External validation of dose-volume limitation parameters for the prevention of hypothyroidism after radical radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma
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摘要:目的 验证既往研究报道的甲状腺剂量-体积限制参数是否影响患者放疗后原发性甲状腺功能减退（hypothyroidism，HT）的发生。方法 选取2018年3月至2019年12月福建省肿瘤医院就诊的符合纳入排除标准的92例鼻咽癌患者，末次随访时间为2022年9月，主要结局为原发性HT，单因素和多因素Cox回归分析既往研究报道的甲状腺剂量-体积限制参数与放疗后HT风险之间的关联。结果 中位随访时间为34个月。多因素Cox回归分析显示，调整了年龄、性别和放疗技术后，治疗前甲状腺体积越大（<16 cm3 vs. ≥16 cm3），45 Gy下甲状腺的绝对体积（the absolute volumes of thyroid spared from 45 Gy，VS45）越大（<5 cm3vs. ≥5 cm3）、VS50越大（<8 cm3 vs. ≥8 cm3）以及VS60越大（<10 cm3 vs. ≥10 cm3）能够降低放疗后HT的风险[HR （95%CI）分别为0.290（0.099～0.847）、0.320（0.132～0.772）、0.267（0.113～0.633）和 0.376（0.163～0.869）]。结论 治疗前甲状腺体积<16 cm3应谨慎放疗后HT的发生，甲状腺VS45≥5 cm3、VS50≥8 cm3和VS60≥10 cm3可以作为甲状腺受照剂量限制推荐参数。Abstract:Objective To validate whether the dose-volume restriction parameters of the thyroid gland in previous studies affect the development of primary hypothyroidism (HT) after radiotherapy.Methods The study included patients with nasopharyngeal carcinoma (NPC) who were treated at Fujian Cancer Hospital between March 2018 and December 2019. The last follow-up was conducted in September 2022, and the main outcome was primary HT. Univariate and multivariate Cox regressions were performed to analyze the association between thyroid dose-volume limitation parameters reported in previous studies and the risk of HT after radiotherapy.Results In this study, 92 NPC patients were included, with a median follow-up time of 34 months. Multivariate Cox regression analysis showed, after adjustment for age, sex, and radiation technology, higher thyroid volume before treatment (<16 cm3 vs. ≥16 cm3), higher absolute volume of thyroid spared from 45 Gy (VS45) (<5 cm3 vs. ≥5 cm3), higher VS50 (<8 cm3 vs. ≥8 cm3), and higher VS60 (<10 cm3 vs. ≥10 cm3) could decreased the risk of HT after radiotherapy [HR (95%CI) were 0.290 (0.099−0.847), 0.320 (0.132−0.772), 0.267 (0.113−0.633), and 0.376 (0.163−0.869), respectively)].Conclusions We should be more cautious about the occurrence of HT after radiotherapy for thyroid volume <16 cm3 before treatment. Thyroid VS45 ≥5 cm3, VS50 ≥8 cm3, and VS60 ≥10 cm3 can be recommended for treatment planning.
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2020年全球约有13万鼻咽癌新发病例，福建省为中国鼻咽癌高发地区之一[1-2]。调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）是鼻咽癌主要的治疗方式，5年总生存率超过70%[3-4]。虽然IMRT在靶区剂量覆盖和正常组织保护方面优于常规放疗，但其增加了甲状腺功能减退（hypothyroidism，HT）的发病率并且缩短了潜伏期[5]。HT是鼻咽癌IMRT放疗后的常见晚期并发症，其放疗后2年累积发病率为12.1%～56.4%[6-7]。随着鼻咽癌患者生存率的提高和生存时间的延长，其生存质量愈发得到重视。HT最常见的症状是疲劳、嗜睡、耐寒、体质量增加、便秘、声音变化、皮肤干燥以及陈述性、工作记忆和情绪的轻度损害，但临床表现因年龄和性别等因素而异[8-9]。目前美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）指南中无关于限制剂量保护甲状腺的明确指导，且不同研究对于甲状腺最佳剂量-体积限制参数结论不一。Lee等[10]研究显示，剂量60 Gy下甲状腺的绝对体积（the absolute volumes of thyroid spared from 60 Gy，VS60）≥10 cm3和VS45（the absolute volumes of thyroid spared from 45 Gy）≥5 cm3是预防HT的剂量-体积限制参数。Zhai等[5-6]研究推荐将甲状腺受照剂量>40 Gy百分比（percentage of thyroid volume receiving more than 40 Gy，V40）<80%、VS45≥5 cm3以及V45（percentage of thyroid volume receiving more than 45 Gy）<50%、V50（percentage of thyroid volume receiving more than 50 Gy）<35%作为甲状腺最佳的剂量-体积限制参数。一项回顾性研究显示，V50≤24%患者的HT发生率显著低于V50>24%患者[11]。基于上述争议，本研究旨在前瞻性队列人群中验证既往研究报道的甲状腺剂量-体积限制参数是否影响放疗后HT的发生。
1. 材料与方法
1.1 临床资料
前瞻性收集2018年3月至2019年12月于福建省肿瘤医院就诊的符合纳入排除标准的鼻咽癌患者92例，其中男性68例、女性24例，中位年龄48岁。纳入标准：1）经病理确诊的初诊鼻咽癌；2）需行根治性放疗；3）年龄18～70岁；4）甲状腺功能正常并且无甲状腺相关基础疾病；5）PS（ECOG标准）为0～1分。排除标准：1）既往接受过头颈部放疗及甲状腺手术者；2）既往有其他恶性肿瘤史；3）有严重的心血管疾病或其他基础疾病影响患者接受鼻咽癌规范化治疗实施者；4）无民事行为能力或限制民事行为能力者。本研究获得本院伦理审查委员会批准，所有入组的患者均签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 治疗方案
根据第8版UICC/AJCC分期系统，Ⅰ期患者接受根治性放疗，Ⅱ期患者使用单药化疗联合放疗，Ⅲ～ⅣB期患者接受联合方案治疗[12]。所有患者均接受IMRT治疗，采用鼻咽癌小靶区进行定义勾画靶区[13]。本中心定义的临床靶体积（clinical target volume，CTV）较RTOG0225[14]和RTOG0615[15]小，危及器官的限量参照RTOG0615方案要求。头颈部固定使用热塑性面罩和基架。采用计算机断层扫描/磁共振成像（CT/MRI）融合技术，勾画出肿瘤总体积（gross tumor volume，GTV）和临床靶体积CTV，并在每个CT图像层上识别危险器官。GTV定义为临床检查、内镜检查和CT/MRI/正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）发现的肿瘤病变，包括鼻咽肿瘤、咽后淋巴结和颈部淋巴结阳性。颈部阳性淋巴结定义为最大横径>1 cm的淋巴结，或中心坏死的肿大淋巴结，聚集分布至少3个临界大小淋巴结，PET-CT阳性淋巴结。CTV定义为GTV和亚临床病变，包括GTV和GTV外6～10 mm。GTV-T、GTV-N、CTV-1和CTV-2的照射剂量分别为66.0～70.95 Gy、66.0～70.95 Gy 、60.0～66.0 Gy、50.0～54.0 Gy（30～35次）。CTV-2为从生物学上考虑可能侵犯的区域，主要包括鼻咽腔后部（局限于前5 mm的鼻孔）、上颌窦（局限于前5 mm的鼻孔和上颌黏膜）、后筛窦、前腭窝、咽旁间隙、颅底、斜坡前1/3和颈椎、下球形窦和海绵窦。N0及N1期（仅咽后淋巴结转移患者）患者行双侧Ⅱ、Ⅲ及Va区预防性照射；N1及N2期患者行双侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区预防性照射，N3期患者行全颈照射，若锁骨上淋巴结受侵犯则亦行上纵隔淋巴结甚至部分上纵隔淋巴结预防性照射。患者放疗1次/天，5次/周。若肿瘤复发或控制不理想，可根据情况行手术、局部加量放疗、腔内插植、化疗等补救治疗。
1.2.2 标本采集
入组鼻咽癌患者在治疗前、放疗前、放疗结束、放疗结束后2年内每3个月抽取外周静脉血，标本采集后送检验科进行甲状腺功能生化检测。
1.2.3 甲状腺功能评估
治疗前采用化学发光分析法测定总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、总甲状腺素（TT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺素（TSH）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白（TG），用于排除甲状腺相关基础疾病，放疗前、放疗结束及治疗后随访采用化学发光分析法测定FT4、FT3、TSH。
1.2.4 随访
采用门诊复查结合电话随访的方式，治疗结束后前2年每3个月随访1次，治疗结束后3～5年内每半年随访1次，每次均进行FT4、FT3、TSH的检查。本研究的末次随访时间为2022年9月，主要结局为原发性HT，其被定义为血清TSH水平 >5.6 μU/mL并且伴有或者不伴有FT4水平降低[5]。放疗诱导HT的发生时间定义为放疗结束至第一次记录TSH值异常之间的时间间隔。
1.3 统计学分析
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。单因素和多因素分析均采用Cox比例风险回归模型，生存分析采用Kaplan-Meier和Log-rank检验。所有统计学分析均为双侧检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
纳入的92例患者中接受新辅助化疗65例（70.7%），同步化疗28例（30.4%），辅助化疗11例（20.0%），靶向治疗51例（55.4%），接受螺旋断层放射治疗（TOMO）和容积弧形调强放疗（VMAT）的患者各占50.0%（表1）。
表 1 92例接受IMRT鼻咽癌患者的基线资料变量 例数（%） 性别 男 68（73.9） 女 24（26.1） 中位年龄（岁） <48 43（46.7） ≥48 49（53.3） T分期 T0 2（2.2） T1 29（31.5） T2 15（16.3） T3 31（33.7） T4 15（16.3） N分期 N0 10（10.9） N1 41（44.6） N2 23（25.0） N3 18（19.5） 新辅助化疗 是 65（70.7） 否 27（29.3） 同步化疗 是 28（30.4） 否 64（69.6） 辅助化疗 是 11（20.0） 否 81（80.0） 放疗技术 VMAT 46（50.0） TOMO 46（50.0） 靶向治疗 是 51（55.4） 否 41（44.6） 中位随访时间为34（3.1～51.3）个月，共28例（30.4%）患者发生放疗后HT。92例患者放疗后1、2、3年HT的累积发生率分别为13.0%、19.6%、29.5%（图1）。随着放疗结束时间的延长，患者HT的累积风险增加。
平均FT3水平在整个研究期间保持稳定，平均FT4水平从放疗前11.9 pmol/L上升至放疗后12.4 pmol/L，放疗后1年下降至10.67 pmol/L后保持稳定，而平均TSH水平在放疗后下降至0.98 mIU/L，在放疗后12个月上升至4.48 mIU/L后趋于稳定（图2）。
单因素Cox回归分析结果显示，治疗前甲状腺体积越小，VS45越小、VS50越小以及VS60越小与放疗后HT显著相关（P<0.05，表2）。治疗前甲状腺体积≥16 cm3、VS45≥5 cm3 、VS50≥8 cm3以及VS60≥10 cm3的患者患HT的风险分别小于治疗前甲状腺体积<16 cm3、VS45<5 cm3 、VS50<8 cm3以及VS60<10 cm3的患者（图3）。在调整了年龄、性别和放疗技术之后，治疗前甲状腺体积越大（<16 cm3 vs. ≥16 cm3），VS45越大（<5 cm3 vs. ≥5 cm3）、VS50越大（<8 cm3 vs. ≥8 cm3）以及VS60越大（<10 cm3
vs. ≥10 cm3）显著降低患者患HT的风险[调整HR（95%CI）分别为0.290（0.099～0.847）、0.320（0.132～0.772）、0.267（0.113～0.633）和 0.376（0.163～0.869）]，见表3。 表 2 鼻咽癌患者HT的单因素分析变量 HR （95%CI） P 性别（男 vs. 女） 1.073（0.472～2.436） 0.867 年龄 连续型 0.971（0.928～1.016） 0.207 分类型（年龄<48岁 vs.年龄 ≥48岁） 1.073（0.472～2.436） 0.430 放疗技术（VMAT vs. TOMO） 1.285（0.610～2.704） 0.510 新辅助化疗（否 vs. 是） 1.010（0.445～2.297） 0.980 同步化疗（否 vs. 是） 1.136（0.509～2.532） 0.756 辅助化疗（否 vs. 是） 1.965（0.739～5.225） 0.176 靶向治疗（否 vs. 是） 0.998（0.463～2.155） 0.997 治疗前甲状腺体积 连续型 0.851（0.769～0.942） 0.002 分类型（<16 cm3 vs. ≥16 cm3） 0.298（0.103～0.963） 0.026 V40 连续型 1.021（0.999～1.042） 0.056 分类型（<80% vs. ≥80%） 1.557（0.729～3.328） 0.253 V45 连续型 1.018（0.998～1.039） 0.078 分类型（<50% vs. ≥50%） 1.490（0.656～3.387） 0.341 V50 连续型 1.020（0.998～1.042） 0.076 分类型（<35% vs. ≥35%） 2.005（0.271～14.810） 0.495 分类型（≤24% vs. >24%） 2.540（0.880～7.329） 0.085 VS45 连续型 0.844（0.747～0.954） 0.007 分类型（<5 cm3 vs. ≥5 cm3） 0.492（0.234～1.034） 0.061 VS50 连续型 0.850（0.762～0.948） 0.003 分类型（<8 cm3 vs. ≥8 cm3） 0.382（0.179～0.815） 0.013 VS60 连续型 0.852（0.774～0.939） 0.001 分类型（<10 cm3 vs. ≥10 cm3） 0.423（0.190～0.941） 0.035 表 3 鼻咽癌患者HT的多因素Cox回归分析变量 HR （95%CI） P 治疗前甲状腺体积模型 性别 0.927（0.406～2.118） 0.858 年龄 0.974（0.931～1.019） 0.258 放疗技术（VMAT vs. TOMO） 1.282（0.603～2.726） 0.518 治疗前甲状腺体积（<16 cm3 vs. ≥16 cm3） 0.290（0.099～0.847） 0.024 VS45模型 性别 0.906（0.392～2.093） 0.817 年龄 0.968（0.925～1.014） 0.172 放疗技术（VMAT vs. TOMO） 2.042（0.859～4.857） 0.106 VS45（<5 cm3 vs. ≥5 cm3） 0.320（0.132～0.772） 0.011 VS50模型 性别 0.775（0.328～1.830） 0.561 年龄 0.967（0.923～1.013） 0.154 放疗技术（VMAT vs. TOMO） 1.942（0.857～4.401） 0.112 VS50（<8 cm3 vs. ≥8 cm3） 0.267（0.113～0.633） 0.003 VS60模型 性别 0.935（0.405～2.161） 0.875 年龄 0.971（0.929～1.015） 0.196 放疗技术（VMAT vs. TOMO） 1.405（0.654～3.018） 0.383 VS60（<10 cm3 vs. ≥10 cm3） 0.376（0.163～0.869） 0.022 3. 讨论
鼻咽癌是一种起源于鼻咽黏膜的上皮性癌，男性发病率高于女性[1-2]。IMRT是鼻咽癌的主要治疗方法，由于鼻咽部淋巴引流丰富，初诊时颈部淋巴结转移率可达85%[16]，当颈部淋巴引流区受照时（尤其是下颈部），不可避免地包括了部分甲状腺。因此鼻咽癌放疗后HT较常见，其2年累积发病率为12.1%～56.4%[6-7]。本研究92例患者放疗后HT的 2年累积发病率为19.6%。与Lin等[17]研究结果相似，本研究患者的FT3平均水平在整个研究期间保持稳定，FT4在放疗后1年下降至10.67 pmol/L后保持稳定，TSH也在放疗后1年上升至4.48 mIU/L后趋于稳定。然而，目前对于保护甲状腺功能的受照剂量-体积限制仍未统一。
Zhai等[5-6]的前瞻性研究推荐将V40<80%、V45<50%以及V50<35%作为甲状腺受照剂量限制推荐参数，甲状腺V40<80%、V45<50%以及V50<35%显著降低HT的发病率。另一项研究[11]则建议将V50≤24%作为推荐剂量，V50>24%的患者HT的发生率显著高于V50≤24%的患者（54.55% vs. 34.15%）。然而，本研究中V40<80%、V45<50%、V50<35%或者V50≤24%与HT的发生率差异均无统计学意义，这可能与本研究样本量较小，且所有患者均采用鼻咽癌小靶区进行定义勾画靶区有关，未来将进一步开展随机临床试验进行验证。
一项回顾性研究[9]表明甲状腺的VS60≥10 cm3和VS45≥5 cm3可以降低HT的发生，Zhai等[5-6]的研究也显示将5 cm3作为VS45的截断值可以将患者分为HT高危组和低危组，VS50≥8 cm3与治疗前甲状腺体积≥16 cm3可以降低HT的发生风险。然而，另一项研究[18]分析并未发现VS45≥5 cm3与HT发生风险具有统计学意义，但提示VS60≥10 cm3可作为甲状腺受照剂量限制推荐参数。Chow等[19]的研究也推荐甲状腺VS60是预测头颈部肿瘤患者行颈部放疗原发性HT长期风险的最佳照射剂量-体积参数，提示VS60≥10 cm3可以将5年原发性HT风险控制在15%以下。本研究对上述参数进行验证，发现治疗前甲状腺体积≥16 cm3、VS45≥5 cm3 、VS50≥8 cm3以及VS60≥10 cm3的患者患HT的风险分别小于治疗前甲状腺体积<16 cm3、VS45<5 cm3 、VS50<8 cm3以及VS60<10 cm3的患者，多因素Cox回归分析也表明治疗前甲状腺体积≥16 cm3、VS45≥5 cm3、VS50≥8 cm3和VS60≥10 cm3均可以显著降低HT的发生风险[调整HR（95%CI）分别为0.290（0.099～0.847）、0.320（0.132～0.772）、0.267（0.113～0.633）和0.376（0.163～0.869）]。
本研究存在的不足之处：1）随访时间不够长，不足以评估晚期放疗后HT，后续将继续随访以便追踪患者晚期HT发生情况；2）未评估患者的生存质量，将在未来展开进一步的研究；3）样本量较小，所得结论需进一步开展多中心随机临床试验进行验证。
综上所述，治疗前甲状腺体积<16 cm3者更须警惕放疗后HT的发生，甲状腺VS45≥5 cm3、VS50≥8 cm3和VS60≥10 cm3可作为甲状腺受照剂量限制推荐参数。此结论值得在大样本量和较长随访期的多中心随机临床试验中进一步评估。
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表 1 92例接受IMRT鼻咽癌患者的基线资料
变量 例数（%） 性别 男 68（73.9） 女 24（26.1） 中位年龄（岁） <48 43（46.7） ≥48 49（53.3） T分期 T0 2（2.2） T1 29（31.5） T2 15（16.3） T3 31（33.7） T4 15（16.3） N分期 N0 10（10.9） N1 41（44.6） N2 23（25.0） N3 18（19.5） 新辅助化疗 是 65（70.7） 否 27（29.3） 同步化疗 是 28（30.4） 否 64（69.6） 辅助化疗 是 11（20.0） 否 81（80.0） 放疗技术 VMAT 46（50.0） TOMO 46（50.0） 靶向治疗 是 51（55.4） 否 41（44.6） 
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表 2 鼻咽癌患者HT的单因素分析
变量 HR （95%CI） P 性别（男 vs. 女） 1.073（0.472～2.436） 0.867 年龄 连续型 0.971（0.928～1.016） 0.207 分类型（年龄<48岁 vs.年龄 ≥48岁） 1.073（0.472～2.436） 0.430 放疗技术（VMAT vs. TOMO） 1.285（0.610～2.704） 0.510 新辅助化疗（否 vs. 是） 1.010（0.445～2.297） 0.980 同步化疗（否 vs. 是） 1.136（0.509～2.532） 0.756 辅助化疗（否 vs. 是） 1.965（0.739～5.225） 0.176 靶向治疗（否 vs. 是） 0.998（0.463～2.155） 0.997 治疗前甲状腺体积 连续型 0.851（0.769～0.942） 0.002 分类型（<16 cm3 vs. ≥16 cm3） 0.298（0.103～0.963） 0.026 V40 连续型 1.021（0.999～1.042） 0.056 分类型（<80% vs. ≥80%） 1.557（0.729～3.328） 0.253 V45 连续型 1.018（0.998～1.039） 0.078 分类型（<50% vs. ≥50%） 1.490（0.656～3.387） 0.341 V50 连续型 1.020（0.998～1.042） 0.076 分类型（<35% vs. ≥35%） 2.005（0.271～14.810） 0.495 分类型（≤24% vs. >24%） 2.540（0.880～7.329） 0.085 VS45 连续型 0.844（0.747～0.954） 0.007 分类型（<5 cm3 vs. ≥5 cm3） 0.492（0.234～1.034） 0.061 VS50 连续型 0.850（0.762～0.948） 0.003 分类型（<8 cm3 vs. ≥8 cm3） 0.382（0.179～0.815） 0.013 VS60 连续型 0.852（0.774～0.939） 0.001 分类型（<10 cm3 vs. ≥10 cm3） 0.423（0.190～0.941） 0.035
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表 3 鼻咽癌患者HT的多因素Cox回归分析
变量 HR （95%CI） P 治疗前甲状腺体积模型 性别 0.927（0.406～2.118） 0.858 年龄 0.974（0.931～1.019） 0.258 放疗技术（VMAT vs. TOMO） 1.282（0.603～2.726） 0.518 治疗前甲状腺体积（<16 cm3 vs. ≥16 cm3） 0.290（0.099～0.847） 0.024 VS45模型 性别 0.906（0.392～2.093） 0.817 年龄 0.968（0.925～1.014） 0.172 放疗技术（VMAT vs. TOMO） 2.042（0.859～4.857） 0.106 VS45（<5 cm3 vs. ≥5 cm3） 0.320（0.132～0.772） 0.011 VS50模型 性别 0.775（0.328～1.830） 0.561 年龄 0.967（0.923～1.013） 0.154 放疗技术（VMAT vs. TOMO） 1.942（0.857～4.401） 0.112 VS50（<8 cm3 vs. ≥8 cm3） 0.267（0.113～0.633） 0.003 VS60模型 性别 0.935（0.405～2.161） 0.875 年龄 0.971（0.929～1.015） 0.196 放疗技术（VMAT vs. TOMO） 1.405（0.654～3.018） 0.383 VS60（<10 cm3 vs. ≥10 cm3） 0.376（0.163～0.869） 0.022
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1. 贾彦召，余杰，饶石磊，曹华琳. VMAT与s-IMRT对鼻咽癌患者无进展生存率及并发症发生率的影响. 河南医学研究. 2025(04): 628-631 . 
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