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摘要: DNA损伤应答（DNA damage response，DDR）机制包括检测DNA损伤，阻滞细胞周期和启动DNA修复。共济失调毛细血管扩张和Rad3相关激酶（ataxia telangiectasia and Rad3-related，ATR）是DDR核心的关键激酶，负责感知复制应激（replication stress，RS）并将其信号传导至S和G2/M检查点以启动DNA修复。在肿瘤细胞中G1检查点缺失和癌基因的激活，导致癌症细胞更多进入RS增加的S期。因此，肿瘤细胞更加依赖S和G2/M检查点，使其成为一个有吸引力的靶点。ATR抑制剂是目前抗肿瘤药物开发的热点，部分ATR抑制剂目前已经进入临床试验阶段。本综述旨在总结支持ATR抑制剂作为单药以及与化疗、放疗和新型靶向药物（如PARP抑制剂）联合使用的临床试验数据，并讨论目前ATR抑制剂开发和生物标志物探索中面临的挑战。Abstract: The DNA damage response (DDR) mechanism includes the detection of DNA damage, suspension of the cell cycle, and initiation of DNA repair. Ataxia-telangiectasia and Rad3-related (ATR) protein is a key kinase involved in DDR. It is responsible for sensing replication stress (RS) and transmitting signals to S and G2/M checkpoints that initiate DNA repair. In tumor cells, the loss of G1-checkpoint control and activation of oncogenes that drive replication increase the probability of cancer cells entering the S phase, thus increasing RS. These cancer cells are more dependent on their S and G2/M checkpoints, making them attractive anti-cancer targets. Several potent, selective ATR inhibitors have been developed. Here, we summarize the clinical trial data supporting the application of ATR inhibitors for anticancer therapy, as single agents and in combination with chemotherapy, radiation therapy, and novel targeted drugs (such as PARP inhibitors). Subsequently, we discuss the current challenges in the development of ATR inhibitors and exploration of biomarkers.
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环境及细胞内多种因素都会引起DNA损伤并导致基因组不稳定。DNA损伤应答（DNA damage response，DDR）整合多种细胞调控过程，对维持基因组的稳定性和整体性都是至关重要的[1]。在真核生物中，不同的DNA损伤引起应答蛋白的激活，这些蛋白主要包括一些超大分子量的蛋白激酶，如DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-dependent protein kinase catalytic subunit，DNA-PKcs），共济失调毛细血管扩张突变基因（ataxia telangiectasia-mutated gene，ATM基因），共济失调-毛细血管扩张和Rad3-相关激酶（ataxia telangiectasia and Rad3-related，ATR），以及Fanconi Anaemia复合物，这些蛋白进一步激活DNA修复，细胞周期阻滞，细胞凋亡，衰老等多个信号通路[2]。DNA修复的过程发生在损伤位点附近的染色质区域，其过程非常复杂。这一过程的异常伴随多种肿瘤发生，因此相关蛋白也是重要的潜在的药物靶点。
1. ATR在DDR中的作用
ATR是DDR中的一个关键蛋白[3]，是一种属于磷脂酰肌醇3-激酶样激酶（PIKK）家族的蛋白质，与也参与DDR的ATM同属于一个家族。
在肿瘤细胞中由于癌基因的激活和G1检查点功能的缺失复制应激（replication stress，RS）明显升高，在发生DNA损伤时，ATR的主要作用是作为RS的传感器，参与DNA单链断裂修复。当细胞内有RS或DDR产生时，复制相关蛋白A（RPA）包裹单链DNA（ssDNA）形成RPA-ssDNA复合物，并招募ATR激活所需的调控因子：ATRIP、9-1-1复合物（Rad9-Rad1-Hus1）和拓扑异构酶Ⅱ结合蛋白1（TopBP1）等。ATR与其配体ATRIP结合并被招募到RPA-ssDNA上形成ATR-ATRIP复合物，同时ATR在位点T1989发生自磷酸化。ATR一旦被激活，便会通过磷酸化CHK1和CHK2导致CDC25发生磷酸化并失活，从而不能激活CDK2。同时这些病变还直接或通过CHK1激活WEE1，使CDK1和CDK2磷酸化并失活，从而阻滞G1/S或G2/M细胞周期进程，从而使细胞在进入有丝分裂前有更多的时间进行DNA损伤修复。如果损伤太广泛，便激活相应的衰老或凋亡途径[4]。
ATM主要参与DNA双链断裂（double-strand break，DSB）修复。在未受损的细胞中，ATM以二聚体或低聚体的形式存在，DNA双链断裂后，MRE11-RAD50-NBS1 （MRN）复合物激活ATM，并在丝氨酸367（ser367）、丝氨酸1893（ser1893）、丝氨酸1981（ser1981）和丝氨酸2996（ser2996）处自动磷酸化。从而诱发被MRE11-RAD50-NBS1 （MRN）复合体招募到DSB位点的p53（肿瘤抑制因子）、CHK1和CHK2等发生一系列复杂的磷酸化级联反应，并通过抑制CDK2的活性来阻滞G1/S或G2/M细胞周期进程[5]。
ATM和ATR在一定程度上也会相互影响。1）ATM和ATR可以影响彼此在DNA损伤部位的募集。如在DSB中，ATM可以通过增强DNA末端切除来促进ATR的激活。ATR也被证明在DNA RS下磷酸化H2AX，这可能会将ATM招募到与应激复制叉相邻的染色质中；2）ATM和ATR可以直接相互磷酸化。研究表明，ATM在Ser1981可以被ATR磷酸化，以应对DNA复制应激；3）ATM和ATR可能会影响彼此通路中损伤反应蛋白的功能和募集。如ATM可以磷酸化TopBP1并促进其与 ATR 的相互作用；4）ATM和ATR 在DDR通路中存在功能冗余。即使无ATM，缓慢切除DNA末端仍可以激活ATR。同样，当ATR通路失活时，DNA RS也会激活ATM[4]。
ATM基因不是细胞存活必须的，人类ATM基因的突变会导致共济失调毛细血管扩张症的发生，其特点是小脑退化、免疫缺陷和癌症风险增加[6]。而ATR是至关重要的，有研究表明ATR双等位基因的丧失会导致早期胚胎致死[7]。因此，ATR的选择性抑制为肿瘤治疗提供了新的思路，也为肿瘤研究提供了新的工具。
2. ATR抑制剂（ATRi）
肿瘤细胞更加依赖ATR分子通路调控细胞DDR促进细胞存活，而对正常细胞影响较小，使ATR成为有希望的癌症治疗靶标，ATRi有巨大的抗肿瘤潜力[8]。Rundle等[9]证实ATR敏感细胞对各种具有DNA损伤作用的抗肿瘤药物产生耐受性，为开发针对ATR的小分子抑制剂提供了依据。目前在全球范围内，ATRi的药物开发落后于其他DDR蛋白，包括PARP和ATR本身的下游靶点CHK1等。一项原因是因为ATR需要与ssDNA-dsDNA连接束（不稳定结构）及所需的共活化蛋白例如RPA和ATRIP结合发挥作用，是个大分子，难以通过体外高通量筛选；另一项原因是其结构特点缺乏晶体结构阻碍了其药物开发。
ATRi的主要作用是抑制S期和G2/M细胞周期检查点导致RS增加并过早进入有丝分裂，最终导致有丝分裂危象[10]，还能引起S期和G2期DNA同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）和DSB[11]。
有研究认为，携带TP53突变的细胞对ATRi更敏感，ATRi在TP53缺失细胞中显示出选择性疗效[12]，但这种疗效与TP53状态无关[13]。目前，ATRi主要是通过两条途径进行临床应用开发：第一条是通过寻找预测性生物标志物来识别对单药治疗特别敏感的肿瘤；第二条是探索与其他药物联合用药的策略。靶向ATR的几种化合物目前正在临床前和临床开发中。
2.1 ATRi单药应用
目前，正在进行的随机临床研究中至少有5种ATRi显现出疗效：berzosertib（M6620/VE822）、ceralasertib（AZD6738）、elimusertib（BAY1895344）、M1774和RP-3500。在评估ceralasertib单药治疗化疗进展的晚期实体瘤患者疗效的Ⅰ期临床试验中，cerlasertib起始剂量为80 mg，最高剂量240 mg。结果表明，cerlasertib剂量限制性毒性包括血小板减少，全血细胞减少及淀粉酶升高，最大耐受剂量为160 mg，1日2次，口服2周，停2周，不良反应耐受良好，客观缓解率（overall response rate，ORR）为7%[14]。Ⅱ期临床研究的初步结果表明，在ARID1A缺乏实体瘤患者中，ceralasertib单药具有良好的抗肿瘤活性（160 mg，1日2次，口服d1～14，28 d为1个周期），10例患者中有2例（均为子宫内膜癌）肿瘤达到完全缓解[15]。
另一项评估elimusertib单药治疗晚期实体瘤患者疗效的I期临床试验结果ORR为19%（4/21），所有4例患者均同时携带ATM的缺失或变异，其中81.8%的患者出现ATRi的常见不良反应3级贫血，提示1例携带BRCA1致病突变，并对PARPi耐药的患者得到了长期缓解[16]。
静脉注射ATRi，berzosertib的单药Ⅰ期试验结果显示，17例患者中有1例携带ATM缺失和ARID1A突变的结肠癌患者达到了完全缓解[17]。RP-3500在具有DDR基因变异的实体瘤患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示在卵巢癌患者中ORR为25%（5/20），其中17例为铂类耐药，18例曾接受过PARPi治疗。
2.2 ATRi与其他药物联合应用
2.2.1 与吉西他滨联合
有研究表明，吉西他滨能够诱导高水平的RS，并已在临床前研究中证实与ATRi联合应用有协同作用[18]。
一项随机Ⅱ期试验比较了吉西他滨联合ATRi与吉西他滨单药治疗的疗效，在70例铂类耐药高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian carcinoma，HGSOC）患者中，按无铂间期（platinum-free interval，PFI）分层（PFI<3个月，PFI 3～6个月），结果显示吉西他滨联合berzosertib组的中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为22.9周，而单独使用吉西他滨组为14.7周（HR=0.57），主要在PFI<3个月的亚组中观察疗效，其中吉西他滨联合berzosertib组的mPFS为27.7周，而单用吉西他滨组为9.0周[19]。
2.2.2 与铂类联合
铂化合物通过链内和链间交联的形成诱导RS和对ATR通路的依赖，从而导致复制叉的减慢/停滞。
铂类是第一类与ATRi联合进行Ⅰ期试验的药物。berzosertib与卡铂联合应用[17]在1例铂类和PARPi耐药HGSOC患者中达到完全缓解。在ceralasertib联合卡铂的Ⅰ期试验中，36例ATM或SLFN11缺失或低表达的患者中，2例达到部分缓解[20]。
另一项研究是在尿路上皮癌患者中进行的，患者被随机分配接受顺铂联合吉西他滨或顺铂、吉西他滨联合berzosertib治疗，结果显示ORR或无进展生存期（progression-free survival，mPFS）无差异，试验组患者的3级或4级血小板减少症（59% vs. 39%）、中性粒细胞减少症（37% vs. 27%）、中止治疗（24% vs. 15%）的发生率较高，顺铂累积剂量较低，这可能解释了为何联合berzosertib无获益。
2.2.3 与拓扑替康、紫杉类联合
ATRi与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂如拓扑替康的联合在临床前研究中也显示出协同作用[21]。一项Ⅰ期试验评估了berzosertib联合拓扑替康的疗效与不良反应[22]，结果显示不良反应轻微，单药治疗组无剂量限制性不良反应事件，联合治疗组仅1例患者出现不良反应。5例铂耐药小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者中有3例在10个月、6个月以上和7个月以上的时间里取得了部分缓解或长期稳定的疗效。在berzosertib联合拓扑替康治疗复发性SCLC的Ⅱ期临床研究中，berzosertib联合拓扑替康治疗复发性SCLC疗效显著，ORR达36%（9/25），达到了主要疗效终点[23]。提示ATRi可能是治疗难治性SCLC[22]的一项有前景的方案。
ATRi与紫杉类药物联合的策略是有理论依据的。这些机制中最明确的是ATRi绕过G2/M检查点并迫使具有DDR和RS的细胞进入有丝分裂，进一步增强紫杉类药物的活性。另一种机制可能与ATR在有丝分裂过程中控制染色体不稳定性的作用有关[24]，在有丝分裂过程中，Aurora A通过使其能够与着丝粒蛋白F结合，促进ATR定位于着丝粒，着丝粒蛋白质F将ATR募集到RPA包被的着丝粒R-环中， ATR激活 Aurora B并确保有丝分裂过程中准确的染色体分离。因此，ATRi可能与抗有丝分裂剂协同作用，如紫杉类药物[24]。ceralasteb联合紫杉醇的Ⅰ期临床研究结果显示，在免疫治疗耐药黑色素瘤患者中的有效率为33%，并且发现黑色素瘤患者表现出频繁的体细胞NF1或NRAS激活突变，尽管该点与疗效之间无明确相关性[25]。
总之，ATRi联合化疗已显示出有希望的初步结果。迄今为止，吉西他滨和铂类是与其联合最成功的药物，尤其是在铂类耐药HGSOC患者中。
2.2.4 与PARP抑制剂（PARPi）联合
一些临床前研究表明，PARPi与ATRi在卵巢癌[21,26]患者中具有协同作用。这种协同作用存在于野生型和BRCA1、BRCA2突变的肿瘤中，但在野生型肿瘤中更明显[26]。ATR抑制可能是克服PARPi耐药性的关键机制，包括恢复HRR缺乏、复制叉稳定、SLFN11失活和PARG表达缺失，其分子机制可能是pATR和pCHK1水平降低，RAD51募集减少，pH2AX积累增加[21,24,27]。
在ceralasertib联合olaparib的Ⅱ期研究中，ceralasertib的推荐剂量为160 mg，1日1次，d1～d7给药，olaparib为300 mg，1日2次，d1～d28给药，血小板减少和中性粒细胞减少是剂量限制性毒性，在45例患者中观察到1例完全缓解，5例部分缓解。
CAPRI试验评估了ceralasertib联合olaparib对铂类敏感并经过至少6个月的PARPi治疗后进展的卵巢癌患者的疗效，在13例患者中6例患者达到部分缓解，ORR为46%[28]。olaparib与ceralasertib联合用药主要不良反应为血液系统不良反应，23.1%的患者出现3级或4级血小板减少症，8%的患者出现贫血和中性粒细胞减少症。
2.2.5 与免疫检查点抑制剂联合
评估ceralasertib联合抗程序性死亡受体-配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抗体durvalumab在21例非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和头颈部鳞状细胞癌患者中的I期研究结果显示，1例患者完全缓解，2例患者部分缓解。
一项Ⅱ期试验评估了在接受抗程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）或抗PD-L1治疗后立即进展的黑色素瘤患者中接受ceralasertib联合durvalumab治疗的不良反应及疗效，结果显示ORR为30%，30例患者mPFS为7.1个月，3级或4级不良反应主要是血液学不良反应，33.3%的患者出现贫血，16.7%患者出现血小板减少[29]。
2.2.6 与其他药物联合
受体酪氨酸激酶AXL抑制剂联合ATRi在黑色素瘤和NSLC细胞中具有协同作用，尤其是在SLFN11（铂和PARPi耐药性的标志物）低表达的细胞中[30-31]。末端外结构域（BET）蛋白家族抑制剂（BETi）与ATRi联合在各种临床前肺癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤和淋巴瘤模型中协同作用，在这些研究中，溴结构域蛋白 4（BRD4）的抑制导致RS和pCHK1的激活增加[32]。可能与ATRi联合的还包括Aurora激酶抑制剂[33]、组蛋白脱乙酰酶抑制剂[34]和Bcl-2抑制剂[35]，但是临床前数据还需要更多的数据[33]。
2.2.7 ATR-CHK1-WEE1通路的双重阻断
ATR、CHK1和WEE1在DDR及RS的不同阶段起作用并具有不同的作用。因此，其抑制导致不同的抗肿瘤作用，并引发不同的补偿机制。因为WEE1是该途径的下游效应器，WEE1i可能比ATRi或CHK1i更为有效[10,36]。此外，WEE1通过各种机制的上调被认为是对ATRi和CHKli[37]产生耐药性的适应性机制。因此，WEE1i与ATRi和CHK1i的组合在机制上是相关的，临床前模型已经证明了这种组合的协同潜力[38]。
2.2.8 ATRi与放疗联合
放疗能够造成RS和DNA损伤增加。因此，ATRi与放疗联合可能是DDR领域中另一种有前景的策略。有临床前研究证实，ATRi（VE-821[39]、berzosertib[40]）在前列腺癌中，berzosertib在食管癌及三阴性乳腺癌[41]中，elimusertib在结肠癌[42]中发挥了放疗增敏剂的作用。近期，有临床前数据证明，ATRi和放疗联合治疗对肿瘤免疫微环境的调节具有增强作用。ATRi与放疗联合可能需要进一步的机制研究来更好地了解如何利用上述影响，以最大限度地提高抗肿瘤治疗的疗效。
PATRIOT研究是一项旨在评估ceralasertib单药并与姑息性放疗联合治疗实体瘤患者的耐受性、安全性和疗效的Ⅰ期临床研究[43]，ceralasertib联合姑息性放疗是该临床研究中的1个队列，姑息性放疗的剂量为20 Gy/10 f，研究中将对肿瘤及放疗区域内皮肤组织进行活检，从而进行DNA损伤的检测，目前该研究结果尚未公布。
3. 讨论
迄今为止，在早期临床试验中对ATRi进行的临床评估表明，单药治疗仅部分患者具有显著且持久抗肿瘤活性，单药治疗活性在非常特定的环境中是可采用的，如ATM缺失和ARID1A突变的肿瘤中的ATRi。联合用药策略显示出前景，在一项随机Ⅱ期试验中，吉西他滨与ATRi的联合显示出优于吉西他滨单药的活性，并且吉西他滨与berzosertib联合治疗铂类耐药卵巢癌将进入Ⅲ期临床研究阶段，另外ATRi与免疫检查点抑制剂联合也是目前临床研究的热点，有可能克服免疫检查点抑制剂的耐药问题。
ATRi与PARPi的联合能够克服或预防PARPi耐药性，并且与放射治疗和免疫检查点抑制剂的联合也显示出抗肿瘤协同作用；此外，一些新ATRi化合物正在进行临床前开发和（或）首次人体临床试验，如M1774、RP-350和ART0380。尽管如此，上述药物临床开发的主要挑战仍然是不良反应，尤其是骨髓毒性。为了解决该问题，目前临床研究的一个热点即探索药物组合的替代给药方案和给药顺序。
目前，暂无临床试验能够验证的或对ATRi疗效有预测作用的DDR和RS生物标志物。此外，无准确的方法测量RS细胞数量，BRCA1和BRCA2的突变状态能够预测ATRi的疗效，并与PARPi耐药有关。这与临床前研究显示ATRi可以克服BRCA和HRR缺失肿瘤患者PARPi耐药性的机制一致。上述研究表明，BRCA突变的PARPi耐药的肿瘤患者可能对细胞周期检查点抑制剂更敏感（优选联合策略，因为基于早期的临床试验数据单药疗效似乎很低）。此外ATM缺乏和ATR抑制之间的协同致死性，临床前研究结果已经证实（主要是非卵巢癌），但还需要更多的证据。
综上所述，目前全球暂无ATRi获批上市，但根据目前披露的临床数据，ATRi安全性可控，且对实体瘤展示出良好的抗肿瘤活性，未来前景广阔。正在进行临床评估的ATRi作为单一疗法和联合疗法-不仅与DNA损伤化疗和放疗联合，还包括与其他DDR抑制剂和免疫检查点抑制剂联合。因此，亟需开展更多项大样本的临床研究才有望将ATRi纳入肿瘤治疗的标准方案，从而为患者带来获益。
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