短程放疗联合同步化疗及延迟手术治疗高危局部进展期直肠腺癌疗效分析

陈露, 张阳, 张岸梅, 崔天祥, 钟良志, 杨帆, 李光辉

陈露, 张阳, 张岸梅, 崔天祥, 钟良志, 杨帆, 李光辉. 短程放疗联合同步化疗及延迟手术治疗高危局部进展期直肠腺癌疗效分析[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(12): 616-620. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20221714
引用本文: 陈露, 张阳, 张岸梅, 崔天祥, 钟良志, 杨帆, 李光辉. 短程放疗联合同步化疗及延迟手术治疗高危局部进展期直肠腺癌疗效分析[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(12): 616-620. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20221714
Lu Chen, Yang Zhang, Anmei Zhang, Tianxiang Cui, Liangzhi Zhong, Fan Yang, Guanghui Li. Efficacy of short-course radiotherapy concurrent with chemotherapy and delayed surgery for high-risk locally advanced rectal adenocarcinoma[J]. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2023, 50(12): 616-620. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20221714
Citation: Lu Chen, Yang Zhang, Anmei Zhang, Tianxiang Cui, Liangzhi Zhong, Fan Yang, Guanghui Li. Efficacy of short-course radiotherapy concurrent with chemotherapy and delayed surgery for high-risk locally advanced rectal adenocarcinoma[J]. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2023, 50(12): 616-620. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20221714

短程放疗联合同步化疗及延迟手术治疗高危局部进展期直肠腺癌疗效分析

详细信息
    作者简介:

    陈露: 专业方向为肿瘤放射治疗

    通讯作者:

    李光辉 liguanghui_2000@aliyun.com

Efficacy of short-course radiotherapy concurrent with chemotherapy and delayed surgery for high-risk locally advanced rectal adenocarcinoma

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  • 摘要:
      目的  探讨短程放疗联合同步化疗及延迟手术治疗高危局部进展期直肠腺癌患者的近期疗效及不良反应。
      方法  回顾性分析2015年9月至2021年3月于陆军军医大学第二附属医院接受术前短程放疗联合同步化疗及延迟手术的22例高危局部进展期直肠腺癌患者临床资料。所有患者均接受短程放疗联合mFOLFOX6方案或卡培他滨同步化疗,放疗结束至手术间隔时间约12周。评估分析治疗后的病理完全缓解率、降期率、相关不良反应、手术情况等。
      结果  22例患者均完成短程放疗同步化疗,术后病理完全缓解率为13.6%,降期率为50.0%,3~4级急性不良反应的发生率为36.4%,无治疗相关死亡发生,2年无疾病生存率为59.7%,2年总生存率为75.9%。
      结论   短程放疗同步化疗和延迟手术治疗高危局部进展期直肠腺癌的治疗模式可行,急性不良反应可以耐受,能有效提高降期率。
    Abstract:
      Objective  To investigate the short-term efficacy and toxicity of short-course radiotherapy with adjuvant chemotherapy and delayed surgery in patients with high-risk locally advanced rectal adenocarcinoma (LARC).
      Methods  We performed a retrospective analysis of 22 high-risk LARC patients who received preoperative short-course radiotherapy with adjuvant chemotherapy and delayed surgery in The Second Affiliated Hospital of Army Medical University between September 2015 and March 2021. All patients received short-course radiotherapy in combination with mFOLFOX6 regime or concurrent capetabine chemotherapy with a time interval of approximately 12 weeks between radiotherapy and surgery. The pathologic complete response (pCR) rate, downstaging rate, treatment-related toxicity, and surgical outcomes after treatment were analyzed.
      Results  All 22 patients completed short-course radiotherapy and adjuvant chemotherapy with a pCR and downstaging rate of 13.6% and 50%, respectively. Grade 3–4 acute toxicity occurred in 36.4% of patients. No treatment-related deaths were reported, and the 2-year overall survival and disease-free survival rates were 75.9% and 59.7%, respectively.
      Conclusions  Short-course radiotherapy combined with adjuvant chemotherapy and delayed surgery is a feasible treatment option for high-risk LARC. Acute toxicity can be tolerated, and the rate of down staging can be successfully increased.
  • 目前,局部进展期(T3~4/N+)直肠腺癌的标准治疗模式是新辅助放疗联合化疗和全直肠系膜切除术。该模式显著提高了肿瘤降期率和手术R0切除率、减少了局部复发率,使得5年局部复发率降至6%~15%[1],然而多项随机对照临床研究结果表明总生存率未明显提高,5年总生存率仍仅为60%~76%[1-2]。因此,进一步优化术前放化疗模式、提高总生存率仍是直肠腺癌治疗研究的重点和难点。

    短程放疗(5 Gy×5次)是直肠腺癌术前放疗的两种主要模式之一,与长程放疗(1.8~2 Gy×25~28次)相比其治疗时间短,患者的耐受性、依从性更佳,且更经济。既往研究表明短程放疗和长程放疗在局部控制、总生存和生存质量评分方面有相似的长期结果[3]。短程放疗、化疗和手术的不同组合形成了不同的治疗模式,主要包括短程放疗加延迟手术、短程放疗序贯化疗和手术、新辅助化疗序贯短程放疗和手术、短程放疗联合同步化疗及延迟手术[4]。前三种治疗模式已在临床实践中证实其疗效不劣于长程放化疗,推荐用于局部进展期的直肠腺癌患者。而短程放疗同步化疗治疗模式的研究相对较少,在疗效和不良反应方面尚存在争议。含高危因素的局部进展期直肠腺癌,尤其是其中诱导化疗效果欠佳的患者术前治疗选择还存在诸多不明确之处。本文旨在通过探讨采用短程放疗联合同步化疗及延迟手术的治疗模式治疗对高危局部进展期直肠腺癌患者的临床疗效进行分析,以期改善患者生存质量。

    回顾性分析2015年9月至2021年3月于陆军军医大学第二附属医院接受术前短程放疗联合同步化疗及延迟手术的27例局部进展期直肠癌患者,共纳入22例患者。纳入标准:1)肿瘤距肛缘距离<12 cm,且病理类型为腺癌;2)初诊时行直肠MRI检查显示的高危因素主要包括cT4a或cT4b、直肠系膜筋膜受侵(CRM阳性)、肌壁外血管受侵(EMVI阳性)、侧方淋巴结阳性、N2(淋巴结≥4枚);3)短程放疗期间同步化疗;4)有完整的手术记录及术后病理记录;5)有定期、完整的包括直肠/盆腔MRI、肝、肺等影像学评估资料;6)有完整的病史资料。排除初诊为复发或转移的患者。本研究获得本院医学伦理委员会的批准(编号:2022-研第491-01)。

    放疗:大体肿瘤靶区(gross tumor volume,GTV)为结合肠镜、直肠MRI检查及定位CT确定的肿瘤区域。GTVnd:直肠MRI及定位CT显示的转移淋巴结区域。临床靶区(clinical target volume,CTV)包括原发肿瘤、阳性淋巴结及直肠系膜、髂内、骶前和直肠周围淋巴引流区,如分期为T4b,还要包括髂外淋巴结引流区。计划靶区(planning target volume,PTV)考虑摆位误差和器官移动因素,在CTV的基础上前后左右及头脚方向外扩5 mm。采用同步推量调强放疗,6MV-X线、GTV和GTVnd总剂量30 Gy,6 Gy/次×5次;CTV 总剂量25 Gy,5 Gy/次×5次。

    化疗:同步化疗方案为奥沙利铂85 mg/m2 第1天,亚叶酸钙400 mg/m2 第1天,5-FU 400 mg/m2 第1天,随后2 400 mg/m2,连续输注46~48 h,2周为1个周期(mFOLFOX6),或同步口服卡培他滨(1 000 mg/m2,1天2次,连续服用14天),同步放化疗结束后手术时间根据肿瘤消退情况,经多学科讨论后确定。在此期间给予mFOLFOX6方案或奥沙利铂130 mg/m2 第1天,卡培他滨1 000 mg/m2,每天2次,持续14天,每3周为1个周期(CAPOX)化疗。16例患者在同步放化疗前曾接受诱导化疗,化疗方案为mFOLFOX6或CAPOX方案。

    急性不良反应采用常用不良事件评价标准(CTCAE 5.0)分级标准进行评价,通过查阅病历资料及电话随访获得。病理分期按照美国癌症联合委员会(AJCC)分期第8版进行处理。无疾病生存期(disease-free survival,DFS)定义为明确病理诊断至首次发生局部复发、远处转移、第二次原发肿瘤或任何原因所致死亡的时间。总生存期(overall survival,OS)定义为明确病理诊断至患者因任何原因死亡的时间。随访时间截至2022年5月。

    采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。分类变量表示为频率(%),连续变量表示为具有范围的中位数。Kaplan-Meier法评价累积DFS率和OS率。以P<0.05为差异具有统计学意义。

    22例患者基本临床资料见表1。患者的MRI 分期 T分期均为T3或T4,其中59.1%患者分期为T4;54.5%患者MRI N分期为N2,45.5%患者侧方淋巴结肿大,68.2%患者存在肌壁外血管受侵(EMVI阳性),72.7%患者直肠系膜筋膜受侵(CRM阳性)。所有患者均有至少2个高危因素。22例患者中16例接受2~4个周期诱导化疗的疗效评估为疾病稳定(stable disease,SD),6例直接接受同步放化疗;18例同步化疗方案为mFOLFOX6,4例为卡培他滨。同步放化疗后16例患者接受巩固化疗,为2~4个周期。放疗结束至手术的时间间隔中位数为12周(0.6周至48周),1例患者同步放化疗后4天出现肠梗阻,行急诊手术,1例患者同步放化疗后拒绝进一步治疗,48周后返院进行手术,因肿瘤距肛缘距离为1 cm,该患者行Miles术式,术后病理为T0N0M0期。术后16例患者接受了辅助化疗。

    表  1  22例局部进展期直肠癌患者临床资料
    项目例(%)
    性别
     男18(81.8)
     女4(18.2)
    肿瘤距肛缘的距离(cm)
     <5.012(54.5)
    5.0~10.09(41.0)
     >10.01(4.5)
    MRI T分期(期)
     T39(40.9)
     T4a8(36.4)
     T4b5(22.7)
    MRI N分期(期)
     N03(13.6)
     N17(31.8)
     N212(54.6)
    高危因素*
     侧方淋巴结肿大10(45.5)
     EMVI阳性15(68.2)
     CRM阳性16(72.7)
    每例患者高危因素数(个)
     27(31.8)
     37(31.8)
     44(18.2)
     54(18.2)
    *:各个高危因素占全部患者的比例
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    所有患者均完成了同步放化疗,治疗相关急性不良反应见表2。22例患者中8例(36.4%)发生≥3级急性不良反应事件共11个,1例(4.5%)出现4级不良反应,为同步放化疗后4天出现肠梗阻,行急诊手术。22例患者中3级不良反应包括3例(13.6%)放射性直肠炎、1例(4.5%)中性粒细胞减少、2例(9.0%)血小板减少、3例(13.6%)恶心或呕吐、1例(4.5%)肠梗阻在同步放化疗后1个月出现,行横结肠造瘘术。22例患者中术后发生2例(9.1%)切口感染,1例(4.5%)吻合口狭窄,1例(4.5%)性功能障碍。

    表  2  22例局部进展期直肠癌患者治疗相关急性不良反应事件
    项目分级
    1级(n=5)2级(n=9)3级(n=7)4级(n=1)
    血液学毒性事件数(个)
     中性粒细胞减少71010
     贫血5200
     血小板减少2220
    非血液学毒性事件数(个)
     恶心或呕吐10530
     腹泻1200
     直肠出血2000
     直肠疼痛4300
     放射性直肠炎10930
     肠梗阻0011
     排尿困难2000
    合计不良反应事件数(个)4333101
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    所有患者均接受根治性手术,22例患者中6例(27.3%)行Dixon术,7例(31.8%)行Miles术,9例(40.9%)行Hartmann术,保肛率为68.2%。保肛患者肿瘤距肛缘距离中位数为5.0(3.6~11.0)cm,其中5例肿瘤距肛缘距离<5.0 cm;非保肛手术患者的肿瘤距肛缘距离中位数为3.0(1.0~5.5)cm,其中1例肿瘤距肛缘距离≥5.0 cm。12例患者为低位直肠癌,9例(75.0%)T分期有降期,6例保肛,保肛率为50.0%,保肛患者和未保肛患者肿瘤距肛缘距离中位数分别为4.3(3.6~4.8)cm和3.0(1.0~3.0)cm。造口率为86.4%,其中54.5%为预防性造口,31.8%为永久性造口。86.4%患者为R0切除,9.1%为R1切除,4.5%为R2切除。病理完全缓解率(pathologic complete response,pCR)为13.6%。见表3。将基线MRI分期与术后病理分期进行比较发现,14例(63.6%)患者T分期有降期,16例(72.7%)患者N分期有降期,50.0%患者T分期和N分期均有降期,见表4

    表  3  22例局部进展期直肠癌患者手术情况和术后病理结果
    项目      例(%)
    术式
     Dixon6(27.3)
     Miles7(31.8)
     Hartmann9(40.9)
    是否保肛
     是15(68.2)
     否7(31.8)
    是否造口
     是19(86.4)
     否3(13.6)
    造口类型(n=19)
     回肠造口4(21.1)
     乙状结肠造口15(78.9)
    肿瘤切除情况
     R0 切除19(86.4)
     R1 切除2(9.1)
     R2 切除1(4.5)
    阳性淋巴结数(枚)
     016(72.8)
     1~24(18.2)
     41(4.5)
     291(4.5)
    术后病理分期T分期(期)
     T03(13.6)
     T11(4.5)
     T28(36.5)
     T35(22.7)
     T4a4(18.2)
     T4b1(4.5)
    术后病理分期N分期(期)
     N016(72.7)
     N14(18.2)
     N22(9.1)
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    表  4  MRI分期和术后病理分期的比较
    MRI分期(期)术后病理分期T分期(期)术后病理分期N分期(期)
    T0T1T2T3T4aT4bN0N1N2
    T3113400
    T4a102131
    T4b103010
    N0300
    N1610
    N2732
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    中位随访时间为22.5(14.0~63.0)个月,至随访截止时有3例患者出现局部复发,其中2例吻合口复发、1例盆腔淋巴结复发,2例初诊MRI分期为T3c,术后病理分期仍为T3期,1例患者从T4a期降为T2期,3例患者均保肛。5例患者出现转移,转移部位分别为肝脏、肺脏、大网膜、腰大肌。4例患者死亡,3例因出现复发转移后病情进展死亡,1例死因不明。2年DFS率为59.7%,2年OS率为75.9%(图1)。

    图  1  患者生存情况
    A:DFS;B:OS

    既往短程放疗联合同步化疗报道较少,主要因为短程放疗联合同步化疗增加了治疗相关不良反应[5]。通过延长手术和放疗时间间隔和调整同步化疗方案等方式,多项研究表明短程放疗联合同步化疗及延迟手术的治疗模式可以耐受,可获得较好的近期疗效[6-8]。KROG 10-01研究是早期探索短程放疗联合同步化疗及延迟手术的临床研究[5],纳入73例cT3~4期直肠癌患者,短程放疗同步5-FU和亚叶酸钙,4~8周后手术,降期率为28.2%,pCR率为1.4%,回肠造口率为92.5%,27例(38%)患者共出现65个严重(≥3级)急性不良反应事件。Chung等[6]研究纳入72例cT3~4N0~2M0期直肠癌患者,短程放疗组19例,剂量为25 Gy/5次,同步5-FU和亚叶酸钙化疗,同步放化疗后再行3个周期巩固化疗;长程放疗组53例,剂量为全盆腔45 Gy,肿瘤区推量至50.4 Gy,同步5-FU和亚叶酸钙化疗。该研究的短程放疗组和长程放疗组降期率分别为47.4%和26.4%,pCR率分别为21.1%和13.2%。治疗相关不良反应两组无显著性差异。Aghili等[7]研究发现,对于短程放疗同步奥沙利铂+卡培他滨化疗联合巩固化疗及延迟手术的治疗模式,纳入33例T3~4/N+期患者,pCR率为30.8%,21.2%患者发生3级急性不良反应,24.2%患者发生2~3级晚期不良事件。Rasulov等[8]则采用短程放疗联合同步卡培他滨联合热疗,pCR率为20%,13.5%患者发生分级≥3级急性不良反应。以上研究均未对局部进展期直肠腺癌合并高危因素患者的疗效进行分析,尤其是对给予诱导化疗肿瘤无退缩、含高危因素局部进展期直肠腺癌的新辅助治疗强度是否需要强化尚不明确。针对含高危因素的局部进展期直肠腺癌且大部分为诱导化疗肿瘤退缩不明显,疗效评价为SD患者,本研究采用增加原发病灶及转移淋巴结放疗剂量并予以同步化疗强化治疗模式,结果显示pCR率为13.6%,较前述报道虽无明显提高,但获得了较高的降期率,总降期率为50.0%,T分期和N分期降期率分别达到63.6%和72.7%。对大部分为T4期合并多个高危因素,且前期诱导化疗疗效评价为SD局部进展期直肠腺癌患者,该强化治疗模式显示出可靠疗效,使此类患者获得了与前述报道中整体cT3~4N0~2期局部进展期直肠腺癌群体相当的疗效。

    在治疗不良反应方面,既往报道短程同步放化疗的严重急性不良反应发生率为6.3%~38.0%[5-8],未加同步化疗的短程放疗的严重急性不良发生率为7%~47.6%[9-11]。本研究有36.4%的患者发生严重的急性不良反应,为可接受范围(发生率≤40%)[12]。与短程同步放化疗相关结果比较,本研究发生严重急性不良反应偏高,主要和治疗强度有关,有16例患者在同步放化疗前曾行诱导化疗,且提高了肿瘤区和转移淋巴结放疗剂量。大部分不良反应经对症处理后可恢复,急性不良反应可控,表明本研究治疗模式可耐受。值得注意的是,因直肠水肿,40.9%患者行Hatmannn术,造口率(86.4%)较高,对比短程同步放化疗研究报道,仅略低于KROG 10-01研究中报道的92.8%,高于未加同步化疗的短程放疗治疗模式[9-11]。 由于各研究采用治疗方案和入组人群有一定差异,本研究治疗方案是否优于不加同步化疗的短程放疗方案,还需进行随机对照临床试验验证。

    目前新辅助治疗后6~8周后手术已被广泛采用,但新辅助放化疗后的最佳手术时机仍存在争议。GRECCAR-6研究[13]比较了新辅助治疗后间隔7周和11周手术对pCR率的影响,结果显示延长手术间隔时间不能提高pCR率,但会影响手术质量且增加了术后并发症。Akgun等[14]研究显示,与手术间隔时间≤8周相比,间隔时间>8周可明显提高pCR率,且手术质量和术后并发症相似。两项研究结果显示,延长手术间隔时间可提高pCR率,且不增加手术并发症的发生率[15-16]。本研究的手术间隔中位时间为12周,主要通过直肠指诊、MRI检查评估肿瘤退缩情况和放疗后水肿消退情况,经多学科讨论后确定。本研究发现,部分患者放疗后水肿消退时间较常规放疗延长,但因缺乏对照,尚不能完全确定是否是因增加不良反应而延迟手术。从治疗完成情况和最终的肿瘤降期情况来看,12周手术间隔时间不会对病情造成明显影响。

    本研究尚作为回顾性研究,样本量偏小,可能存在选择性偏倚;患者出院后续资料主要通过电话随访获得,晚期不良反应数据收集不够全面;因大部分患者是近2年接受治疗,随访时间相对较短,暂无长期生存数据。而本研究对于近期疗效和急性不良反应、手术情况等资料收集全面,且针对局部晚期直肠腺癌中含高危因素,尤其是大部分为诱导化疗耐受患者的术前新辅助强化治疗模式进行了初步探索,可提供一定参考,也可为后续开展随机对照临床试验提供依据。

    综上所述,短程放疗联合同步化疗及延迟手术治疗高危/诱导化疗耐受局部进展期直肠腺癌的治疗模式可行,急性不良反应可耐受,能有效提高降期率,值得进一步的深入研究。

  • 图  1   患者生存情况

    A:DFS;B:OS

    表  1   22例局部进展期直肠癌患者临床资料

    项目例(%)
    性别
     男18(81.8)
     女4(18.2)
    肿瘤距肛缘的距离(cm)
     <5.012(54.5)
    5.0~10.09(41.0)
     >10.01(4.5)
    MRI T分期(期)
     T39(40.9)
     T4a8(36.4)
     T4b5(22.7)
    MRI N分期(期)
     N03(13.6)
     N17(31.8)
     N212(54.6)
    高危因素*
     侧方淋巴结肿大10(45.5)
     EMVI阳性15(68.2)
     CRM阳性16(72.7)
    每例患者高危因素数(个)
     27(31.8)
     37(31.8)
     44(18.2)
     54(18.2)
    *:各个高危因素占全部患者的比例
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    表  2   22例局部进展期直肠癌患者治疗相关急性不良反应事件

    项目分级
    1级(n=5)2级(n=9)3级(n=7)4级(n=1)
    血液学毒性事件数(个)
     中性粒细胞减少71010
     贫血5200
     血小板减少2220
    非血液学毒性事件数(个)
     恶心或呕吐10530
     腹泻1200
     直肠出血2000
     直肠疼痛4300
     放射性直肠炎10930
     肠梗阻0011
     排尿困难2000
    合计不良反应事件数(个)4333101
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    表  3   22例局部进展期直肠癌患者手术情况和术后病理结果

    项目      例(%)
    术式
     Dixon6(27.3)
     Miles7(31.8)
     Hartmann9(40.9)
    是否保肛
     是15(68.2)
     否7(31.8)
    是否造口
     是19(86.4)
     否3(13.6)
    造口类型(n=19)
     回肠造口4(21.1)
     乙状结肠造口15(78.9)
    肿瘤切除情况
     R0 切除19(86.4)
     R1 切除2(9.1)
     R2 切除1(4.5)
    阳性淋巴结数(枚)
     016(72.8)
     1~24(18.2)
     41(4.5)
     291(4.5)
    术后病理分期T分期(期)
     T03(13.6)
     T11(4.5)
     T28(36.5)
     T35(22.7)
     T4a4(18.2)
     T4b1(4.5)
    术后病理分期N分期(期)
     N016(72.7)
     N14(18.2)
     N22(9.1)
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    表  4   MRI分期和术后病理分期的比较

    MRI分期(期)术后病理分期T分期(期)术后病理分期N分期(期)
    T0T1T2T3T4aT4bN0N1N2
    T3113400
    T4a102131
    T4b103010
    N0300
    N1610
    N2732
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  • [1]

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出版历程
  • 收稿日期:  2022-12-06
  • 修回日期:  2023-01-27
  • 录用日期:  2023-02-14
  • 刊出日期:  2023-06-29

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