Efficacy and safety of blinatumomab in the treatment of B-cell acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study
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摘要:目的 评估博纳吐单抗在急性B淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）患者治疗中的近期疗效和安全性。方法 回顾性分析2021年8月至2022年4月于苏州大学附属第一医院及苏州弘慈血液病医院接受博纳吐单抗治疗的21例B-ALL患者的临床及随访资料。结果 21例B-ALL患者，中位随访5.1（1.3～8.3）个月。11例复发/难治性（relapsed and refractory，R/R）患者中，45.5%获得完全缓解（complete response，CR）/CR伴血液学不完全恢复（CR with incomplete hematological recovery，CRi），其中80.0%达到微小残留病（minimal residual disease，MRD）阴性。3例CR/CRi且MRD阳性者全部出现MRD反应。14例MRD阳性患者中，5例桥接异基因造血干细胞移植，9例未移植，6个月总生存率（overall survival，OS）分别为100%和76.0%（P=0.260），2个月无白血病生存率（leukemia-free survival，LFS）分别为80.0%和33.0%（P=0.044）。既往化疗次数少于3次者较3次及以上者拥有更长久的LFS（P=0.001）。所有患者均出现任何等级的不良事件，仅1例出现3级细胞因子释放综合征，未出现致命性不良事件。结论 博纳吐单抗在R/R和MRD阳性B-ALL患者中均获得较高的治疗反应率，早期应用有利于获得深层缓解后尽早桥接移植，延长无病生存期。
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关键词:
- 博纳吐单抗 /
- 双特异性抗体 /
- 急性B淋巴细胞白血病 /
- 有效性 /
- 安全性
Abstract:Objective To evaluate the short-term efficacy and safety of blinatumomab in the treatment of patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL).Methods Clinical and follow-up data for 21 patients with B-ALL who received blinatumomab from August 2021 to April 2022 at The First Affiliated Hospital of Soochow University and Soochow Hopes Hematonosis Hospital were retrospectively analyzed.Results All 21 patients were followed up regularly with a median follow-up time of 5.1 (1.3–8.3) months. Of the 11 patients with relapsed or refractory (R/R) B-ALL, the complete response (CR) or CR with incomplete hematological recovery (CRi) rate was 45.5% and the minimal residual disease (MRD)-negative rate among patients with a CR or a CRi was 80.0%. All three patients with a MRD-positive CR or CRi achieved MRD negativity. Of the 14 MRD-positive patients, five patients received allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) after blinatumomab treatment, and nine patients did not. The 6-month overall survival rates of the allo-HCST and non-allo-HCST groups were 100.0% and 76.0% (P=0.260), and the 2-month leukemia-free survival (LFS) rates were 80.0% and 33.0% (P=0.044), respectively. In addition, patients who received less than three times of chemotherapy had longer LFS than those who received three or more times of chemotherapy (P=0.001). All the patients experienced adverse events of any grade. Only one patient experienced grade 3 of cytokine release syndrome, but no fatal adverse events occurred.Conclusions Blinatumomab achieved high treatment response rates in both R/R and MRD-positive B-ALL patients, which is conducive to early bridging transplantation after deep remission and prolonging leukemia free survival.-
Keywords:
- blinatumomab /
- bispecific antibody /
- B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL) /
- efficacy /
- safety
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急性淋巴细胞白血病患者预后不佳，传统方案是以VDP、VDLCP、hyper-CVAD为主的诱导化疗[1-2]，其缓解率较低，同时因原发耐药、化疗不良反应等原因限制了治疗方案的选择[3]。近年来在传统化疗联合免疫治疗下，初治急性B淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）的缓解率较前改善，但长期生存率仅30%～50%，复发难治性B-ALL（relapsed and refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia，R/R B-ALL）患者预后更差，总生存期（overall survival，OS）仅为2～8个月，5年OS率低于10%[4-5]。因此，开发新药改善B-ALL患者生存受到广泛重视。博纳吐单抗是目前国内首个批准用于治疗血液恶性肿瘤的双特异性抗体，以CD19、CD3为靶点，诱导细胞毒性T淋巴细胞裂解CD19阳性B淋巴细胞。临床研究证实博纳吐单抗可明显提高B-ALL缓解率，改善生存期，且耐受性良好，已被美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、日本厚生劳动省（MHLW）以及中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗成人和儿童R/R B-ALL、微小残留病（minimal residual disease，MRD）阳性的B-ALL。本研究对21例应用博纳吐单抗治疗的B-ALL患者进行回顾性分析，探讨其临床疗效和安全性。
1. 材料与方法
1.1 临床资料
本研究纳入2021年8月至2022年4月于苏州大学附属第一医院及苏州弘慈血液病医院接受博纳吐单抗治疗的21例B-ALL患者，其中男性10例，女性11例，中位年龄44（22～64）岁。11例血液学未缓解（non-remission, NR），14例MRD阳性，包括11例NR和3例完全缓解（complete response，CR）/CR伴血液学不完全恢复（CR with incomplete hematological recovery，CRi）且MRD阳性，7例化疗或移植后MRD阴性B-ALL。B-ALL的诊断符合2016版世界卫生组织（WHO）造血和淋巴组织肿瘤的分型诊断标准[6]，所有患者经MICM检查确诊，其中N/KRAS突变4例，PAX5突变5例，TP53突变3例（图1）。按照2021美国国立综合癌症网络（NCCN）ALL预后分层体系[7]，分为预后良好组8例（38.1%），预后不良组13例（61.9%），见表1。
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图 1 21例急性B淋巴细胞白血病患者基因突变情况及应用博纳吐单抗的疗效疾病状态：治疗前；MRDa：治疗前；缓解状态：治疗后；MRDb：治疗后；CR：完全缓解；NR：未缓解；MRD+：MRD阳性；MRD-：MRD阴性表 1 21例接受博纳吐单抗治疗B-ALL患者的临床特征特征 例数（%） 特征 例数（%） 性别 既往化疗次数（次） 男 10（47.6） <3 11（52.4） 女 11（52.4） ≥3 10（47.6） 分型（型） 既往移植 5（23.8） B-I 3（14.3） 既往CAR-T治疗 4（19.0） B-II 17（81.0） 复发次数（次） B-III 1（4.8） 1 10（47.6） 合并中枢神经系统白血病 1（4.8） ≥2 2（9.5） 特殊细胞遗传学标志 复发类型a Ph样或BCR-ABL1样 6（28.6） 血液学复发 1（4.8） t（v;14q32）/IgH 5（23.8） 分子学复发 2（9.5） Ph或BCR-ABL1 3（14.3） 髓外复发 1（4.8） MLL/AF4 1（4.8） 血液学和髓外复发 1（4.8） 低二倍体 1（4.8） 预后分层 良好 8（38.1） 不良 13（61.9） a：博纳吐单抗治疗后复发类型 1.2 方法
1.2.1 治疗方案
对于体质量超过45 kg的患者，博纳吐单抗第1个诱导周期9 μg/d，第1～7天，28 μg/d，第8～28天，停药14天，第2个诱导和巩固治疗周期28 μg/d，第1～28天，停药14天，维持治疗周期28 μg/d，第1～28天，停药56天，静脉输液。每个周期内第1次给药前1 h、升高剂量前（如第1周期第8天）预先给予20 mg地塞米松。博纳吐单抗具体用量根据骨髓抑制情况和不良事件相应调整，若减少剂量和对症治疗后，不良反应仍无法控制，则中断治疗。1例体质量低于45 kg，以7 μg/d，第1～7天，23 μg/d，第8～28天用药。3例用药开始时即存在持续粒细胞缺乏（粒缺），用药过程中因重度粒缺中断治疗。Ph阳性B-ALL患者以博纳吐单抗和酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）联合治疗，3例Ph阳性患者分别口服普纳替尼、达沙替尼、奥雷巴替尼，所有患者在1个治疗周期结束后复查骨髓。5例患者在博纳吐单抗治疗后桥接移植，均使用改良BU/CY预处理方案。
1.2.2 评价标准
完全缓解（complete response，CR）：白血病症状和体征消失，外周血无白血病细胞，骨髓原始细胞<5%，无髓外白血病且外周血ANC≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L。CRi：外周血 ANC<1.0×109/L 或 PLT<100×109/L，其余满足CR的标准。MRD反应：使用流式细胞仪检测白血病细胞<1×10-4。MRD转换：MRD阴性者在治疗后使用流式细胞仪检测白血病细胞≥1×10-4。总生存时间（overall survival，OS）为治疗开始至患者死亡或末次随访的时间。无白血病生存（leukemia-free survival，LFS）时间为从第1次缓解至疾病复发或任何原因死亡的时间。无进展生存（progression-free survival，PFS）时间为治疗开始至疾病进展、复发、任何原因死亡或末次随访的时间。根据CTCAE 5.0标准对不良事件进行报告和分级。
1.2.3 随访
随访以短信或电话方式随访，随访日期截至2022年4月。
1.3 统计学分析
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，差异性检验采用Log-rank法。检验水准α=0.05。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 疗效
中位随访5.1（1.3～8.3）个月，21例急性B细胞白血病患者接受博纳吐单抗治疗的中位周期数为1（1～3）个，11例在治疗前血液学未缓解，3例血液学缓解但分子学未缓解，7例MRD阴性。11例复发难治性患者中，完全缓解/完全缓解伴血液学不完全恢复（CR/CRi）率为45.5%（4例评效为CR，1例评效为CRi），其中MRD反应率为80.0%（4/5），3例患者存在N/KRAS、TP53、NOTCH1、PAX5突变，CR/CRi率均为33.3%（图1）。本研究发现预后良好组和不良组的CR率分别为75.0%和28.6%，差异无统计学意义（P>0.05）。14例分子学未缓解患者中，MRD反应率为42.9%，其中3例用药前CR/CRi且MRD阳性者全部出现MRD反应。预后良好组和不良组的MRD转阴率分别为66.7%和37.5%，差异无统计学意义（P>0.05）。另外，博纳吐单抗作为一线挽救疗法或是后续挽救疗法、既往复发次数、后期桥接移植对CR率、MRD反应率差异均无统计学意义。7例MRD阴性患者应用博纳吐单抗巩固治疗，4例患者维持MRD阴性，3例在1个疗程后发生MRD转换，其中1例患者4个月后发生盆腔复发。
21例患者6个月OS、LFS率分别为90.0%和55.0%，中位OS（median OS，mOS） 、LFS时间未达到（图2）。在CR/CRi（n=10）和NR（n=11）状态下进行博纳吐单抗治疗患者的6个月LFS率分别为80.0%和35.0%（P=0.021），在MRD阳性和MRD阴性状态下治疗的6个月LFS率分别为85.0%和40.0%（P=0.038）。博纳吐单抗治疗后获得或维持CR/CRi、MRD反应的患者有更长的生存期（6个月OS：100% vs. 60.0%，P=0.013；100% vs. 76.0%，P=0.082）。
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图 2 Kaplan-Meier曲线A ：OS；B：LFS；C ：11例NR患者根据桥接异基因干细胞移植；D ：既往化疗次数计算的LFS；E ：14例MRD阳性患者根据桥接异基因干细胞移植；F：14例MRD阳性患者既往化疗次数计算LFS的Kaplan-Meier生存曲线；G：7例MRD阴性患者PFS的Kaplan-Meier生存曲线；H：7例MRD阴性患者根据NCCN预后分层计算PFS的Kaplan-Meier生存曲线11例复发难治性B-ALL患者中，mOS、LFS未达到，6个月OS率、LFS率分别为80.0%和34.0%。5例患者经博纳吐单抗治疗后缓解，较未缓解者具有更长久的OS，6个月OS率分别为100.0%和60.0%（P=0.151）。3例患者接受异基因造血干细胞移植，桥接移植患者的OS和LFS较未桥接移植者持久，但差异未见明显统计学意义。14例MRD阳性患者的中位LFS为1.75个月，mOS未达到。博纳吐单抗治疗后获得MRD反应者OS和LFS更优益，6个月OS分别为100.0%和68.0%（P=0.123），6个月LFS分别为68.0%和14.0%（P=0.012）。桥接移植（n=5）与未移植（n=9）患者的6个月OS分别为100.0%和76.0%（P=0.260），2个月LFS分别为80.0%和33.0%（P=0.044）。无论是复发难治性或MRD阳性患者，既往化疗次数少于3次者可获得更持久的无白血病生存期（P=0.010，P=0.001）。7例MRD阴性患者应用博纳吐单抗巩固治疗，中位PFS（median PFS，mPFS）未达到，6个月PFS为55%，预后良好组6个月PFS优于预后不良组，分别为100.0%和40.0%，但无显著性差异（P=0.267），见图2。
2.2 不良反应
截至2022年4月，19例生存，2例死亡，死亡原因为急性肝衰竭并发肝性脑病、感染性休克，均发生在博纳吐单抗治疗未缓解后行挽救化疗和CAR-T治疗期间。所有患者均有血液学不良反应，其中19例（90.5%）患者不良反应≥3级。最常见的非血液学不良反应为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）（57.1%）、肝功能损伤（57.1%）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）延长（57.1%）、低钾血症（42.9%）、神经系统症状（23.8%）。仅1例CRS 3级。神经系统症状多表现为头痛、外周神经痛、面部及四肢感觉异常。所有患者均未见输液反应和肿瘤溶解综合征。治疗相关的不良反应见表2。
表 2 接受博纳吐单抗治疗中出现的不良事件例（%） 不良反应 任何级别 ≥3级 血液学不良事件 白细胞减少 21（100.0） 14（66.7） 中性粒细胞计数减少 21（100.0） 15（71.4） 血小板计数减少 16（76.2） 13（61.9） 贫血 21（100.0） 12（57.1） 非血液学不良事件 细胞因子释放综合征 12（57.1） 1（4.8） 神经系统症状 5（23.8） 0（0） 低钾血症 9（42.9） 0（0） 高血压 2（9.5） 1（4.8） 恶心等胃肠道不适 2（9.5） 0（0） 肝功能损伤 12（57.1） 0（0） 肾功能损伤 1（4.8） 0（0） 纤维蛋白原降低 2（9.5） 0（0） APTT延长 12（57.1） 0（0） 皮肤丘疹 1（4.8） 0（0） 全身乏力 2（9.5） 0（0） 骨痛 1（4.8） 0（0） 结膜炎 1（4.8） 0（0） 3. 讨论
博纳吐单抗是首个CD19-CD3双特异性抗体，是以CD19为靶点开发的T细胞衔接器蛋白，两个相连的单链可变片段分别通过连接T细胞受体（TCR）复合物上的CD3与B细胞系来源的细胞上表达的CD19，将CD19定向至CD3，激活内源性T细胞，从而介导活化的T细胞与肿瘤细胞间的突触形成、细胞黏附分子的上调、溶细胞蛋白的产生、炎性细胞因子的释放以及T细胞增殖，发挥抗体介导的细胞毒作用，导致CD19+B细胞裂解[8]。对于R/R ALL患者，选择何种治疗方案从而提高患者生存时间一直是研究的重点。博纳吐单抗在治疗成人B-ALL方面已有相关的单药临床试验，Topp等[8]纳入189例费城染色体阴性R/R B-ALL患者，经过2个周期博纳吐单抗治疗后43%获得完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复（complete response/complete response with partial hematological recovery，CR/CRh），中位无复发生存期（median relapse-free survival，mRFS）和mOS分别为5.9个月和6.1个月。一项大样本Ⅲ期随机对照研究（TOWER）充分证实博纳吐单抗较传统化疗缓解率更高，完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复/完全缓解伴不完全血液学恢复（complete response/complete response with partial hematological recovery/complete response with incomplete hematological recovery，CR/CRh/CRi）为44%，而且缓解程度更深，MRD反应率为76%，mOS为7.7个月，6个月无事件生存期为31%[9]。对于R/R ALL患者，提高MRD缓解程度是一大挑战，本研究的R/R B-ALL患者经博纳吐单抗治疗后CR/CRi率与国外报道相似，获得CR/CRi患者中MRD反应率为80.0%，用药前血液学缓解且MRD阳性患者的反应率为100.0%，而Gökbuget等[10-11]、Brown等[12]在成人和青少年患者中分别获得78%和75%的MRD反应率，虽然本研究中MRD反应率更高，但样本量小，后期将扩大样本量进行评估。
高复发次数是B-ALL预后的不良因素[13]。本研究中复发次数较少者有更好的OS（6个月OS分别为100.0%和70.0%）。本研究同时发现既往化疗次数对预后有影响，化疗次数少于3次者较3次及以上者拥有更长久的LFS。因此，早期进行博纳吐单抗干预尤为重要，不仅早期可获得缓解，而且能改善无白血病生存。
同种异体造血干细胞移植依然是R/R B-ALL获得缓解的最成熟的方式，MRD高水平是移植后复发的不利因素，降低MRD水平以提高移植后生存至关重要。本研究中MRD阳性患者桥接移植后OS、LFS较前显著提升。Aldoss等[14]对B-ALL患者移植前不同挽救疗法进行预后分析，分为联合化疗、博纳吐单抗、奥英妥珠单抗组，1年RFS分别为64.2%、61.2%和14.3%，博纳吐单抗桥接移植效果与化疗相似，但化疗不良反应减少，即使在严重感染期间，博纳吐单抗也能作为桥接移植的有效手段[15]。
B-ALL患者在移植或传统化疗后可获得缓解，但复发风险很高，目前有前瞻性研究表明博纳吐单抗用于移植或化疗后巩固维持治疗可延长无病生存期。Gaballa等[5]在23例移植后B-ALL患者中应用博纳吐单抗巩固治疗，1年PFS率为71%。Brown等[12]在208例中高危首次复发的年轻B-ALL患者中进行的随机对照研究，患者在诱导化疗后接受博纳吐单抗和强化化疗进行巩固治疗，两组的2年LFS率分别为54.4%和39.0%（单侧P=0.03）。本研究中7例经传统化疗或移植后获得MRD阴性的患者应用博纳吐单抗巩固治疗，MRD转化率为42.9%，6个月PFS率为55.0%，未观察到博纳吐单抗巩固治疗的长期效益，但随访时间短、样本量小，需后期随访评估。
在安全性方面，有研究表明R/R B-ALL患者接受博纳吐单抗治疗时99%均报道不良事件，其中87%为3级及以上的不良事件，19%发生了致命的不良事件[9]。本研究中所有患者均出现任何等级的不良事件，3级及以上不良事件发生率更高，主要为骨髓抑制，仅1例3级CRS，未出现致命性不良事件。
综上所述，本研究回顾性分析了21例R/R、MRD阳性和MRD阴性巩固治疗的B-ALL患者应用博纳吐单抗的临床疗效以及安全性，结果显示博纳吐单抗治疗后血液学缓解率和分子学缓解率高，早期博纳吐单抗治疗和桥接移植的OS和LFS时间长，且严重不良反应少，有望成为挽救性治疗、桥接移植的可行选择之一。但鉴于本研究纳入样本量少、随访时间短，所得结论仍亟需多中心、大规模临床研究进一步确证。
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图 1 21例急性B淋巴细胞白血病患者基因突变情况及应用博纳吐单抗的疗效
疾病状态：治疗前；MRDa：治疗前；缓解状态：治疗后；MRDb：治疗后；CR：完全缓解；NR：未缓解；MRD+：MRD阳性；MRD-：MRD阴性
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图 2 Kaplan-Meier曲线
A ：OS；B：LFS；C ：11例NR患者根据桥接异基因干细胞移植；D ：既往化疗次数计算的LFS；E ：14例MRD阳性患者根据桥接异基因干细胞移植；F：14例MRD阳性患者既往化疗次数计算LFS的Kaplan-Meier生存曲线；G：7例MRD阴性患者PFS的Kaplan-Meier生存曲线；H：7例MRD阴性患者根据NCCN预后分层计算PFS的Kaplan-Meier生存曲线
表 1 21例接受博纳吐单抗治疗B-ALL患者的临床特征
特征 例数（%） 特征 例数（%） 性别 既往化疗次数（次） 男 10（47.6） <3 11（52.4） 女 11（52.4） ≥3 10（47.6） 分型（型） 既往移植 5（23.8） B-I 3（14.3） 既往CAR-T治疗 4（19.0） B-II 17（81.0） 复发次数（次） B-III 1（4.8） 1 10（47.6） 合并中枢神经系统白血病 1（4.8） ≥2 2（9.5） 特殊细胞遗传学标志 复发类型a Ph样或BCR-ABL1样 6（28.6） 血液学复发 1（4.8） t（v;14q32）/IgH 5（23.8） 分子学复发 2（9.5） Ph或BCR-ABL1 3（14.3） 髓外复发 1（4.8） MLL/AF4 1（4.8） 血液学和髓外复发 1（4.8） 低二倍体 1（4.8） 预后分层 良好 8（38.1） 不良 13（61.9） a：博纳吐单抗治疗后复发类型 
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表 2 接受博纳吐单抗治疗中出现的不良事件
例（%） 不良反应 任何级别 ≥3级 血液学不良事件 白细胞减少 21（100.0） 14（66.7） 中性粒细胞计数减少 21（100.0） 15（71.4） 血小板计数减少 16（76.2） 13（61.9） 贫血 21（100.0） 12（57.1） 非血液学不良事件 细胞因子释放综合征 12（57.1） 1（4.8） 神经系统症状 5（23.8） 0（0） 低钾血症 9（42.9） 0（0） 高血压 2（9.5） 1（4.8） 恶心等胃肠道不适 2（9.5） 0（0） 肝功能损伤 12（57.1） 0（0） 肾功能损伤 1（4.8） 0（0） 纤维蛋白原降低 2（9.5） 0（0） APTT延长 12（57.1） 0（0） 皮肤丘疹 1（4.8） 0（0） 全身乏力 2（9.5） 0（0） 骨痛 1（4.8） 0（0） 结膜炎 1（4.8） 0（0）
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期刊类型引用(1)
1. 袁茜，赵娟，刘宁，席亚明. 贝林妥欧单抗在费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病治疗中的应用研究进展. 山东医药. 2023(17): 83-86 . 
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