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摘要:目的 对比肢端黑色素瘤（acral melanoma, AM）与非肢端黑色素瘤（non-acral melanoma, NAM）的基因突变类型及基因拷贝数变异（copy number variation, CNV）的差异，讨论并分析其基因突变类型及拷贝数变异的意义。方法 收集2018年1月至2021年1月新疆医科大学附属肿瘤医院收治的73例皮肤黑色素瘤患者的资料，所有患者均采用二代测序技术对46个癌症相关基因进行了全面的基因组检测。根据解剖部位分为肢端组（AMs）和非肢端组（NAMs），比较并讨论两组患者的临床病理特征、基因突变类型及CNV的差异。结果 两组患者在性别、年龄、肿瘤厚度、溃疡、淋巴结状态和分期等方面无显著性差异（P>0.05）。73例患者最常见的基因突变类型为BRAF突变（20.5%）、KRAS/NRAS突变（17.8%）、KIT突变（13.7%）。与AMs相比，NAMs的BRAF突变频率呈显著性差异（P<0.05）。年龄≤65岁的患者BRAF突变率与年龄>65岁的患者相比呈显著性差异（P<0.05）。此外，无溃疡的黑色素瘤比有溃疡的黑色素瘤更易出现BRAF突变（P<0.05）。两组患者中KRAS/NRAS和KIT突变率无显著性差异（P>0.05）。影响细胞周期畸变基因（CDK4/6、CCND1/2、CDKN2A）、受体酪氨酸激酶基因（EGFR、MET、ERBB2、ERBB3、PDGFRA）及抗细胞凋亡基因（BIRC2/3/5）的CNV在AMs和NAMs之间呈显著性差异（P=0.019、0.002、0.027）。结论 通过对AMs和NAMs基因突变类型及CNV的分析，能为深入了解皮肤恶性黑色素瘤致癌模式和临床病理特征提供帮助。Abstract:Objective To discuss and analyze the significance of gene mutation types and gene copy number variations (CNV) by comparing their differences between acral melanoma (AM) and non-acral melanoma (NAM).Methods This study included the data of 73 patients with cutaneous melanoma admitted to Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University from January 2018 to January 2021. All patients underwent comprehensive genomic testing of 46 cancer-related genes using next-generation sequencing (NGS) technology. They were assigned into AM and NAM groups (AMs and NAMs) according to different tumor sites, and the clinicopathological characteristics, gene mutation types, and gene CNV between the two groups were compared.Results There was no significant difference in gender, age, tumor thickness, ulcer, lymph node status, and tumor stage between the two groups (P>0.05). The most common mutation types in 73 patients were BRAF (20.5%), KRAS/NRAS (17.8%), and KIT mutations (13.7%). There was a significant difference in the frequency of BRAF mutations in NAMs compared with AMs (P<0.05). There was a significant difference in the BRAF mutation rate between patients≤65 years and patients>65 years (P<0.05). In addition, melanomas without ulcers were more likely to have BRAF mutations than melanomas with ulcers (P<0.05). There was no significant difference in KRAS/NRAS and KIT mutation rates between the two groups (P>0.05). The CNV of cell cycle aberration (CDK4/6, CCND1/2, CDKN2A), receptor tyrosine kinase (EGFR, MET, ERBB2, ERBB3, PDGFRA), and anti-apoptosis genes (BIRC2/3/5) were significantly different between AMs and NAMs (P = 0.019, 0.002, 0.027).Conclusions The analysis of AM and NAM gene mutation types and CNV provides a better understanding of the carcinogenic patterns and clinicopathological characteristics of cutaneous malignant melanoma.
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恶性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是一种具有高度侵袭性、高转移性、预后非常差的皮肤恶性肿瘤[1]，其发病率在全球各个地区均呈持续增长的趋势[2]。据统计，美国每年约7万人被确诊为黑色素瘤，每年因黑色素瘤死亡的人数约9千人[3]。尽管中国黑色素瘤的发病率低于欧美等西方国家，但依旧不容忽视，每年新增黑色素瘤患者约2万例[4]。根据其解剖部位可分为肢端黑色素瘤（acral melanoma，AM）和非肢端黑色素瘤（non-acral melanoma，NAM）[5]。AM是指发生在非多毛的肢端皮肤（包括掌侧、指间、甲床），通常认为AM与慢性紫外线损伤无关[6]。在以白种人为主的高加索人种中，AM约占皮肤黑色素瘤病例的10%[7]。然而，在以黄种人为主的亚洲人群中，AM约占皮肤黑色素瘤病例的50%～70%[8]。虽然国内对黑色素瘤基因组的研究已取得很大进展，但大多数研究主要围绕常见的热点突变基因BRAF、NRAS等[9-10]。此外，国内对AM和NAM基因突变类型和基因拷贝数变异（copy number variation, CNV）的研究较少，且基因突变类型与临床病理特征之间的关系也尚不清楚。鉴于黑色素瘤基因突变类型及CNV的研究对于中国人群的治疗策略至关重要，本研究的目标是分析并讨论AM和NAM的临床病理特点、基因突变类型及CNV的差异。统计分析AM与NAM患者的影响细胞周期畸变相关基因：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (cyclin-dependent kinases 4/6, CDK4/6)，细胞周期素D1/2(recombinant cyclin D1/2, CCND1/2)，细胞周期依赖性激酶抑制基因2A(cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, CDKN2A）；受体酪氨酸激酶相关基因：表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR），肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor, MET），表皮生长因子受体2/3（epidermal growth factor receptor 2/3, ERBB2/3），血小板源性生长因子受体α多肽（platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA）；抗细胞凋亡相关基因：杆状病毒IAP重复序列2/3/5（baculoviral IAP repeat-containing 2/3/5, BIRC2/3/5）的CNV情况，旨在深入了解AM和NAM的致癌模式和临床病理特征。
1. 材料与方法
1.1 临床资料
分析2018年1月至2021年1月在新疆医科大学附属肿瘤医院骨与软组织肿瘤及黑色素瘤科收治并行二代测序（next-generation sequencing, NGS）技术进行基因检测的73例皮肤黑色素瘤患者资料。治疗方案经医院伦理委员会批准并经患者知情同意。纳入标准：经病理明确诊断为原发性皮肤黑色素瘤；采用NGS进行基因检测者；临床病理资料及随访资料完整可靠。排除标准：继发转移的皮肤黑色素瘤患者；未进行NGS基因检测者；随访资料不完整者；合并其他恶性肿瘤或严重疾病者。
1.2 方法
回顾性收集73例皮肤恶性黑色素瘤患者的性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤厚度、肿瘤有无溃疡、肿瘤分期、前哨淋巴结状态等临床病理资料。为了全面地描述黑色素瘤的基因突变情况，采用了NGS技术，涵盖了黑色素瘤相关的46个基因，包含12个基因的热点突变及34个基因的拷贝数变异。根据黑色素瘤的解剖部位分为肢端组（AMs）和非肢端组（NAMs），对比两组患者的临床病理特征、基因突变类型及CNV的差异。73例患者均由同一名高年资医师行手术切除，术后经本院病理科明确诊断为原发性皮肤黑色素瘤。
1.3 统计学分析
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计数资料以率（%）表示，采用χ2检验及Fisher's确切概率法进行统计学分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 两组患者的基本信息
NAMs中男性17例，女性18例；AMs中男性18例，女性20例。NAMs年龄29～81岁，平均年龄（55.03±13.68）岁；AMs年龄26～82岁，平均年龄（51.89±15.37）岁。NAMs肿瘤厚度0.40～5.20 mm，平均厚度（2.66±1.59）mm，中位厚度2.30 mm；AMs肿瘤厚度0.30～5.30 mm，平均厚度（2.70±1.63）mm，中位厚度2.45mm。NAMs肿瘤表面伴有溃疡21例，肿瘤表面不伴有溃疡14例；AMs肿瘤表面伴有溃疡17例，肿瘤表面不伴有溃疡21例。NAMs肿瘤原发解剖部位分别为躯干9例、头/颈部4例、四肢22例。NAMs前哨淋巴结阳性有7例，阴性28例；AMs前哨淋巴结阳性有9例，阴性有29例。NAMs肿瘤分期：Ⅰ期有8例，Ⅱ期有15例，Ⅲ期有10例，Ⅳ期2例；AMs肿瘤分期：Ⅰ期有9例，Ⅱ期有14例，Ⅲ期有12例，Ⅳ期3例。两组患者的性别、年龄、溃疡、肿瘤厚度、前哨淋巴结状态、AJCC肿瘤分期均无统计学意义（P>0.05，表1）。
表 1 两组患者的基本临床病理特征临床特征 例数 NAMs AMs P 性别 0.918a 男 35 17 18 女 38 18 20 年龄（岁） 0.817a <65 51 24 27 ≥65 22 11 11 肿瘤溃疡 0.192a 有 38 21 17 无 35 14 21 肿瘤部位 <0.001b 躯干 9 9 0 头/颈 4 4 0 四肢 22 22 0 肢端 38 0 38 肿瘤厚度（mm） 0.997a ≤1.0 13 6 7 1.01～2.00 18 9 9 2.01～4.00 17 8 9 >4.0 25 12 13 前哨淋巴结 0.933a 阴性 57 28 29 阳性 16 7 9 AJCC肿瘤分期（期） 0.997b Ⅰ 17 8 9 Ⅱ 29 15 14 Ⅲ 22 10 12 Ⅳ 5 2 3 a：采用χ2检验；b：采用Fisher’s确切概率法 2.2 AMs和NAMs的基因突变情况
本研究中最常见的基因组亚型为野生型（wild type, WT） (44.9%)，其次是BRAF突变（20.5%）、NRAS/KRAS突变（17.8%）、KIT突变（13.7%），其余罕见的突变类型约占3.1%。在BRAF突变病例中，86.7%（13/15）为V600E突变，2例为非V600E突变。BRAF突变肿瘤部位最常见于四肢，约53.3%（8/15）；其次是肢端，约26.7%（4/15）。在以65岁为界限进行分组时发现，两组患者之间BRAF突变有显著性差异（P=0.029）。此外，在以肿瘤是否伴有溃疡进行分组时，伴有溃疡与无溃疡两组患者之间BRAF突变具有显著性差异（P=0.027）（表2）。NRAS和KRAS基因突变约53.8%（7/13）位于第3外显子、约30.8%（4/13）位于第2外显子、约15.4%（2/13）位于外显子4。10例KIT突变中，7例位于第11外显子（包括V560D、D572G和L576P突变），3例位于第13/14/17外显子（包括K642E、D820Y、N822K突变）。45例BRAF/KRAS/NRAS野生型中发现9例存在KIT基因突变；28例存在BRAF/KRAS/NRAS突变中仅1例合并KIT基因突变；KIT基因在BRAF/KRAS/NRAS野生型中的突变频率显著高于突变型（P=0.043）。在NAMs中最常见的突变类型为BRAF突变，BRAF突变率约为31.4%（11/35）、KIT突变率约为11.4%（4/35）、KRAS/NRAS突变率约为11.4%（4/35）。AMs中最常见的突变类型为KRAS/NRAS突变，KRAS/NRAS突变率约为23.7%（9/38）、KIT突变率约为15.8%（6/38）、BRAF突变率约为10.5%（4/38）。AMs和NAMs两组患者之间BRAF突变差异具有统计学差异（P=0.027）。AMs和NAMs两组患者之间KRAS/NRAS突变差异并无统计学意义（P=0.172）。AMs和NAMs两组患者之间KIT突变差异并无统计学意义（P=0.738）。
表 2 BRAF突变与年龄及肿瘤溃疡之间的相关性临床特征 例数 BRAF突变型 BRAF野生型 P 年龄（岁） 0.029b ≤65 51 14 37 >65 22 1 21 肿瘤溃疡 0.027a 有 38 4 34 无 35 11 24 a：采用χ2检验；b：采用Fisher’s确切概率法 2.3 AMs和NAMs的基因拷贝数变异情况
AMs中基因拷贝数增多的高频基因分别是CCND1，约39.5%（15/38）；其次是CDK4，约28.9%（11/38）；BIRC5，约26.3%（10/38）。AMs中基因拷贝数缺失的高频基因分别是CDKN2A，约18.4%（7/38）；其次是PTEN，约13.2%（5/38）。NAMs中基因拷贝数增多的高频基因为CCND1，约14.3%（5/35）、其次是CDK4，约8.6%（3/35）；BIRC5约8.6%（3/35）。NAMs中基因拷贝数缺失的高频基因为PTEN，约11.4%（4/35）；其次是CDKN2A，约5.7%（2/35）。将CNV按基因组区域近一步分为3个亚组，包括：影响细胞周期畸变相关基因（CDK4/6、CCND1/2和CDKN2A）；影响受体酪氨酸激酶相关基因（EGFR、MET、ERBB2、ERBB3、PDGFRA）；抗细胞凋亡相关基因（BIRC2/3/5）。本研究结果显示，AMs中影响细胞周期畸变相关基因（CDK4/6、CCND1/2和CDKN2A）、影响受体酪氨酸激酶相关基因（EGFR、MET、ERBB2、ERBB3、PDGFRA）和抗细胞凋亡相关基因（BIRC2/3/5）的CNV均高于NAMs，差异具有统计学意义（P=0.019，0.002，0.027） （表3）。
表 3 AM与NAM患者基因突变及CNV情况基因类型 基因状态 亚型 χ2 P NAMs AMs BRAF 突变 11 4 4.876 0.027a 野生型 24 34 KRAS/NRAS 突变 4 9 1.870 0.172a 野生型 31 29 KIT 突变 4 6 F 0.738b 野生型 31 32 细胞周期畸变基因
（CDK4/6，CCND1/2，CDKN2A）有CNV 9 20 5.513 0.019a 无CNV 26 18 受体酪氨酸激酶基因
（EGFR， MET，
ERBB2，ERBB3，PDGFRA）有CNV 5 18 9.240 0.002a 无CNV 30 20 抗细胞凋亡基因
（BIRC2，BIRC3，BIRC5）有CNV 3 11 4.880 0.027a 无CNV 32 27 F：Fisher’s确切概率法； a：采用 χ2 检验；b：采用Fisher’s确切概率法 2.4 AMs患者的组内比较
根据解剖部位将AM进一步细分为掌侧黑色素瘤、指间黑色素瘤、甲下黑色素瘤。38例肢端黑色素瘤患者中13例为手足掌侧黑色素瘤，11例为甲下黑色素瘤，14例为指间黑色素瘤。进一步比较了掌侧黑色素瘤、指间黑色素瘤和甲下黑色素瘤的基因突变类型。其中BRAF基因突变仅出现在掌侧黑色素瘤，且突变均为V600E。指间黑色素瘤中KRAS/NRAS突变约占1/3，而甲下均未发现BRAF/KRAS/NRAS突变。掌侧和指间黑色素瘤的BRAF/KRAS/NRAS突变显著高于甲下黑色素瘤（P=0.038）。此外，在2例甲下、1例指间和3例掌侧黑色素瘤中发现了KIT突变。38.5%（5/13）掌侧、72.7%（8/11）甲床和78.6%（11/14）的指间黑色素瘤中发现了CNV事件，但并无统计学差异（P>0.05）。
3. 讨论
随着国内学者对黑色素瘤研究的深入，对MM的基因检测现已成为必不可少的常规操作[11]。目前已有研究报道，黑色素瘤驱动基因突变在不同黑色素瘤亚型之间具有显著性差异[12]。本研究73例患者中最常见的基因亚型为野生型（WT） (44.9%)，其次是BRAF突变（20.5%）、NRAS/KRAS突变（17.8%）、KIT突变（13.7%），其余罕见的突变类型约占3.1%。虽然在TCGA黑色素瘤队列中，BRAF亚型为最常见的基因组亚型[13]，但在本研究中，最常见的是WT亚型。
在本研究中BRAF突变是NAMs中最常见的突变类型，在35例NAMs中有11例检测到BRAF基因突变，突变率约为31.4%，其中9例为V600E突变，2例为非V600E突变。在AMs中，NRAS/KRAS突变是最常见的突变类型，在38例AMs中有9例检测到NRAS/KRAS突变，突变率约为23.7%。这也许能解释大量的肢端黑色素瘤患者并不能从BRAF抑制剂中获益[14]。此外，在以65岁为界限进行年龄分组时，发现65岁以上的患者仅1例检测到BRAF基因突变，65岁以下患者有14例检测到BRAF基因突变，其差异具有统计学意义（P=0.029）。这与之前的研究结果一致，BRAF基因突变可能更易发生在年轻患者中[15-16]。在以肿瘤是否伴有溃疡进行分组时发现，不伴有溃疡的35例患者中有11例检测到BRAF突变，伴有溃疡的38例患者中仅4例检测到BRAF突变，两者的差异具有统计学意义（P=0.027），这也许意味着不伴有溃疡的黑色素瘤比伴有溃疡的黑色素瘤更易出现BRAF突变。本研究发现NRAS/KRAS是AMs中最常见的突变类型，在38例AMs中9例检测到NRAS/KRAS突变，突变率约为23.7%，但在AM和NAM之间NRAS/KRAS突变的差异并无统计学意义（P=0.172）。
本研究73例患者中检测到10例具有KIT基因突变，突变率约为13.7%，与之前的研究报道（13%）基本一致[17]。KIT基因在BRAF/KRAS/NRAS野生型和突变型之间突变频率的差异具有统计学意义（P=0.043）。与此前关于亚洲黑色素瘤研究的报道相比，本研究AM中BRAF突变频率低于先前的报道[18]；KRAS/NRAS突变率与先前的研究相似[19]。除了潜在的地区种族因素外，这些差异可能是由于本研究中的AMs大多为雀斑型黑色素瘤，结节状和浅表扩散型在AM队列中很少见。
CNV是由基因组发生重排而导致的，一般指长度为1 kb以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少，主要表现为亚显微水平的缺失和重复，CNV是基因组结构变异（structural variation，SV）的重要组成部分。本研究中AMs的CNV发生频率显著高于NAMs，这可能是在临床治疗中AMs预后较差的原因之一。细胞周期畸变是黑色素瘤发生和发展过程中的常见事件[20]，本研究表明，影响细胞周期畸变的CNV事件在AMs中更常见。在35例NAMs中检测到9例细胞周期畸变相关基因（CDK4/6、CCND1/2、CDKN2A）的CNV事件，38例AMs中检测到20例细胞周期畸变相关基因（CDK4/6、CCND1/2、CDKN2A）的CNV事件，差异具有统计学意义（P>0.05）。此外，有文献指出细胞周期畸变与恶性黑色素瘤患者的不良预后显著相关。因此，这或许能为应用细胞周期抑制剂靶向治疗AM患者提供证据。
受体酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinase，RTK）途径被确定为黑色素瘤发展的驱动因素之一[21]。本研究数据表明，在38例AMs中，有18例患者的CNV事件与RTK相关（EGFR、 MET、ERBB2、 ERBB3、PDGFRA）；而在NAMs中仅检测到5例，差异具有统计学意义（P=0.002）。本研究的结果证实了AMs中RTK改变的异质性，这也许能为治疗AMs提供一个合理的假设，即具有识别特殊组合的酪氨酸激酶抑制剂，或许能为AMs患者提供一个新的治疗方案[21]。
抗凋亡分子可以保护黑色素瘤细胞免于凋亡，从而增强其侵袭性。BIRC2/3/5基因编码细胞凋亡抑制蛋白1/2[22]。在本结果中，BIRC5的基因拷贝数增加在AMs和NAMs中均被检测到，但BIRC2/3的拷贝数增加仅在AMs中检测到。在35例NAMs中仅检测到3例具有BIRC5的拷贝数增加；而在AMs中检测到11例具有BIRC2/3/5的拷贝数增加，AMs与NAMs 的BIRC2/3/5拷贝数变异频率具有统计学差异（P=0.027）。因此，检测BIRC2/3/5基因表达可作为原发AM新的预后指标。
掌侧、指间和甲床黑色素瘤之间的基因组差异也有报道[23]。在本研究中，38例AM患者中13例位于掌侧，11例位于甲下，14例位于指间。进一步比较掌侧、指间和甲床的基因突变频率。BRAF基因突变仅出现在掌侧，且均为V600E突变。指间中KRAS/NRAS突变约占1/3，而甲下均未发现BRAF/KRAS/NRAS突变。在之前的报道中，掌侧黑色素瘤约11%存在CNV[23],但在本文研究中，掌侧部位的黑色素瘤约有38.5%（5/13）检测到至少存在一种CNV事件，有报道在AMs中CNV发生的频率高达75%[24]。同时，在本研究结果中，掌侧、甲下、指间黑色素瘤的CNV事件并无显著差异。 综上所述，本研究存在一定局限性，首先，未分析来自匹配正常组织的任何基因组，考虑到这是一项回顾性研究，未收集成对的正常组织进行NGS测定。因此，不能区分其突变是否来自生殖系或体细胞组织。此外，分析中只包括致病性或可能致病性突变，不包括意义未知的突变，亟需更大样本进一步验证。
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表 1 两组患者的基本临床病理特征
临床特征 例数 NAMs AMs P 性别 0.918a 男 35 17 18 女 38 18 20 年龄（岁） 0.817a <65 51 24 27 ≥65 22 11 11 肿瘤溃疡 0.192a 有 38 21 17 无 35 14 21 肿瘤部位 <0.001b 躯干 9 9 0 头/颈 4 4 0 四肢 22 22 0 肢端 38 0 38 肿瘤厚度（mm） 0.997a ≤1.0 13 6 7 1.01～2.00 18 9 9 2.01～4.00 17 8 9 >4.0 25 12 13 前哨淋巴结 0.933a 阴性 57 28 29 阳性 16 7 9 AJCC肿瘤分期（期） 0.997b Ⅰ 17 8 9 Ⅱ 29 15 14 Ⅲ 22 10 12 Ⅳ 5 2 3 a：采用χ2检验；b：采用Fisher’s确切概率法 
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表 2 BRAF突变与年龄及肿瘤溃疡之间的相关性
临床特征 例数 BRAF突变型 BRAF野生型 P 年龄（岁） 0.029b ≤65 51 14 37 >65 22 1 21 肿瘤溃疡 0.027a 有 38 4 34 无 35 11 24 a：采用χ2检验；b：采用Fisher’s确切概率法
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表 3 AM与NAM患者基因突变及CNV情况
基因类型 基因状态 亚型 χ2 P NAMs AMs BRAF 突变 11 4 4.876 0.027a 野生型 24 34 KRAS/NRAS 突变 4 9 1.870 0.172a 野生型 31 29 KIT 突变 4 6 F 0.738b 野生型 31 32 细胞周期畸变基因
（CDK4/6，CCND1/2，CDKN2A）有CNV 9 20 5.513 0.019a 无CNV 26 18 受体酪氨酸激酶基因
（EGFR， MET，
ERBB2，ERBB3，PDGFRA）有CNV 5 18 9.240 0.002a 无CNV 30 20 抗细胞凋亡基因
（BIRC2，BIRC3，BIRC5）有CNV 3 11 4.880 0.027a 无CNV 32 27 F：Fisher’s确切概率法； a：采用 χ2 检验；b：采用Fisher’s确切概率法
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