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关键词:
- 颅内间叶性肿瘤 /
- FET-CREB融合 /
- 儿童 /
- 发热
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患儿，女性，9岁。因“间歇性反复发热1个月余”于2023年6月就诊入上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心。体温最高超过39℃，可下降至正常。不伴头痛、恶心、呕吐、咳嗽流涕、抽搐等症状，无乏力、食欲下降及体质量减轻。神经系统体格检查阴性。完善相关实验室检查，包括三大常规、炎性标记物评估、免疫功能评估、脑脊液常规生化及培养、病毒、结核、真菌等病原学检查，发现C反应蛋白和淀粉样蛋白略增高，血沉明显增高，血浆纤维蛋白原升高，血清补体C3、C4、总补体和铁蛋白升高，IL-1β和IL-6增高（表1）。其余均为阴性。影像学检查MRI显示桥前池右前侧不均匀强化的不规则结节状异常信号影，大小25.4 mm×12.5 mm×14.7 mm，与前方鞍背及斜坡关系密切，向后压迫桥脑右侧（图1）。于 23年6 月行右侧颞下入路手术切除肿瘤，术中见肿瘤组织结节状，表面有包膜，切开后有黄褐色黏液样组织。深面组织较韧，灰白色，包膜欠完整，实性，大小2.0 cm×3.0 cm，血供一般，与硬膜关系密切，肿瘤镜下全切。病理见较丰富伊红色胞质的上皮样细胞，片状或条索状分布，部分区域黏液样背景明显，见淋巴细胞为主的慢性炎细胞浸润，部分区域淋巴滤泡形成（图2）。免疫组织化学提示Desmin（+），CD99（+），EMA（+）（图3），H3K27me3（+），INI-1（+），NSE（+），Ki-67（部分+），SSTR2（-），FISH-EWSR1断裂（+）（图4）。高通量测序检测出EWSR1-CREM融合，病理诊断考虑为伴FET-CREB融合的间叶性肿瘤。术后复查MRI显示肿瘤全切，术后3天体温下降至正常，无神经功能障碍。术后予以放化疗，随访截至2023年11月。
表 1 炎症相关指标项目 CRP（mg/L） 淀粉样蛋白（mg/L） 血沉（mm/h） 铁蛋白（μg/L） 纤维蛋白原（g/L） C3（g/L） C4（g/L） 总补体（g/L） IL-1β（pg/mL） IL-6（pg/mL） 测定值 11.3 30.1 66 167.9 5.77 2.21 0.7 62 25.09 5.71 参考值 0～8 0～10 0～20 12～135 1.5～4.0 0.9～1.8 0.1～0.4 23～46 0～12.4 0～5.4 小结 FET-CREB融合的颅内间叶性肿瘤（intracranial mesenchymal tumor，IMT）是一种罕见肿瘤，以往曾称为颅内血管瘤样纤维组织细胞瘤（angiomatoid fibrous histiocytoma，AFH）或颅内黏液样间叶性肿瘤（IMMT）。而儿童肿瘤引起的发热较为少见，本例患儿是以发热为首发症状的IMT伴FET-CREB融合。
儿童颅内肿瘤多因局部占位效应或阻塞脑脊液循环通路产生颅压增高表现，也可以有局灶性神经功能障碍，但即使是下丘脑体温调节中枢受累也很少以发热为首发表现。本例患儿入院前1个月余多次门诊检查未确诊发热原因，临床表现无颅高压和局灶性神经功能障碍，因此以不明原因发热（fever of unknown origin，FUO）收入本院。儿童FUO半数为感染性疾病，其他为胶原蛋白病、肿瘤、其他和未知原因。与FUO有关的肿瘤性疾病包括肾细胞肾癌、淋巴瘤、卵巢癌和Castleman病等[1]，而相关的颅脑肿瘤更为少见，文献报道中包括颅咽管瘤、脑转移瘤和脑室内脊索样脑膜瘤等[2]。
伴FET-CREB融合的IMT是一种非脑膜上皮来源的肿瘤，病理特征大体上多呈灰白色，质地坚实，可伴有纤细的纤维包膜。组织学上，瘤细胞呈上皮样、星芒状及圆形等形态，核分裂象罕见。间质疏松或致密，胶原基质及黏液样基质。常见呈血管瘤样扩张的薄壁血管及纤维包膜周围出现的淋巴袖套，坏死少见[3]。其分化类型和肿瘤级别尚未明确，分子特征为RNA结合蛋白FET家族中的基因（EWSR1或FUS）与转录因子CREB家族中基因（ATF1、CREB1或CREM）的框内融合[3]。此类型于2021年被新纳入第5版世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类中。文献中共约数10例报道，属于罕见病例。
由于IL-6基因的启动子上存在CREB基因的结合位点，因此CREB家族基因的突变能够增加IL-6的产生[4]。在颅外EWSR1-CREB融合的间叶性肿瘤中，Sugimoto等[5]报道1例表现为全身炎性症状包括发热、夜间盗汗、体质量下降和贫血的后腹膜肿瘤患者，伴有CRP和血清IL-6升高。Akiyama等[4]报道1例7岁女性患儿为左上肢间叶性肿瘤，以发热等副肿瘤综合征为首发表现，血清IL-6水平与疾病发展过程相吻合，并证实磷酸化STAT3（Tyr705）的激活与IL-6产生有关。在FET-CREB融合的IMT中，Sloan等[6]报道1例5岁女性患儿表现为发热，但并未详细描述疾病的临床过程和探讨发热机制。Hojo等[1]报道1例间歇性发热2个月的10岁女性患儿，MRI显示左侧小脑半球实性占位，病理及分子检测证实为EWSR1-CREM融合，其发热和IL-6水平和疾病进程密切相关，手术切除肿瘤后发热好转，IL-6降至正常。同时在肿瘤细胞中检测到STAT3阳性，从而证明该病表现出来的副肿瘤综合征和STAT3-IL-6信号通路有关，但未检测IL-1β水平。本例患儿以全身性症状-不明原因发热为首发表现，无其他神经系统症状和体征，术前表现为非特异性炎症指标CRP、ESR、铁蛋白、纤维蛋白原以及补体水平增高，炎性因子IL-1β和IL-6增高，表现为一种炎性应激反应。在手术全切肿瘤后，发热消退，炎性因子指标降至正常，与疾病的进程明显相关。因此，本例患儿亦考虑为FET-CREB融合引起IL-1β和IL-6增高导致的发热。因该患儿未检测STAT3蛋白，故STAT3信号通路在IL-6升高中的作用尚待进一步研究，且IL-1β和IL-6之间如何协同作用尚未清楚。
该病的临床预后表现差异比较大，部分病例生长迅速，容易局部复发或进展，甚至偶尔会远处转移。也有间隔10年以上复发的报道，总体死亡率约8%[7]。一项研究中，58%的病例出现肿瘤复发或进展，细胞间质特点和Ki-67指数似乎与肿瘤的临床行为有关，总体平均生存时间超过60个月，5年生存率为91%，平均无进展生存时间为28个月[6]。目前认为首选治疗方案是手术全切肿瘤，但即使肿瘤全切，术后仍有复发的可能。对于复发或者无法全切的肿瘤，术后需要辅助进行全脑全脊髓放疗，化疗的作用尚未明确[4]。也有应用MEK抑制剂对放疗后复发病例进行靶向治疗的报道，但长期疗效尚有待观察[8]。对于IL-6升高导致的炎症反应，可以通过其靶向药物托珠单抗进行治疗，但似乎对肿瘤本身作用不大[9]。本例患儿细胞间质存在较多黏液成分，可能预后较好，但考虑到该病易于复发，经过多学科团队讨论后，对该患儿按照非横纹肌软组织肉瘤治疗方案进行了同步放化疗（IFOS×6轮+DOXO×5轮，第4周开始局部放疗），目前已结束放化疗，随访观察中。
本例患儿是以副肿瘤综合征FUO为首发表现的伴FET-CREB融合的IMT，临床罕见，可能与CREB基因介导的IL-1β、IL-6升高有关。除对这一罕见疾病的临床病理特点进一步研究之外，对于以非特异性全身症状为首发表现的病例，必要时需要检查中枢神经系统以排除可能存在的肿瘤性疾病。
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表 1 炎症相关指标
项目 CRP（mg/L） 淀粉样蛋白（mg/L） 血沉（mm/h） 铁蛋白（μg/L） 纤维蛋白原（g/L） C3（g/L） C4（g/L） 总补体（g/L） IL-1β（pg/mL） IL-6（pg/mL） 测定值 11.3 30.1 66 167.9 5.77 2.21 0.7 62 25.09 5.71 参考值 0～8 0～10 0～20 12～135 1.5～4.0 0.9～1.8 0.1～0.4 23～46 0～12.4 0～5.4 
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[1] Hojo K, Furuta T, Komaki S, et al. Systemic inflammation caused by an intracranial mesenchymal tumor with a EWSR1: CREM fusion presenting associated with IL-6/STAT3 signaling[J]. Neuropathology, 2023, 43(3):244-251. DOI: 10.1111/neup.12877
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