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摘要: 内吞体运输必需分选复合物（endosomal sorting complex required for transport，ESCRT）是与膜重塑密切相关的复合物，在许多涉及膜重塑事件中起重要作用，包括病毒出芽、细胞分裂、神经元修剪、多泡体形成等。ESCRT含多种亚基，不同亚基相互配合协同完成复合物的生物学功能。ESCRT突变或表达水平改变会引起严重后果，造成多种与膜修复相关的生物学过程出现障碍，涉及帕金森病、艾滋病、肿瘤等疾病。肿瘤发生发展与许多膜重塑事件有关，随着对ESCRT的深入研究，发现其在肿瘤发生发展、治疗及预后中起重要作用。本文主要围绕ESCRT在肿瘤中的不同作用展开综述，包括作用机制、预后评估、治疗靶点的选择等，旨在为ESCRT与肿瘤之间的关系提供思路，为多种肿瘤治疗提供更多选择。
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关键词:
- 内吞体运输必需分选复合物 /
- 肿瘤 /
- 治疗靶点
Abstract: The endosomal sorting complex required for transport (ESCRT) plays an important role in several events involving membrane remodeling, including viral budding, cell division, neuronal pruning, and multivesicular body formation. ESCRT contains different subunits working cooperatively to carry out its biological function. ESCRT mutations or changes in its expression level may cause damage to membrane repair-related biological processes, leading to disorders such as Parkinson’s disease, AIDS, or tumors. Tumorigenesis is related to several membrane remodeling events; moreover, ESCRT has been shown to play an important role in tumor occurrence, development, treatment, and prognosis. This review mainly focuses on the different roles of ESCRT in tumorigenesis, including the mechanism of action, prognosis assessment, and selection of therapeutic targets. Further, it aims to provide insight into the relationship between ESCRT and tumors and suggest more options for tumor treatment. -
细胞膜具有流动性，不断发生膜重塑、融合、出芽和裂变等活动，膜的这种结构动力学特征对于细胞各种生物学功能有重要意义，包括细胞分裂、细胞迁移、细胞代谢、信号传递、防御病原体等。内吞体运输必需分选复合物（endosomal sorting complex required for transport，ESCRT）是一种保守的膜重塑复合物，在许多涉及膜重塑事件的过程中可以进行膜切割。ESCRT包括4种主要核心复合物（ESCRT-0、ESCRT-Ⅰ、ESCRT-Ⅱ、ESCRT-Ⅲ）及辅助蛋白ALIX、AAA ATPase VPS4等。2001年有研究在酵母中首次发现ESCRT子复合体ESCRT-Ⅰ，可与体内泛素化物质结合并介导其分选为多泡体（multivesicular body，MVB）[1]。MVB是胞质运输物质和溶酶体降解物质的关键。后期有研究发现ESCRT-Ⅱ和ESCRT-Ⅲ[2]。ESCRT功能范围涉及内体分选途径中多泡体的形成、病毒复制和出芽、细胞分裂的动态分离、神经元修剪、质膜修复、囊泡萌发、核膜维护、腔内小泡（intraluminal vesicles，ILVs）生物发生、自噬发生、溶酶体膜修复等。因此，ESCRT基本成分的改变对细胞功能有巨大影响，与许多疾病相关，包括肿瘤、神经系统变性疾病、帕金森病、艾滋病等[3]。
近年来各类肿瘤发病率逐渐增加，恶性程度高，预后往往较差。肿瘤的恶性程度与肿瘤细胞生长、侵袭、迁移等特性有关。ESCRT参与细胞膜重塑、细胞分裂及MVB的分选等过程，因此对肿瘤进展起着重要影响。本文介绍ESCRT的组成及功能，并主要讨论ESCRT在肿瘤中的作用。
1. ESCRT的构成及功能
ESCRT最早在酵母中发现，在果蝇、细菌和植物中也有表达，本文主要关注其在人体中的作用（图1），并列出其在人类中的命名（表1）。ESCRT的作用机制是子复合体的招募与组装，并与AAA ATPase VPS4共同作用介导膜断裂。ESCRT常在胞质中，作用时几种复合物依次被募集后在不同膜上起作用。
ESCRT-0为含有2个HRS和2个STAM亚基的异构体组装在膜上，包含10个泛素结合位点，使得ESCRT-0能够结合更多泛素化物质。此外，ESCRT-0复合体通过HRS与磷脂酰肌醇3-磷酸（PtdIns3P）及ESCRT-Ⅰ亚基TSG101结合招募ESCRT-Ⅰ启动后续过程，进而调节泛素化物质进入ILVs。ESCRT-Ⅰ是首先被发现的ESCRT复合物，其核心亚基为TSG101。细胞分裂及MVB形成时，TSG101及VPS28亚基通过与ESCRT-Ⅱ亚基EAP45结合对其进行招募，进一步介导ESCRT-Ⅲ的募集和组装。ESCRT相关蛋白亚基Alix也有与TSG101相似的作用。此外，TSG101可驱动质膜成芽直接萌发出微囊泡。ESCRT-Ⅰ和ESCRT-Ⅱ可促进膜内陷。值得注意的是，ESCRT-Ⅰ亚基TSG101是HIV-1病毒萌发所必须的，研究发现TSG101的UEV结构域与HIV-1 Gag蛋白P6区的P（T/S）AP基序相互作用介导HIV-1病毒萌发。ESCRT-Ⅱ是一种Y形四聚体，EP30、EP45构成“Y”的主干，2个EP20各位于一边构成“Y”的2个短臂。ESCRT-Ⅱ被上游ESCRT-Ⅰ招募后，其亚基EAP20进一步促进ESCRT-Ⅲ复合物形成。
上述几种ESCRT复合物在上游主要起募集ESCRT-Ⅲ的作用，膜重塑和断裂的主要驱动力是ESCRT-Ⅲ，因此ESCRT-Ⅲ是ESCRT的核心。人类ESCRT-Ⅲ共有12种亚基，称为带电多泡体蛋白（CHMP），有4个核心亚基CHMP2、CHMP3、CHMP4、CHMP6，其中CHMP4最丰富。这些亚基以无活性单体形式存在于胞质中，为了聚合，需要激活CHMP4。CHMP4有6个α螺旋结构，α1～α4是主要结构成分，α5和α6起调节作用，α5与α1～α4结合使其处于封闭状态，CHMP6与ESCRT-Ⅱ亚基EAP20结合后通过与CHMP4的α1和α2的相互作用触发CHMP4的激活。此外，ESCRT相关蛋白质亚基ALIX也可通过与CHMP6作用后激活α6进而激活CHMP4。最终ESCRT-Ⅲ组装成具有高度动态结构的丝状复合体，以适应不同的形状驱动膜修复和断裂。
表 1 人类ESCRT及其蛋白质亚基复合物 亚基 ESCRT-0 HGS（HRS），STAM1，STAM2 ESCRT-Ⅰ TSG101，VPS28 VPS37A/B/C/D MVB12A/B UBAP1，UBAP1L UMAD1 ESCRT-Ⅱ EAP30（SNF8） EAP20（Vps25） EAP45（Vps36） ESCRT-Ⅲ CHMP1A/B CHMP2A/B CHMP3 CHMP4A/B/C CHMP5 CHMP6 CHMP7 IST1 ESCRT相关蛋白质亚基 VPS4A/B（SKD1） VTA1（LIP5，DRG-1） ALIX（PDCD6IP），HD-PTP（PTPN23） UBPY，STAMBP ESCRT-Ⅲ和VPS4广泛参与ESCRT依赖的膜动力学过程。ESCRT-Ⅲ在膜上的作用结束后，亚基被分解供循环使用，VPS4在回收ESCRT-Ⅲ亚基时起至关重要的作用。VPS4是含有MIT结构域的六聚体ATP酶，人类有VPS4A和VPS4B两种亚型，可识别ESCRT-Ⅲ聚合物并催化其分解。VPS4的MIT结构域与ESCRT-Ⅲ亚基基序（MIM）相互作用，MIT主要与CHMP1、CHMP2的MIM相互结合，结合后有效激活ATP水解，促进其对ESCRT-Ⅲ聚合物拆卸分解。
2. ESCRT在肿瘤中的作用
2.1 ESCRT调节肿瘤相关外泌体分泌
外泌体是直径为30～150 nm的细胞衍生囊泡，在细胞间传递信号。在癌症中，外泌体可能通过调节免疫反应、阻断上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和促进血管生成等参与肿瘤的生长和转移。ESCRT的主要功能是将特定成分分为ILV，ILV是外泌体的前体。如ESCRT-0亚基HRS受到抑制时，DC细胞分泌外泌体减少，调节抗肿瘤免疫反应[4]。c-Src是膜相关的酪氨酸激酶，在肿瘤早期阶段，c-Src被激活并转导致癌信号。AlIX与外泌体中c-Src相互作用激活ESCRT介导的ILV形成，进而促进c-Src相关外泌体分泌并促进肿瘤生长[5]，这表明ESCRT在肿瘤相关外泌体的生物发生中起重要作用。
2.2 ESCRT对细胞有丝分裂的影响
有丝分裂需要细胞骨架分离、膜运输、蛋白质动力学和信号通路等因素协同作用。TSG101和Alix在细胞分裂时通过与中心体蛋白55（CEP55）相互作用被募集到中心体参与细胞分裂[2]。Alix和ESCRT-Ⅰ的耗竭可抑制细胞分裂，并导致多核细胞数量增加。细胞分裂失败通常伴随四倍体细胞的产生，这使细胞易发展为非整倍性并进展为恶性肿瘤。此外，细胞动力学脱落有助于子细胞分离，这一过程需要ESCRT-Ⅲ亚基CHMP4C的调节，当CHMP4C对脱落检查点调节障碍时会使DNA损伤水平升高及细胞脱落失调，从而促进基因组不稳定和肿瘤发生。因此，ESCRT可能参与由细胞分裂缺陷引起的肿瘤发病机制。
2.3 ESCRT影响肿瘤细胞周期
有研究表明TSG101在细胞周期控制中起作用并具有肿瘤维持功能，TSG101敲低后发现细胞周期停滞及细胞死亡[6]，与TSG101的肿瘤抑制特性相矛盾。因此仍需更多研究确定TSG101在癌症发病机制中的作用。VPS25在人神经胶质瘤中表达增多与预后不良相关，其通过JAK-STAT通路调节细胞周期，敲低VPS25可诱导胶质瘤细胞G0/G1期停滞，促进胶质瘤细胞凋亡。因此，VPS25是胶质瘤一个有希望的预后指标，也是潜在治疗靶点[7]。此外，在VPS4B缺陷的肿瘤细胞中抑制VPS4A会导致ESCRT-Ⅲ积聚，细胞分裂缺陷，核变形，G2/M期停滞，细胞凋亡和肿瘤消退，也可作为潜在的抗肿瘤靶点[8]。
2.4 ESCRT影响肿瘤细胞转移
原癌基因和抑癌基因之间的相互作用往往决定肿瘤发展，转移是大多数癌症患者死亡的主要原因。因此，癌细胞转移和扩散涉及对转移抑制基因的研究。人类转移抑制基因NME1/2在细胞内和细胞外水平的改变可影响癌症进展，但对NME1/2的调节机制了解较少。Awd是人类NME1/2的果蝇同系物，有研究在果蝇模型中发现ESCRT的组成部分ALIX和VPS28可能影响Awd分泌，对控制Awd分泌平衡机制的理解将有利于对NME1/2功能的理解[9]。此外，肿瘤细胞及胞核的变形修复与肿瘤转移密切相关，ESCRT-Ⅲ在肿瘤细胞转移时对恢复细胞核膜的完整性起重要作用。
2.5 ESCRT与肿瘤免疫微环境
肿瘤免疫微环境在肿瘤发生发展及预后中发挥重要作用。充分认识免疫微环境中各种物质与免疫细胞及免疫因子间的相互作用有利于为肿瘤治疗和预后评估提供充分的理论依据。有研究显示ESCRT主要通过膜修复功能与肿瘤免疫微环境相互作用，降低肿瘤细胞中ESCRT活性可增加其对细胞毒性T淋巴细胞杀伤的敏感性，ESCRT参与膜伤口的修复，阻止颗粒酶进入胞质，可使肿瘤细胞抵抗细胞毒性T淋巴细胞的攻击[10-11]。肿瘤细胞中CHMP2A缺失可通过NF-κB通路促进趋化因子分泌，促进NK细胞向肿瘤细胞迁移，抑制CHMP2A可改善NK细胞介导的免疫治疗效果[12]。类似地，Gasdermin蛋白可使细胞破裂释放促炎细胞因子和免疫原性物质，诱导肿瘤细胞焦亡来促进抗肿瘤免疫反应，ESCRT-Ⅲ介导细胞膜修复使Gasdermin孔修复，显著减少肿瘤细胞焦亡。因此，可通过抑制ESCRT-Ⅲ依赖性膜修复增强肿瘤细胞焦亡，利用焦亡介导的抗肿瘤免疫应答来克服免疫抑制，协同增强抗肿瘤免疫应答[13]。
2.6 ESCRT作为肿瘤预后标志物及治疗靶点
2.6.1 ESCRT-0
肿瘤细胞中HRS磷酸化后诱导PD-L1免疫抑制外泌体分泌并抑制CD8+T细胞向肿瘤的迁移。黑色素瘤组织中CD8+T细胞被排除在高水平磷酸化HRS区域外。小鼠肿瘤模型中磷酸化HRS过表达增加了对PD-1治疗的耐药性，而抑制HRS磷酸化可提高治疗效果。HRS磷酸化阻断可作为提高癌症免疫治疗疗效的潜在策略[14]。
2.6.2 ESCRT-Ⅰ
ESCRT影响癌细胞的主要方式是调节肿瘤相关受体。EGFR是细胞间通讯的重要调节因子，其过度信号传导与人类多种癌症的发生有关。TSG101和Vps37被视为肿瘤抑制基因[15]。TSG101在肿瘤发生中作用多样，裸鼠中TSG101低表达会导致EGFR降解障碍，并形成转移性肿瘤[15]。肿瘤转移和EMT是肿瘤进展的标志性特征，往往与E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达减少有关。敲低TSG101可降低E-cadherin分泌[16]。EB病毒可导致多种疾病，包括淋巴细胞瘤和上皮细胞癌，有研究发现靶向TSG101能够抑制EB病毒[17]。此外，TSG101对多聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）及IKK-NF-κB通路活化至关重要，是癌症治疗潜在靶点[18]。
VPS37是一种新型肿瘤抑制基因，在各种恶性肿瘤中下调。VPS37在肝细胞低表达或缺失导致肝癌细胞不受控制地增殖和侵袭，因为VPS37对肝癌细胞的抑制作用，又将其命名为肝细胞癌相关蛋白1（HCRP1）。VPS37在卵巢癌中也显著下调，在卵巢癌和乳腺癌中VPS37降低导致STAT3磷酸化升高并诱导PD-L1上调，导致肿瘤增殖和迁移增加[19]。VPS37也是结直肠癌的独立预后因素，结直肠癌中VPS37的缺失明显增加了EGFR的活化，促进肿瘤转移和预后不良，设计针对VPS37靶点的疗法可控制结肠癌的生长和转移[20]。VPS28在乳腺癌高表达，敲低VPS28可抑制乳腺癌细胞的生物学功能并促进其凋亡[21]。
2.6.3 ESCRT-Ⅱ
细胞外囊泡（如外泌体和微囊泡）的旁分泌和长程信号传导对实体瘤的肿瘤发生、侵袭和扩散至关重要。ESCRT是囊泡运输和分泌的关键参与者。有研究发现ESCRT-Ⅱ亚基VPS36在晚期前列腺癌中下调，并且与前列腺癌预后呈负相关[22]，因此VPS36可作为前列腺癌和其他肿瘤治疗和预后的潜在生物标志物。
2.6.4 ESCRT-Ⅲ
有研究提示ESCRT-Ⅲ是肿瘤治疗期间克服耐药性的潜在靶标[23]。ESCRT-Ⅲ亚基CHMP在肝细胞肝癌中显著升高，并且与免疫细胞浸润、预后不良及耐药性密切相关[24]。铁死亡在癌症治疗中重要性明显[25]，然而ESCRT-Ⅲ依赖性膜修复可阻断铁死亡，敲低ESCRT-Ⅲ亚基（如CHMP5、CHMP6）可使肿瘤细胞（如PANC1、HepG2）对铁死亡敏感[26]。CHMP1A是新型肿瘤抑制因子，特别是在胰腺中CHMP1A通过p53信号通路潜在地调节肿瘤生长[27]。此外，CHMP1A也可通过调节PI3K/mTOR/p53信号通路抑制肾细胞癌生长，可能是治疗肾细胞癌的有用靶标[28]。CHMP4B在肝癌中高表达，与人肝细胞癌预后不良有关。敲低CHMP4B可使细胞周期停滞和肝癌细胞增殖减少，增加HepG2和Huh7细胞对药物的敏感性。因此，CHMP4B可能是肝癌的潜在治疗靶点和预后生物标志物[29]。CHMP7在大多数肿瘤组织中低表达，其缺失及等位基因突变与预后不良有关。泛癌分析表明，CHMP7表达与临床预后、DNA甲基化、蛋白磷酸化和免疫细胞浸润有统计学相关性，可为癌症诊断或治疗提供新的思路和靶点[30]。子宫内膜癌中CHMP2A和CHMP7过表达及CHMP4B低表达与良好预后有关[31]。
2.6.5 ESCRT相关蛋白质亚基
VPS4B下调可能改变乳腺癌细胞的能量代谢，在缺氧或VPS4B消耗下肿瘤细胞倾向于脂肪酸氧化，脂肪酸β氧化显著上调可作为一种潜在的生存机制而取代葡萄糖代谢途径，最终导致肿瘤对化疗和缺氧抵抗。采用脂肪酸β氧化作为替代能量可能是具有VPS4B功能障碍乳腺癌细胞的一个显著特征。针对脂肪酸β氧化能量代谢的干预治疗可以作为乳腺癌治疗的策略之一[32]。结直肠癌中VPS4B表达减少，这时VPS4A+B耗竭可通过NF-κB途径诱导肿瘤细胞死亡，刺激抗肿瘤免疫反应。因此，VPS4抑制剂可作为VPS4B表达减少肿瘤（如结直肠癌）的潜在疗法[33]。VPS4A通过与CHMP4B和β-连环蛋白（β-catenin）相互作用，调节β-catenin的定位和外泌体释放，降低β-catenin信号传导，可抑制肝细胞癌的EMT和转移[34]。
基底样乳腺癌中ALIX耗竭致EGFR活性增强，PD-L1表达增加。免疫功能正常的乳腺癌小鼠模型ALIX缺陷时肿瘤更大，且出现免疫抑制微环境。ALIX通过调节PD-L1和EGFR来调节免疫抑制，可为基底样乳腺癌提供新的治疗靶点[35]（表2）。
表 2 ESCRT作为肿瘤预后标志物及治疗靶点ESCRT 对肿瘤的影响 肿瘤类型 ESCRT-0 HRS HRS磷酸化具有促癌作用 黑色素瘤 ESCRT-Ⅰ TSG101 降低TSG101会导致EGFR降解障碍及E-cadherin降低 促进肿瘤转移 干扰TSG101会抑制EB病毒释放 影响EB病毒相关肿瘤 TSG101活化IKK-NF-κB通路 可作为相关通路肿瘤的治疗靶点 VPS37 低表达或缺失使肿瘤生长和转移 肝细胞癌、卵巢癌、结直肠癌 VPS28 低表达可抑制肿瘤细胞生物学功能 乳腺癌 ESCRT-Ⅱ VPS36 下调导致预后不良 晚期前列腺癌 ESCRT-Ⅲ CHMP 显著升高与免疫细胞浸润和预后不良及耐药相关 肝细胞癌 CHMP5、CHMP6 敲低后可使肿瘤细胞对铁死亡敏感 胰腺癌、肝癌 CHMP1A 过表达可通过p53通路抑制肿瘤细胞生物学功能 胰腺癌 通过调节PI3K/mTOR/p53信号通路抑制癌细胞生长 肾细胞癌 CHMP4B 敲低后可使癌细胞周期停滞和数量减少，增加药物敏感性 肝癌 CHMP7 与肿瘤预后、DNA甲基化、免疫细胞浸润相关 泛癌 CHMP2A、CHMP7 过表达预后良好 子宫内膜癌 CHMP4B 低表达预后良好 子宫内膜癌 ESCRT相关蛋白质亚基 VPS4B 下调使肿瘤细胞脂肪酸β氧化导致对化疗不敏感 乳腺癌 下调后可诱导肿瘤细胞死亡 结直肠癌 VPS4A 与CHMP4B和β-catenin相互作用抑制肿瘤细胞 肝细胞癌 ALIX 通过调节PD-1和EGFR抑制肿瘤细胞 基底样乳腺癌 3. 讨论
ESCRT亚基众多、功能广泛，作用时具有良好的协调性，在众多生物学活动中发挥重要作用。随着对ESCRT研究的不断深入，人们对ESCRT在不同细胞及不同生物学过程中的结构和动态行为有了更深刻的理解。ESCRT突变和蛋白表达水平的细微变化会对细胞结构功能产生严重影响，甚至导致异常病理情况，如肿瘤的发生发展。由于各类亚基作用广泛，许多亚基在肿瘤发生发展过程中对肿瘤细胞功能改变、肿瘤转移等均有参与。然而，由于各类亚基作用的复杂性及肿瘤类型的差异，不同亚基对各种类型的肿瘤具有不同的影响。尽管已经有大量研究对ESCRT在肿瘤中的作用机制进行深入探索，但进一步揭示ESCRT亚基在特定肿瘤类型中确切的分子机制仍然至关重要，探索具体作用机制也可为肿瘤精准诊疗提供更多的选择，为肿瘤预后评估提供更多思路。
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表 1 人类ESCRT及其蛋白质亚基
复合物 亚基 ESCRT-0 HGS（HRS），STAM1，STAM2 ESCRT-Ⅰ TSG101，VPS28 VPS37A/B/C/D MVB12A/B UBAP1，UBAP1L UMAD1 ESCRT-Ⅱ EAP30（SNF8） EAP20（Vps25） EAP45（Vps36） ESCRT-Ⅲ CHMP1A/B CHMP2A/B CHMP3 CHMP4A/B/C CHMP5 CHMP6 CHMP7 IST1 ESCRT相关蛋白质亚基 VPS4A/B（SKD1） VTA1（LIP5，DRG-1） ALIX（PDCD6IP），HD-PTP（PTPN23） UBPY，STAMBP 
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表 2 ESCRT作为肿瘤预后标志物及治疗靶点
ESCRT 对肿瘤的影响 肿瘤类型 ESCRT-0 HRS HRS磷酸化具有促癌作用 黑色素瘤 ESCRT-Ⅰ TSG101 降低TSG101会导致EGFR降解障碍及E-cadherin降低 促进肿瘤转移 干扰TSG101会抑制EB病毒释放 影响EB病毒相关肿瘤 TSG101活化IKK-NF-κB通路 可作为相关通路肿瘤的治疗靶点 VPS37 低表达或缺失使肿瘤生长和转移 肝细胞癌、卵巢癌、结直肠癌 VPS28 低表达可抑制肿瘤细胞生物学功能 乳腺癌 ESCRT-Ⅱ VPS36 下调导致预后不良 晚期前列腺癌 ESCRT-Ⅲ CHMP 显著升高与免疫细胞浸润和预后不良及耐药相关 肝细胞癌 CHMP5、CHMP6 敲低后可使肿瘤细胞对铁死亡敏感 胰腺癌、肝癌 CHMP1A 过表达可通过p53通路抑制肿瘤细胞生物学功能 胰腺癌 通过调节PI3K/mTOR/p53信号通路抑制癌细胞生长 肾细胞癌 CHMP4B 敲低后可使癌细胞周期停滞和数量减少，增加药物敏感性 肝癌 CHMP7 与肿瘤预后、DNA甲基化、免疫细胞浸润相关 泛癌 CHMP2A、CHMP7 过表达预后良好 子宫内膜癌 CHMP4B 低表达预后良好 子宫内膜癌 ESCRT相关蛋白质亚基 VPS4B 下调使肿瘤细胞脂肪酸β氧化导致对化疗不敏感 乳腺癌 下调后可诱导肿瘤细胞死亡 结直肠癌 VPS4A 与CHMP4B和β-catenin相互作用抑制肿瘤细胞 肝细胞癌 ALIX 通过调节PD-1和EGFR抑制肿瘤细胞 基底样乳腺癌
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1. 陈晓睿，魏青政，张宗亮，原江水，宋卫青. 过表达带电多泡体蛋白2B基因抑制肾透明细胞癌细胞的增殖. 南方医科大学学报. 2025(01): 126-136 . 
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