACK1 的表达在患者预后分析中具有重要临床意义。单因素分析提示脉管癌栓（P=0.002）、肿瘤分化（P=0.015）、TNM 分期（P<0.001）、ANXA2（P<0.001）、RACK1（P<0.001）以及ANXA2/ RACK1共表达（P<0.001）与患者总体生存时间相关。多因素分析提示ANXA2（P<0.001）、RACK1（P<0.001）以及ANXA2 /RACK1 的共表达（P =0.043）是预测总体生存时间的独立预后因素。因此，ANXA2/RACK1联合表达的增加与肝细胞癌患者预后不良相关。
2.5 ANXA2和RACK1的表达对HCC患者复发的影响
ANXA2/RACK1 高表达患者累积复发率高于低表达ANXA2/RACK1患者（PANXA2<0.001，PRACK1<0.001，图2B）。提示ANXA2和RACK1促进肝细胞癌患者的复发。在 12 例早期复发患者（复发时间<12个月）中，11 例高表达 ANXA2（11/12，91.7%）和RACK1 (11/12，91.7%，表2）。与 ANXA2+/RACK1-、ANXA2-/RACK1+和ANXA2-/RACK1-患者相比，ANXA2+ /RACK1+患者总是伴随更早的复发（图2B）。单因素分析显示脉管癌栓（P=0.008）、肿瘤分化（P=0.011）、TNM 分期（P<0.001）、ANXA2（P<0.001）、RACK1（P<0.001）和 ANXA2/RACK1共表达（P<0.001，表2）与复发时间相关。多因素分析显示ANXA2（P<0.001）、RACK1（P<0.001）以及ANXA2/RACK1 的共表达（P=0.008）是预测复发时间的独立因素（表3）。 ANXA2/RACK1的共表达是预测HCC患者总体生存和复发时间的独立预后因素，且两者的联合检测可SS以更好地预测患者的生存及复发（表4）。
表 2 肝癌患者总生存时间及复发时间的单因素分析变量 生存时间 复发时间 HR 95%CI P HR 95%CI P 性别（男性/女性） 0.866 0.511～1.465 0.591 1.106 0.563～2.170 0.770 年龄（≤50岁/>50岁） 0.953 0.638～1.424 0.815 1.151 0.707～1.873 0.573 肿瘤大小（≤5 cm/>5 cm） 0.824 0.540～1.257 0.369 0.894 0.531～1.507 0.674 肿瘤数目（单个/多个） 0.668 0.398～1.123 0.128 0.623 0.343～1.132 0.120 脉管癌栓（有/无） 0.472 0.296～0.752 0.002 0.482 0.280～0.830 0.008 肝硬化（有/无） 0.779 0.484～1.253 0.303 0.713 0.388～1.310 0.276 HBV感染（有/无） 1.389 0.863～2.234 0.176 1.145 0.650～2.016 0.639 AFP（≤400 ng/mL/>400 ng/mL） 0.849 0.556～1.297 0.450 0.712 0.430～1.179 0.186 肿瘤分化* 0.609 0.409～0.908 0.015 0.528 0.324～0.861 0.011 TNM 分期（Ⅰ～Ⅱ/Ⅲ～Ⅳ） 0.385 0.253～0.585 <0.001 0.322 0.189～0.548 <0.001 Child分级（A/B） 1.435 0.624～3.300 0.396 0.481 0.207～1.118 0.089 ANXA2（高/低） 0.141 0.084～0.235 <0.001 0.234 0.138～0.397 <0.001 RACK1（高/低） 0.171 0.104～0.279 <0.001 0.279 0.164～0.475 <0.001 ANXA2/RACK1的共表达** 3.203 2.485～4.127 <0.001 2.241 1.742～2.883 <0.001 *：高分化、中分化、低分化；**：全部高表达/其他 表 3 肝癌患者总生存时间及复发时间的多因素分析变量 生存时间 复发时间 HR 95%CI P HR 95%CI P 脉管癌栓（有/无） 0.620 0.370～1.039 0.070 0.675 0.362～1.258 0.216 肿瘤分化* 1.534 0.941～2.502 0.086 1.151 0.624～2.123 0.652 TNM 分期（Ⅰ～Ⅱ/Ⅲ～Ⅳ） 0.760 0.455～1.269 0.294 0.573 0.304～1.080 0.085 ANXA2（高/低） 0.045 0.015～0.131 <0.001 0.078 0.026～0.238 <0.001 RACK1（高/低） 0.058 0.022～0.151 <0.001 0.110 0.042～0.287 <0.001 ANXA2 /RACK1的共表达** 3.385 1.040～11.015 0.043 5.239 1.553～17.674 0.008 *：高分化、中分化、低分化；**：全部高表达/其他 表 4 ANXA2和RACK1的表达与复发之间的关系复发时间 ANXA2 表达 RACK1的表达 例数 高表达 低表达 高表达率 P 例数 高表达 低表达 高表达率 P <12个月 12 11 1 91.7% <0.001 12 11 1 91.7% <0.001 ≥12个月 53 18 35 34.0% 53 15 38 28.3% 3. 讨论
肝细胞癌患者具有较高的发病率和高死亡率[13]。研究表明不同的细胞信号转导途径参与了HCC的细胞增殖、凋亡、分化和转移，包括Wnt/β-Catenin 途径、Ras/Raf/MAPK途径、PI3/AKT/ mTOR 途径和 JAK/STAT 途径等[14-16]。靶向治疗通过抑制HCC中的特定分子及其下游信号通路而发挥抗肿瘤作用[17]。索拉非尼在延长晚期HCC患者的寿命中起重要作用，是临床上广泛使用的代表性靶向药物，其通过阻断生长因子的酪氨酸激酶受体发挥抗肿瘤作用[18]。因此，寻找在HCC发生发展中起作用的新型基因，探寻其对预后的价值以及新的治疗靶点具有重要临床意义。本研究初步探讨ANXA2/RACK1在HCC组织中的表达水平与患者的临床病理因素之间的关系，分析两者联合检测在患者预后判断中的价值。
ANXA2广泛分布于细胞质膜下、核内、细胞外基质及储存离子的细胞器周围，在不同物种中的结构高度保守[19]。ANXA2 结构上包含3个功能不同的区域，其中N端具有 Ser11（serine 11）、Ser25 和 Tyr23 磷酸化位点，这3个不同的位点磷酸化后发挥不同的功能，共同促进肿瘤进展[20-21]。Tyr23磷酸化后，促进STAT3入核加快乳腺癌细胞的增殖和转移，且通过与RACK1 相互作用来调节乳腺癌的多重耐药性[22-23]有趣的是，ANXA2存在HCC和肝硬化组织中，而磷酸化 ANXA2 仅在HCC组织中检测到，其潜在机制需要进一步研究[22]。
RACK1具有7个WD40 重复的螺旋桨结构，与G蛋白β亚基具有高度同源性，可作为支架蛋白发挥作用，与激酶、受体和病毒相互结合，参与各种细胞生物学应答[24]。RACK1与 FAK 和三维纤维胶原蛋白基质中的细丝蛋白、波形蛋白相互作用，促进肿瘤血管生成[25]。进一步研究表明RACK1 作为介导细胞相互作用的信号桥，通过与Src相互作用促进ANXA2的磷酸化，即ANXA2 酪氨酸磷酸化由Src介导以RACK1依赖的方式进行，进而促进耐药性乳腺癌细胞的侵袭和迁移[26-27]。
本研究通过免疫组织化学和蛋白质印迹分析，发现 ANXA2 和 RACK1 在肝细胞癌中过表达，多因素 Cox 回归分析表明ANXA2、RACK1 和 ANXA2/RACK1 高表达是预测患者总体生存时间的独立预后因素，ANXA2、RACK1 和 ANXA2/RACK1 高表达有助于对复发时间的预测。Kaplan-Meier 生存分析结果显示，ANXA2-/RACK1-患者的总体生存率显著高于ANXA2 +/RACK1-、ANXA2-/RACK1+和ANXA2+/RACK1 +的患者，与ANXA2+/RACK1-、ANXA2-/RACK1+和ANXA2-/Rack1-患者相比，ANXA2+/RACK1+患者易于更早期复发。
综上所述，本研究结果提示ANXA2/RACK1与HCC患者预后不良和早期复发密切相关，是HCC基因治疗潜在的靶点。但是ANXA2协同RACK1参与HCC发生发展的具体分子机制仍需要在HCC细胞系中进行深入研究。
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图 1 免疫组织化学检测ANXA2和RACK1在HCC组织和对应的癌旁组织中的表达 （IHC×400）
A1，B1：癌旁组织；A2～A4：高、中、低分化的HCC组织中ANXA2的表达；B2～B4：高、中、低分化的HCC组织中RACK1的表达
表 1 ANXA2 和 RACK1 的表达与临床特征之间的关系 例
临床特征 ANXA2 表达水平 P RACK1 表达水平 P 低 高 低 高 性别 0.198 0.652 男 50 32 50 32 女 8 10 12 6 年龄（岁） 0.119 0.754 ≤50 24 24 29 19 >50 34 18 33 19 AFP（ng/mL） 0.027 0.051 ≤400 44 23 46 21 >400 14 19 17 16 肿瘤大小（cm） 0.018 0.163 ≤5 24 8 23 9 >5 34 34 39 29 肿瘤分化程度 <0.001 <0.001 高、中分化 43 8 41 10 低分化 15 34 21 28 脉管癌栓 0.035 0.009 有 10 15 10 15 无 48 27 52 23 TNM 分期 <0.001 <0.001 Ⅰ～Ⅱ 35 4 33 6 Ⅲ～Ⅳ 23 38 29 32 肿瘤数目 0.448 0.247 单个 49 33 53 29 多个 9 9 9 9 HBV 感染 0.519 0.899 有 46 31 48 29 无 12 11 14 9 肝硬化 0.273 0.241 有 43 35 46 32 无 15 7 16 6 Child分级 0.696 0.422 A 53 40 59 34 B 5 2 3 4 
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表 2 肝癌患者总生存时间及复发时间的单因素分析
变量 生存时间 复发时间 HR 95%CI P HR 95%CI P 性别（男性/女性） 0.866 0.511～1.465 0.591 1.106 0.563～2.170 0.770 年龄（≤50岁/>50岁） 0.953 0.638～1.424 0.815 1.151 0.707～1.873 0.573 肿瘤大小（≤5 cm/>5 cm） 0.824 0.540～1.257 0.369 0.894 0.531～1.507 0.674 肿瘤数目（单个/多个） 0.668 0.398～1.123 0.128 0.623 0.343～1.132 0.120 脉管癌栓（有/无） 0.472 0.296～0.752 0.002 0.482 0.280～0.830 0.008 肝硬化（有/无） 0.779 0.484～1.253 0.303 0.713 0.388～1.310 0.276 HBV感染（有/无） 1.389 0.863～2.234 0.176 1.145 0.650～2.016 0.639 AFP（≤400 ng/mL/>400 ng/mL） 0.849 0.556～1.297 0.450 0.712 0.430～1.179 0.186 肿瘤分化* 0.609 0.409～0.908 0.015 0.528 0.324～0.861 0.011 TNM 分期（Ⅰ～Ⅱ/Ⅲ～Ⅳ） 0.385 0.253～0.585 <0.001 0.322 0.189～0.548 <0.001 Child分级（A/B） 1.435 0.624～3.300 0.396 0.481 0.207～1.118 0.089 ANXA2（高/低） 0.141 0.084～0.235 <0.001 0.234 0.138～0.397 <0.001 RACK1（高/低） 0.171 0.104～0.279 <0.001 0.279 0.164～0.475 <0.001 ANXA2/RACK1的共表达** 3.203 2.485～4.127 <0.001 2.241 1.742～2.883 <0.001 *：高分化、中分化、低分化；**：全部高表达/其他
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表 3 肝癌患者总生存时间及复发时间的多因素分析
变量 生存时间 复发时间 HR 95%CI P HR 95%CI P 脉管癌栓（有/无） 0.620 0.370～1.039 0.070 0.675 0.362～1.258 0.216 肿瘤分化* 1.534 0.941～2.502 0.086 1.151 0.624～2.123 0.652 TNM 分期（Ⅰ～Ⅱ/Ⅲ～Ⅳ） 0.760 0.455～1.269 0.294 0.573 0.304～1.080 0.085 ANXA2（高/低） 0.045 0.015～0.131 <0.001 0.078 0.026～0.238 <0.001 RACK1（高/低） 0.058 0.022～0.151 <0.001 0.110 0.042～0.287 <0.001 ANXA2 /RACK1的共表达** 3.385 1.040～11.015 0.043 5.239 1.553～17.674 0.008 *：高分化、中分化、低分化；**：全部高表达/其他
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表 4 ANXA2和RACK1的表达与复发之间的关系
复发时间 ANXA2 表达 RACK1的表达 例数 高表达 低表达 高表达率 P 例数 高表达 低表达 高表达率 P <12个月 12 11 1 91.7% <0.001 12 11 1 91.7% <0.001 ≥12个月 53 18 35 34.0% 53 15 38 28.3%
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