Impact of complete transurethral resection of bladder tumor before radical cystectomy on prognosis of patients with T2 bladder cancer
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摘要:目的 探讨根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）前完整经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）能否提高病理T2期膀胱癌患者的治疗效果。方法 回顾性分析2008年1月至2018年12月纳入的94 例于中山大学附属肿瘤医院行RC术后病理分期为T2N0M0患者的临床病理资料，分为完整TURBT组52例和非完整TURBT组42例。完整TURBT定义为术中膀胱镜检查及RC标本中无肉眼可见的病变。比较两组患者的无疾病生存（disease free survival，DFS）时间，分析与生存预后相关的独立预测因子。结果 肿瘤个数的中位数为1个，肿瘤大小的中位数为3 cm，中位随访时间为42.7 个月，94 例患者中16 例出现复发。完整TURBT组中11例患者RC术后病理降期，完整TURBT与肿瘤大小（P=0.021）、组织学变异（P=0.015）和降期（P=0.001）相关。年龄是DFS的独立预测因子（P=0.034），完整TURBT（P=0.165）、降期（P=0.740）与DFS无显著性相关。结论 行RC前完整TURBT与降期有关，但不会改善病理T2期膀胱癌患者的治疗效果。
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关键词:
- 膀胱癌 /
- 根治性膀胱切除术 /
- 降期 /
- 完整经尿道膀胱肿瘤切除术
Abstract:Objective To investigate the role of complete transurethral resection of bladder tumor (TURBT) before radical cystectomy (RC) in T stage 2 (T2) bladder cancer.Methods A total of 94 patients who underwent RC with pathological stage T2N0M0 in Sun Yat-sen University Cancer Center between January 2008 and December 2018 were retrospectively examined and assigned into two groups: complete (n=52) and incomplete (n=42) TURBT. The inclusion criterion for the complete TURBT group was no visible lesion on endoscopy after TURBT or RC. The disease-free survival of the two groups was compared, and independent predictors of survival were evaluated.Results The median number and size of tumors were 1 and 3 cm, respectively. With a median follow-up of 42.7 months, 16 of 94 patients experienced recurrence. Complete TURBT was related to tumor size (P=0.021), histological variants (P=0.015), and down staging (P=0.001). Age was an independent predictor of disease-free survival (P=0.034), and complete TURBT and down staging were not independent predictors of disease-free survival (DFS) (P=0.165 and 0.740, respectively).Conclusions Complete TURBT is related to an increased rate of down staging before RC, and it was not associated with better oncological outcomes for patients with T2 bladder cancer. -
经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是非肌层浸润性膀胱癌最常见的治疗方式。TURBT彻底与否，以及术后病理结果对于如膀胱灌注治疗、新辅助治疗和根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）等进一步治疗方案的选择非常关键[1-2]。对于局部晚期膀胱癌，美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国泌尿外科协会指南均建议使用新辅助化疗，且化疗后分期下降或完全缓解与良好的预后相关[1-4]。在临床实践中，与病理分期T3～4期膀胱癌相比，病理T2N0M0期肿瘤可通过TURBT完全切除。但这些患者是否需要在RC前行完整TURBT仍存在争议。近年，膀胱癌的磁共振诊断及分期可较准确的鉴别肌层浸润性膀胱癌。对于术前影像学诊断为肌层浸润性膀胱癌的患者，诊断性TURBT是否需要尽可能彻底切除肿瘤对临床决策有非常现实的指导作用。本研究旨在通过回顾性分析病理分期为T2N0M0膀胱癌患者的临床资料，评估RC之前完整TURBT的作用，为临床提供参考依据。
1. 材料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析2008年1月至2018年12月526例于中山大学附属肿瘤医院最后一次TURBT后6周内行RC和尿流改道的膀胱癌患者的临床病理资料，共纳入94例，其中男性84例、女性10例，中位年龄为62（34～83）岁。94例患者分为完整TURBT组52例、非完整TURBT组42例；排除387例病理分期高于T2N0M0期、手术切缘阳性或行新辅助化疗或放疗，42例病理分期为T1或Ta期及3例RC后90天内死亡患者。
1.2 方法
1.2.1 治疗结果评估
完整TURBT定义为TURBT术后经内窥镜检查无可见残留肿瘤，RC术后膀胱标本无明显肿瘤。降期被定义为TURBT后较RC后的T分期高，升期被定义为RC后较TURBT后的T分期高。
1.2.2 随访
以门诊复诊为主，近期未返院随访的患者通过电话完成远程随访。肿瘤复发或进展均被定义为无疾病生存（disease-free survival，DFS），随访截至2021年3月。
1.3 统计学分析
采用SPSSS 26.0软件进行统计学分析。连续变量和分类变量分别以中位数（范围）和数值（%）表示，变量之间的比较采用Mann-Whitney U检验和χ2检验进行评估。采用Kaplan–Meier法和对数秩检验进行生存分析及比较。采用单因素分析筛选潜在的危险因素，Cox比例风险回归模型多因素分析评估独立危险因素。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般临床资料
所有患者的肿瘤个数中位数为1（1～3）个，肿瘤大小中位数为3（1～9）cm。中位随访时间为42.7 个月。完整TURBT组中11例患者RC术后病理降期。RC术后复发中位时间为19.4（3.8～42.8）个月。94 例患者中16 例出现复发，RC术后复发大多在3年内出现（13/16），10例患者在2年内出现肿瘤复发。
采用χ2检验分析显示，完整TURBT与肿瘤大小（P=0.021）、组织学变异（P=0.015）、降期（P=0.001）相关，完整TURBT组中完成2次TURBT比例较非完整TURBT组高，分别为23% （12/52）和17%（7/42），但无显著性差异（P=0.442，表1）。
表 1 完整TURBT组与非完整TURBT组患者的一般临床资料比较项目 例数
（n=94）完整TURBT
组（n=52）非完整TURBT
组（n=42）P 性别 0.334 男 84 48（92） 36（86） 女 10 4（8） 6（14） 年龄（岁） 0.887 >60 50 28（54） 22（52） ≤60 44 24（46） 20（48） 肿瘤数目（个） 0.653 >2 5 2（4） 3（7） ≤2 89 50（96） 39（93） 肿瘤最大径（cm） 0.021 >3 48 21（40） 27（64） ≤3 46 31（60） 15（36） 初发肿瘤 0.627 是 81 44（85） 37（88） 否 13 8（15） 5（12） 2次TURBT 0.442 是 19 12（23） 7（17） 否 75 40（77） 35（83） 合并原位癌 0.920 是 7 4（8） 3（7） 否 87 48（92） 39（93） 组织学变异 0.015 是 15 4（8） 11（26） 否 79 48（92） 31（74） 脉管浸润 0.491 是 21 13（25） 8（19） 否 73 39（75） 34（81） 降期 0.001 是 11 11（21） 0（0） 否 83 41（79） 42（100） 复发 0.236 是 16 11（21） 5（12） 否 78 41（79） 37（88） （）内单位为% 2.2 单因素分析
对数秩检验结果显示，病理T2期膀胱癌患者在年龄（P=0.027）、完整TURBT（P=0.173）的DFS可能具有潜在差异性, 在肿瘤数量、大小、初发肿瘤、2次TURBT、合并原位癌、组织学变异、脉管浸润、淋巴结清扫范围、降期等方面的DFS无显著性差异（P>0.05，表2）。
2.3 多因素分析
在Cox比例风险回归模型多因素分析中，年龄是DFS的独立预测因子（P=0.034），完整TURBT与DFS无显著性相关（P=0.165，表3）。完整TURBT组患者的预后比非完整TURBT组更差，但无显著性差异（P=0.173，图1）。
表 2 病理T2期膀胱癌患者的DFS单因素分析项目 例数（n=94） P 年龄（岁） 0.027 >60 50 ≤60 44 肿瘤数量（个） 0.946 >2 5 ≤2 89 肿瘤大小（cm） 0.871 >3 48 ≤3 46 初发肿瘤 0.819 是 81 否 13 2次TURBT 0.766 是 19 否 75 合并原位癌 0.991 是 7 否 87 组织学变异 0.286 是 15 否 79 脉管浸润 0.776 是 21 否 73 降期 0.740 是 11 否 83 完整TURBT 0.173 是 52 否 42 表 3 病理T2期膀胱癌患者的DFS多因素分析项目 HR 95%CI P 年龄（年龄>60岁 vs. 年龄≤60岁） 3.444 1.101～10.775 0.034 完整TURBT（是 vs. 否） 2.124 0.734～6.149 0.165 3. 讨论
多项研究证实，虽TURBT彻底与否影响非肌层浸润性膀胱癌患者术后膀胱灌注的疗效，但对患者RC后的预后尚存争议[1-2, 5]。对于肌层浸润型膀胱癌患者，行RC后，分期下降与良好的预后密切相关，其中病理T2期患者，RC前的单纯TURBT导致分期下降与良好预后相关[6-9]。但有研究显示，对于行RC的患者，完整TURBT对预后的影响作用并不显著[10]。亦有研究证实，TURBT后的临床分期T0不等于彻底切除肿瘤（病理分期为T0）[11]。
TURBT彻底性受肿瘤负荷的影响，而肿瘤负荷也与肿瘤预后密切相关[8, 10]。研究发现，完整TURBT与更高的降期率相关，进而达到更佳的疗效[9]。对于膀胱局部晚期肿瘤，理论上不可能达到完整TURBT，不完整TURBT通常因与病理分期为T3～4相关，这也是预后不良的危险因素[10]。因此，有必要评估局部晚期或不完整TURBT何种是更有效的预后指标，从而指导RC前TURBT的施行。
研究表明，与不完整TURBT相比，局部晚期是膀胱癌预后的更强预测因素[10]，但该研究不可避免地存在一些偏倚，如辅助治疗、手术切缘阳性以及完整TURBT相对主观的定义。因此，本研究针对性的选择有可能达到完整TURBT的病理分期为T2期的膀胱癌患者，以评价完整TURBT对这些患者RC后疗效的影响。对于这些患者，RC可彻底切除原发肿瘤，完整TURBT是否发挥作用将影响临床实践。若完整TURBT不能改善这些患者的预后，则应谨慎行事，以避免相关的并发症；与之相反，则完整TURBT应该在RC之前尽可能完成，以提高肿瘤的治疗效果。
本研究发现，完整TURBT与组织学变异和肿瘤大小有关，年龄是DFS的独立预测因子，完整TURBT、降期均与RC后肿瘤复发无关，这说明病理T2期膀胱癌患者未从完整TURBT中获益。本研究未包括高于病理T2N0M0分期的患者，因使用完整TURBT亦不能完全切除。同时，为了避免相关的偏倚，本研究排除了行新辅助化疗/放疗的患者，并且最近1次TURBT和RC之间的间隔时间少于6周。
针对局部晚期膀胱癌患者的新辅助化疗研究显示，降期和完全缓解与良好预后相关，对于病理分期降低的患者，新辅助化疗的疗效优于单纯的TURBT[4，8]，RC前化疗和TURBT有助于更好地控制膀胱肿瘤。但在某些患者中，完整TURBT的作用并不重要，较低的病理分期比完整TURBT可更有效地预测预后[10]。除肿瘤病理分期外，辅助治疗和手术切缘状态也影响预后。因以上因素均被排除在外，本研究显示，完整TURBT与更佳的生存预后无关，诊断性TURBT而不是完整TURBT对准备行RC的患者可能是更好、更安全的选择。
理论上，完整TURBT可通过减少RC中的肿瘤暴露量，减少肿瘤播散的可能性。此外，完整TURBT与早期肿瘤和较少的肿瘤负荷相关，肿瘤相关因素掩盖了TURBT对膀胱癌RC后预后的影响作用。有报道显示，在TURBT中，血液循环中的癌细胞增加，而完整TURBT可能增加癌细胞扩散的风险，特别是在发生膀胱穿孔时 [12]。与TURBT相比，RC可以彻底切除膀胱癌，并且比完整TURBT更加可靠 [11]。本研究也已经证实，RC前的完整TURBT不能改善病理T2膀胱癌患者的生存率。
在大多数研究中，降期对根治性膀胱切除术后的生存率有重要影响，即使未行新辅助化疗的患者也是如此[3-4]。Hautmann等[13]研究发现，肿瘤病理分期为T2aN0的患者生存期，较术前行TURBT降期的患者差。该研究虽为一项大型研究，但未采用多变量分析证实TURBT降低肿瘤分期的作用，并且肿瘤的分期、大小均与生存预后相关。本研究显示，所有的肿瘤均可行RC完全切除，完整TURBT和降期对治疗效果并不重要。
本研究优势包括排除新辅助/辅助治疗、肿瘤分期和手术切缘阳性等偏倚因素，并且对患者进行相对长期的随访。但也存在回顾性的局限性，如临床资料未完全匹配、2次TURBT执行标准不一致等。尽管如此，本研究提供了比较可靠的数据来评估RC前完整TURBT对病理T2期膀胱癌患者的意义。
综上所述，RC前的完整TURBT与降期率有关，但不会改善病理T2期膀胱癌患者的肿瘤控制效果。对于术前影像学诊断考虑为病理T2期的膀胱癌患者，在RC前可能不需要行完整TURBT。
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表 1 完整TURBT组与非完整TURBT组患者的一般临床资料比较
项目 例数
（n=94）完整TURBT
组（n=52）非完整TURBT
组（n=42）P 性别 0.334 男 84 48（92） 36（86） 女 10 4（8） 6（14） 年龄（岁） 0.887 >60 50 28（54） 22（52） ≤60 44 24（46） 20（48） 肿瘤数目（个） 0.653 >2 5 2（4） 3（7） ≤2 89 50（96） 39（93） 肿瘤最大径（cm） 0.021 >3 48 21（40） 27（64） ≤3 46 31（60） 15（36） 初发肿瘤 0.627 是 81 44（85） 37（88） 否 13 8（15） 5（12） 2次TURBT 0.442 是 19 12（23） 7（17） 否 75 40（77） 35（83） 合并原位癌 0.920 是 7 4（8） 3（7） 否 87 48（92） 39（93） 组织学变异 0.015 是 15 4（8） 11（26） 否 79 48（92） 31（74） 脉管浸润 0.491 是 21 13（25） 8（19） 否 73 39（75） 34（81） 降期 0.001 是 11 11（21） 0（0） 否 83 41（79） 42（100） 复发 0.236 是 16 11（21） 5（12） 否 78 41（79） 37（88） （）内单位为% 
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表 2 病理T2期膀胱癌患者的DFS单因素分析
项目 例数（n=94） P 年龄（岁） 0.027 >60 50 ≤60 44 肿瘤数量（个） 0.946 >2 5 ≤2 89 肿瘤大小（cm） 0.871 >3 48 ≤3 46 初发肿瘤 0.819 是 81 否 13 2次TURBT 0.766 是 19 否 75 合并原位癌 0.991 是 7 否 87 组织学变异 0.286 是 15 否 79 脉管浸润 0.776 是 21 否 73 降期 0.740 是 11 否 83 完整TURBT 0.173 是 52 否 42
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表 3 病理T2期膀胱癌患者的DFS多因素分析
项目 HR 95%CI P 年龄（年龄>60岁 vs. 年龄≤60岁） 3.444 1.101～10.775 0.034 完整TURBT（是 vs. 否） 2.124 0.734～6.149 0.165
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