Efficacy and safety of programmed cell death-1 inhibitor combined with concurrent chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer patients with lymph nodemetastases
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摘要:目的 探讨程序性细胞死亡受体-1（PD-1）抑制剂联合同步放化疗在淋巴结转移的局部晚期宫颈癌中的疗效及安全性。方法 收集2020年4月至2022年3月59例于湖南省肿瘤医院就诊的FIGO分期（2009年）ⅡB～ⅣA期宫颈癌合并盆腔淋巴结伴或不伴腹主动脉旁淋巴结转移患者的临床病理资料，分为对照组30例和治疗组29例，对照组行适形调强放疗+三维后装放疗±同步顺铂化疗（30～40 mg/m2、1次/周），治疗组在放化疗期间联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗或信迪利单抗并行免疫维持。观察两组放疗的客观缓解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率（disease control rate，DCR）、疾病进展（progressive disease，PD）率、无进展生存（progression-free survival，PFS）率及不良反应发生情况。结果 治疗组ORR（96.6% vs. 70.0%）和DCR（96.6% vs. 73.3%）均高于照组，两者比较差异均具有统计学意义（均P<0.05）。治疗组PD率低于对照组（3.4% vs. 26.7%），两者比较差异具有统计学意义（P=0.014）。治疗组和对照组1年PFS率分别为85.3%和58.0%，两者比较差异具有统计学意义（P=0.009）。结论 PD-1抑制剂联合同步放化疗可提高淋巴结转移的局部晚期宫颈癌患者疗效。
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关键词:
- 局部晚期宫颈癌 /
- 同步放化疗 /
- 程序性细胞死亡受体-1抑制剂 /
- 疗效
Abstract:Objective To determine the efficacy and safety of programmed cell death-1 (PD-1) inhibitor combined with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced cervical cancer patients with lymph node metastases.Methods A total of 59 stage ⅡB-ⅣA cervical cancer patients with pelvic and/or para-aortic lymph node metastases admitted in Hunan Cancer Hospital from April 2020 to March 2022 were enrolled and assigned into control (30 cases) and treatment (29 cases) groups. Patients in the control group received conformal intensity-modulated radiotherapy plus 3D brachytherapy±cisplatin (30-40 mg/m2, weekly). Patients in the treatment group received chemoradiotherapy plus PD-1 inhibitor camrelizumab or sintilimab, followed by PD-1 inhibitor as maintenance. Objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS), and adverse effect occurrence in both groups were observed.Results The ORR (96.6% vs. 70%) and DCR (96.6% vs.73.3%) in the treatment group were significantly higher than those in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). The rate of progressive disease (PD) in the treatment group was significantly lower than that in the control group (3.4% vs. 26.7%), the difference was statistically significant (P=0.014). The one-year PFS rate of the treatment group was significantly higher than that of the control group (85.3% vs. 58.0%), the difference was statistically significant (P=0.009).Conclusions PD-1 inhibitor combined with concurrent chemoradiotherapy improves the outcome of locally advanced cervical cancer patients with lymph node metastases. -
宫颈癌占世界女性最常见肿瘤第4位，是女性肿瘤致死的首要原因[1]。局部晚期宫颈癌预后不佳，5年生存率为24.0%～61.3%，合并腹膜后淋巴结转移时生存率下降至23.8%～40.0%[2]。当盆腔淋巴结短径>2 cm[3]及腹主动脉旁淋巴结短径>1 cm时，其局部控制率及生存率进一步下降，远处转移风险明显增高。
程序性细胞死亡受体-1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗在复发的宫颈癌中客观缓解率(objective response rate，ORR)为12.2%[4]，帕博利珠单抗联合化疗时疗效明显增加[5]，放疗可导致T细胞活化和增殖，改善肿瘤微环境，可与免疫治疗产生协同作用。研究显示，在局部晚期宫颈癌中使用PD-1抑制剂在同步放化疗前、同步放化疗中具有早期安全性[6-7]，但对于PD-1抑制剂联合同步放化疗并行后续免疫维持尚缺乏数据支持。本研究旨在探讨PD-1抑制剂联合同步放化疗在淋巴结转移的局部晚期宫颈癌中的疗效及安全性。
1. 材料与方法
1.1 临床资料
收集2020年4月至2022年3月59例于湖南省肿瘤医院就诊的FIGO 分期（2009）ⅡB～ⅣA期宫颈癌患者的临床病理资料，分为对照组30例，治疗组29例。纳入标准：1）组织学确诊的鳞癌、腺癌；2）CT或MRI证实盆腔或腹主动脉旁淋巴结短径≥1 cm；3）无远处转移；4）ECOG评分为 0～2分。排除标准：1）组织学为小细胞（神经内分泌）宫颈癌和黏液性腺癌；2）CT或MRI证实盆腹腔弥漫性转移。
1.2 方法
1.2.1 治疗
采用体外适形调强放疗+三维后装放疗。体外调强放疗选择7野静态调强放疗技术或容积调强放疗技术，全盆腔放疗的计划临床靶区剂量为45.0～50.4 Gy，1.8～2.0 Gy/次、1次/天、5次/周；转移淋巴结同步推量至58.0～64.0 Gy。体外放疗近结束，予三维后装放疗，6 Gy/次， 2次/周，共4～5次；宫颈局部高危临床靶区剂量≥85 Gy。对照组放疗期间行同步顺铂化疗，30～40 mg/m2静滴，1次/周；治疗组在放化疗期间联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗或信迪利单抗，均200 mg/次，1次/3周。两组中部分患者同步放化疗结束后根据患者的体能状态及骨髓抑制情况，行2～4个疗程辅助化疗方案，紫杉醇（135～175 mg/m2）联合顺铂（50 mg/m2静滴、1次/3周），治疗组在每次化疗的第1天继续使用PD-1抑制剂，化疗结束后仍予1次/3周的PD-抑制剂维持治疗。出现免疫相关不良反应时予停药或延期给药，延期给药间隔不超过9周。
1.2.2 免疫组织化学法
采用免疫组织化学法22C3试剂盒（购自美国Dako公司）检测PD-L1表达，以联合阳性分数（combined positive score，CPS）≥1判为阳性。
1.2.3 疗效和不良反应评估
按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版进行疗效评估，放疗结束后3个月第1次行近期疗效评估，之后1次/3个月评估远期疗效，进行体格检查、血液学及影像学检查。疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。ORR为CR+PR所占比例，疾病控制率（disease control rate，DCR）为CR+PR+SD所占比例。不良事件根据通用毒性标准（CTCAE）5.0版进行分级。
1.2.4 随访
采用复诊方式进行随访，无法复诊者微信或电话联系。无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为治疗开始至疾病进展或死亡时间。随访截至2022年8月。
1.3 统计学分析
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。采用χ2检验或Fisher检验用于分析患者各变量与疗效的关系，采用Kaplan-Meier检验PFS，采用Log-rank检验进行组间比较。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者的临床病理特征
对患者均建议行PD-L1检测且阳性时使用免疫治疗。治疗组29例中24例进行检测、５例因个人原因拒检，免疫治疗中位疗程数为16（2～34）个，至少使用1年PD-1抑制剂患者占65.5%（19/29)。治疗组中3例同步放化疗后拒绝免疫维持、2例因PD停药、３例因免疫不良反应停药。治疗组和对照组患者的平均年龄分别为（55.8±8.8）岁和（55.2±8.1岁），两者比较差异无统计学意义（P=0.789）。患者的临床病理特征见表1。
表 1 两组患者的临床病理特征项目 对照组（n=30） 治疗组（n=29） P 病理类型 1.000 鳞癌 29（96.7） 28（96.6） 腺癌 1（3.3） 1（3.4） FIGO分期（期） 0.791 ⅡB 3（10.0） 4（13.8） ⅢA～ⅢB 24（80.0） 21（72.4） ⅣA 3（10.0） 4（13.8） 肿瘤直径≥4 cm 1.000 是 28（93.3） 28（96.6） 否 2（6.7） 1（3.4） 盆腔淋巴结短径（cm） 0.091 1.00～1.49 10（33.3） 16（55.2） ≥1.50 20（66.7） 13（44.8） 腹主动脉旁淋巴结转移 0.673 是 13（43.3） 11（37.9） 否 17（56.7） 18（62.1） 盆腔淋巴结转移组数 0.472 单组 3（10.0） 5（17.2） 多组 27（90.0） 24（82.8） 同步顺铂周疗 0.676 是 26（86.7） 24（82.8） 否 4（13.3） 5（17.2） 辅助化疗 0.004 是 28（93.3） 18（62.1） 否 2（6.7） 11（37.9） PD-L1表达 — 阳性 5（16.7） 22（75.9） 阴性 3（10.0） 2（6.9） 未检测 22（73.3） 5（17.2） PD-1抑制剂 — 卡瑞丽珠单抗 — 11（37.9） 信迪利单抗 — 18（62.1） （）内单位为% 2.2 近期疗效
治疗组ORR及DCR均较对照组高（均P<0.05），治疗组PD率低于对照组（P=0.014），见表2。治疗组中1例肝转移；对照组中的8例PD患者中肺脏转移3例，锁骨上±腹膜后新发淋巴结转移2例，肝脏合并骨转移1例。
表 2 两组患者近期疗效的评估疗效 对照组（n=30） 治疗组（n=29） P CR 16 （53.3） 17（58.6） 0.683 PR 5（16.7） 11（37.9） 0.066 SD 1（3.3） 0（0） 0.321 PD 8 （26.7） 1（3.5） 0.014 ORR 21（70.0） 28 （96.6） 0.007 DCR 22（73.3） 28（96.6） 0.014 （）内单位为% 2.3 远期疗效
中位随访时间为14（3～28）个月。治疗组中1例出现免疫性心肌炎外院治疗后失访；对照组中1例放化疗后出现多发性肝脏合并骨转移，1例出现肺脏合并骨转移，2例因PD迅速死亡。治疗组中位PFS未达到，对照组的为16个月。治疗组和对照组的1年PFS率分别为85.3%和58.0%，两者比较差异具有统计学意义（P=0.009，图1）。治疗组3例PD患者中1例外照射20次时出现肝脏寡转移，经射频消融及化疗联合PD-1抑制剂后达CR、１例肺脏转移、１例局部复发；对照组中15例PD患者中5例肺脏转移、7例多发远处淋巴结转移、１例肝脏合并骨转移、1例肺脏合并骨转移、１例右盆壁转移，15例PD患者中行姑息性化疗5例、放弃进一步治疗3例、死亡2例、PD-1/PD-L1抑制剂临床试验入组5例，入组5例中2例达到CR、2例为PR、1例为SD。治疗组中22例PD-L1阳性患者无明确PD，7例非PD-L1阳性者３例PD，PD-L1阳性者和非PD-L1阳性者的1年PFS率分别为100%和28.6%，两者比较差异具有统计学意义（P=0.001，图2）。
2.4 不良反应
治疗组的不良反应发生率（treatment-related adverse events，TRAEs）为 79.3%（23/29），使用卡瑞丽珠单抗出现1～2级反应性毛细血管增生症为72.7%（8/11）。与对照组相比，治疗组的血小板下降和转氨酶升高比例较高，但多数为1～2级不良反应。治疗组的免疫相关严重不良反应发生率为10.3%（3/29），其中1例因信迪利单抗引起严重免疫性心肌炎合并免疫性肝炎、1例因卡瑞利珠单抗引起的严重的免疫性肝炎合并免疫性血小板降低、1例因输注信迪利单抗时出现过敏反应。见表3。
表 3 两组患者的不良反应项目 对照组（n=30） 治疗组（n=29） P 分级1～2级 分级≥3级 分级1～2级 分级≥3级 血液学毒性 白细胞下降 23（76.7） 6（20.0） 24（82.8） 3（10.3） 0.612 血小板下降 6（20.0） 0（0） 11（37.9） 2（6.9） 0.041 贫血 13（43.3） 0（0） 17（58.6） 0（0） 0.240 非血液学毒性 乏力 16（53.3） 0（0） 14（48.3） 0（0） 0.698 恶心 10（33.3） 0（0） 11（37.9） 0（0） 0.712 带状疱疹 0（0） 0（0） 2（6.9） 0（0） — 腹泻 3（10.0） 0（0） 4（13.8） 0（0） 0.652 转氨酶升高 4（13.3） 0（0） 9（31.0） 2（6.9） 0.030 免疫相关不良反应 反应性毛细血管增生症 — — 8（72.7）* 0（0） — 甲状腺功能减退 — — 2（6.9） 0（0） — 免疫性肝炎 — — 0（0） 0（0） — 皮疹 — — 2（6.9） 0（0） — 免疫性心肌炎 — — 0（0） 1（3.4） — 血小板减少 — — 0（0） 1（3.4） — 过敏 — — 1（3.4） 0（0） — *：卡瑞丽珠特发性不良反应 3. 讨论
局部晚期宫颈癌合并腹膜后（盆腔、腹主动脉旁）淋巴结转移预后较差，复发率达22.0%～30.0%，远处转移最常见。Lee等[8]研究显示，淋巴结数目和FIGO分期是独立不良预后影响因素。Kilic等[9]研究显示，腹主动脉旁淋巴结转移可使复发风险增加，更易发生远处转移。FIGO分期晚和淋巴结转移是影响宫颈癌疗效的重要原因。本研究发现，在患者不良预后的临床病理因素中，巨块型、FIGO分期晚、多组淋巴结转移及腹主动脉旁淋巴结转移占比高，如何改善此类患者的预后，是临床亟需探索解决的问题。
PD-1抑制剂在宫颈癌治疗上取得了重要进展， PD-1/PD-L1抑制剂主要用于复发/转移性宫颈癌。Colombo等[5]研究证明，帕博利珠单抗联合化疗显著提高了复发的宫颈癌患者PFS和OS。而在局部晚期宫颈癌中，PD-1抑制剂联合同步放化疗并后续免疫维持尚缺乏数据，本研究通过对治疗组患者行同步放化疗联合PD-1抑制剂并在放疗结束后继续行免疫维持发现，治疗组的ORR和DCR均较对照组高，而PD率较对照组明显降低。本研究治疗组中1例肝脏转移，而对照组中8例出现远处转移，在随访过程中治疗组新增1例肺脏转移，1例出现局部复发，而对照组新增7例PD（6例远处转移、1例盆腔局部复发）。因此，同步放化疗联合PD-1抑制剂有降低局部晚期宫颈癌远处转移的趋势。Tiwari等[10]研究发现，局部晚期宫颈癌有淋巴结转移的患者，远处转移是治疗失败的主要原因，与本研究的对照组未使用免疫治疗失败的原因相同。
研究显示，免疫治疗疗效主要存在于PD-L1阳性患者中[4-5]，本研究治疗组中22例阳性患者随访期内未出现PD，而非阳性者3例PD。提示临床使用PD-1抑制剂仍应重视PD-L1检测。
Kou等[11]研究显示，局部晚期宫颈癌患者的OS或PFS行同步放化疗后再行辅助化疗未获得改善。本研究发现，对照组93.3%（28/30）患者同步放化疗后再行2～4个疗程辅助化疗，远处转移率仍较高，1年PFS率为58.0%，证实了同步放化疗后的辅助化疗疗效欠佳，而治疗组联合PD-1抑制剂后转移风险明显下降，1年PFS率达到85.3%。 Mayadev等[6]研究显示，放化疗联合阿替利珠单抗提高了淋巴结阳性宫颈癌患者的PFS，且安全性良好。本研究显示，对照组中15例PD患者中5例入组PD-1抑制剂的临床试验，CR或PR各2例，1例SD，目前虽仍在治疗中，但提示此类患者可能对于免疫治疗敏感，如果PD-1/PD-L1抑制剂治疗前移至同步放化疗期间，可能会使远处转移的风险下降。
PD-1/PD-L1抑制剂引起免疫不良反应发生率较高的部位为皮肤、胃肠/肝脏、内分泌器官和肺脏[12]。免疫性心肌炎因致死率极高被引起广泛关注。帕博利珠单抗虽不良反应发生率为60.0%，但3～4级不良反应发生率<10.0%[13]。本研究发现，两组不良反应发生率相近，但治疗组血小板减少发生率较高，提示联合PD-1抑制剂对骨髓抑制有进一步加重可能。PD-1抑制剂的严重免疫相关不良反应（分级≥3级）发生率不高，但免疫性心肌炎和免疫性肝炎均有个例发生，提示应严密监测免疫相关不良反应。
总之，对预后不佳的局部晚期宫颈癌合并盆腔淋巴结伴或不伴腹主动脉旁淋巴结转移的患者，本研究发现同步放化疗联合PD-1抑制剂提高了患者的疗效，这为进一步改进治疗方案，提高患者的预后提供了新的尝试。由于本研究的样本量及随访时间有限，虽提示了有意义的趋势，但统计学分析的结果尚不足以得出肯定结论，有待进一步扩大样本量进行深入研究。
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表 1 两组患者的临床病理特征
项目 对照组（n=30） 治疗组（n=29） P 病理类型 1.000 鳞癌 29（96.7） 28（96.6） 腺癌 1（3.3） 1（3.4） FIGO分期（期） 0.791 ⅡB 3（10.0） 4（13.8） ⅢA～ⅢB 24（80.0） 21（72.4） ⅣA 3（10.0） 4（13.8） 肿瘤直径≥4 cm 1.000 是 28（93.3） 28（96.6） 否 2（6.7） 1（3.4） 盆腔淋巴结短径（cm） 0.091 1.00～1.49 10（33.3） 16（55.2） ≥1.50 20（66.7） 13（44.8） 腹主动脉旁淋巴结转移 0.673 是 13（43.3） 11（37.9） 否 17（56.7） 18（62.1） 盆腔淋巴结转移组数 0.472 单组 3（10.0） 5（17.2） 多组 27（90.0） 24（82.8） 同步顺铂周疗 0.676 是 26（86.7） 24（82.8） 否 4（13.3） 5（17.2） 辅助化疗 0.004 是 28（93.3） 18（62.1） 否 2（6.7） 11（37.9） PD-L1表达 — 阳性 5（16.7） 22（75.9） 阴性 3（10.0） 2（6.9） 未检测 22（73.3） 5（17.2） PD-1抑制剂 — 卡瑞丽珠单抗 — 11（37.9） 信迪利单抗 — 18（62.1） （）内单位为% 
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表 2 两组患者近期疗效的评估
疗效 对照组（n=30） 治疗组（n=29） P CR 16 （53.3） 17（58.6） 0.683 PR 5（16.7） 11（37.9） 0.066 SD 1（3.3） 0（0） 0.321 PD 8 （26.7） 1（3.5） 0.014 ORR 21（70.0） 28 （96.6） 0.007 DCR 22（73.3） 28（96.6） 0.014 （）内单位为%
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表 3 两组患者的不良反应
项目 对照组（n=30） 治疗组（n=29） P 分级1～2级 分级≥3级 分级1～2级 分级≥3级 血液学毒性 白细胞下降 23（76.7） 6（20.0） 24（82.8） 3（10.3） 0.612 血小板下降 6（20.0） 0（0） 11（37.9） 2（6.9） 0.041 贫血 13（43.3） 0（0） 17（58.6） 0（0） 0.240 非血液学毒性 乏力 16（53.3） 0（0） 14（48.3） 0（0） 0.698 恶心 10（33.3） 0（0） 11（37.9） 0（0） 0.712 带状疱疹 0（0） 0（0） 2（6.9） 0（0） — 腹泻 3（10.0） 0（0） 4（13.8） 0（0） 0.652 转氨酶升高 4（13.3） 0（0） 9（31.0） 2（6.9） 0.030 免疫相关不良反应 反应性毛细血管增生症 — — 8（72.7）* 0（0） — 甲状腺功能减退 — — 2（6.9） 0（0） — 免疫性肝炎 — — 0（0） 0（0） — 皮疹 — — 2（6.9） 0（0） — 免疫性心肌炎 — — 0（0） 1（3.4） — 血小板减少 — — 0（0） 1（3.4） — 过敏 — — 1（3.4） 0（0） — *：卡瑞丽珠特发性不良反应
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