Copper starvation induces autophagy-mediated EZH2 degradation to enhance anti-tumor immunity in oral squamous cell carcinoma
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摘要:目的
探讨铜饥饿在口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）中的作用，研究SLC31A1在OSCC细胞中的表分子功能和机制。
方法通过沉默SLC31A1塑造铜饥饿环境，CCK-8、细胞划痕和裸鼠皮下成瘤实验评估其对OSCC细胞的影响。沉默SLC31A1后，检测OSCC细胞中自噬及EZH2表达水平的变化。沉默SLC31A1后，乳酸脱氢酶活性检测实验评估其对NK细胞毒性的影响。
结果沉默SLC31A1显著抑制OSCC细胞的增殖、迁移及裸鼠皮下成瘤能力。沉默SLC31A1介导EZH2的降解，增加NK细胞浸润。
结论铜饥饿调节OSCC的增殖、迁移和裸鼠皮下成瘤能力，并通过调控EZH2表达增加NK细胞浸润。
Abstract:ObjectiveTo examined the role of copper starvation in oral squamous cell carcinoma (OSCC), along with the molecular functions and mechanisms of SLC31A1 in these cells.
MethodsInitially, SLC31A1 was silenced to induce a copper starvation environment. Subsequently, we evaluated the effects of copper starvation on oral squamous cell carcinoma cells using the CCK-8 assay, cell scratch assay, and subcutaneous tumor formation in nude mice. In addition, changes in autophagy and EZH2 expression levels in oral squamous cell carcinoma cells were detected after SLC31A1 silencing. Lactate dehydrogenase activity was assayed to determine its impact on natural killer (NK) cell cytotoxicity after SLC31A1 silencing.
ResultsSilencing of SLC31A1 significantly inhibited the proliferation, migration, and subcutaneous tumor formation ability of oral squamous cell carcinoma cells. Furthermore, silencing SLC31A1 mediated EZH2 degradation and increased NK cell infiltration.
ConclusionsCopper starvation can regulate the proliferation, migration, and subcutaneous tumor formation ability of oral squamous cell carcinoma and increase NK cell infiltration by modulating EZH2 expression.
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Keywords:
- oral squamous cell carcinoma (OSCC) /
- copper starvation /
- SLC31A1 /
- EZH2 /
- autophagy
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口腔癌是全球范围内常见恶性肿瘤，2020年报告的新病例超过37.7万例，其中超过90%为口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）[1]。OSCC患者的预后较差，大多数病例发生在口腔、咽和喉的上皮黏膜，严重限制了患者的咀嚼、言语能力、美容甚至危及生命[2]。OSCC发病风险因素有很多，包括吸烟、饮酒、咀嚼槟榔、人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）病毒、口腔卫生状况差等[3]。其他风险因素包括遗传因素、环境污染、免疫抑制等。早期OSCC主要是采取手术或放射治疗，而对于中晚期疾病，临床上建议多学科治疗，不仅是为了提高生存率，也是为了提高患者的生存质量。尽管如此，肿瘤转移、肿瘤复发和肿瘤耐药仍然是导致OSCC的5年生存率差（低于60%）的主要原因[2]。因此，筛选并验证肿瘤治疗新靶点，对OSCC患者的治疗及生存有重要意义。
研究发现，铜主要控制生物体内的代谢稳态[4]。铜是一种必需营养物质，由于其氧化还原特性，可能对细胞既有益又有害。近年来，研究发现铜在肿瘤的发生发展中也扮演着重要角色，在各种癌症中观察到了升高的铜离子含量，肿瘤细胞通过多种途径来增加铜的摄取和内源性合成，从而提高肿瘤组织中铜离子的浓度[5]。高铜离子浓度可能对肿瘤生长产生多种影响，包括但不限于促进肿瘤血管生成，参与肿瘤细胞的增殖和存活，影响肿瘤细胞的侵袭和转移，诱导肿瘤细胞对化疗药物的耐药性以及参与肿瘤的代谢重编程。体内细胞铜摄取主要依赖于铜转运蛋白solute carrier family 31 member 1（SLC31A1）[5]。SLC31A1的表达水平影响细胞内铜离子的摄取，从而影响肿瘤的生长与发展。SLC31A1在肝癌及乳腺癌中表达上调，并促进肿瘤生长，同时SLC31A1也是铂类药物进入细胞的主要通道。SLC31A1的表达水平与肿瘤对铂类药物的敏感性密切相关，SLC31A1表达下降的肿瘤细胞对铂类药物的敏感性降低，容易产生耐药性。然而目前SLC31A1在OSCC中功能和作用机制尚不清楚。Zeste同源物增强子2（enhancer of Zeste homolog 2，EZH2）参与了与细胞分化相关基因的甲基化和沉默，是OSCC进展的关键驱动因子，并且可以通过多向性方式调控免疫细胞和肿瘤细胞。本研究通过沉默SLC31A1塑造铜饥饿环境，旨在探讨铜饥饿对OSCC细胞增殖、迁移和裸鼠皮下成瘤能力的影响，进一步探讨铜饥饿对肿瘤细胞EZH2表达及免疫浸润可能的影响。
1. 材料与方法
1.1 数据来源
通过UCSC Xena数据库（https://xenabrowser.net/datapages/），下载来自TCGA全癌症队列和基因型-组织表达（GTEx）数据集的患者或样本的mRNA表达和临床信息。
1.2 方法
1.2.1 OSCC中SLC31A1的预后分析
通过对UCSCXena数据库（https://xenabrowser.net/datapages/）的挖掘，获得预后信息总生存期（median overall survival，OS）。为了评估SLC31A1在OSCC中的预测意义，进行单变量Cox回归和Kaplan-Meier模型的应用。单变量Cox回归使用SLC31A1表达数据的连续变量。双变量SLC31A1表达水平分析Kaplan-Meier曲线。
1.2.2 细胞培养和细胞转染
HN6、HN30和NK92细胞系均购自中国科学院上海细胞库。HN6、HN30细胞系以DMEM培养基为基础，添加10%胎牛血清、1%谷氨酰胺和1%青霉素/链霉素进行培养。NK92细胞以RPMI 1640培养基为基础，添加10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素，并额外添加100 U/mL IL-2 （美国PeproTech公司）。细胞在37℃、5%CO2的标准湿度培养箱中培养。HN6和HN30细胞经过小干扰RNA（siRNA）转染，使用阴性对照siRNA（si-NC）或si-SLC31A1 （siSLC31A1-1和siSLC31A1-2）。所有的siRNA分子均购自广州锐博公司（RiboBio）。根据生产厂家的说明，使用Lipofectamine 3000试剂（美国赛默飞公司，Invitrogen）将上述siRNA转染入细胞中，转染时间为6 h。转染后，可收集细胞进行检测，或更换完全培养基进行继续培养和测试。
1.2.3 蛋白免疫印迹
在6孔培养板中转染了siRNA的细胞使用PBS冲洗。向每个孔中加入含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的1×SDS蛋白负载缓冲液100 μL。将细胞裂解物在98℃下变性10 min。使用BCA蛋白定量试剂盒测定蛋白质浓度，使用SDS-PAGE进行蛋白质分离。然后将蛋白带转移至PVDF膜上，膜用5%脱脂奶粉阻断1 h，并在4 ℃过夜与抗体共孵育。在蛋白免疫印迹中使用的抗体包括针对SLC31A1（Proteintech，武汉三鹰生物公司，67221-1-lg）、GAPDH（Proteintech，武汉三鹰生物公司，10494-1-AP）、β-tubulin（Abclonal，武汉爱博泰克公司，AC015）的抗体。使用HRP偶联的二抗进行检测。
1.2.4 细胞增殖、克隆形成和划痕实验
使用siRNA转染细胞24 h后，将其以每孔密度为1 000个细胞的方式（3个复孔）种入96孔板中。细胞分别在培养24、48、72和96 h后，加入10 μL CCK-8溶液，随后在37℃下孵育2 h，并使用酶标仪测量450 nm处的光密度。
使用siRNA转染细胞24 h后，将其以每孔1 000个细胞的密度种入6孔板中，并孵育10～14天以形成细胞菌落。菌落用4%多聚甲醛固定15 min，并用吉姆萨染色30 min；在显微镜下计数细胞数超过50个的菌落。
划痕实验：将各组细胞种植在6孔板中，达到100%密度后，使用200 μL移液管制造创伤。然后用PBS洗涤细胞3次以去除悬浮细胞，并加入无血清培养基。拍摄0、12、18、24 h的图像。
1.2.5 NK细胞毒性测定
根据制造商的说明，使用LDH细胞毒性检测试剂盒（Beyotime，上海碧云天公司，#C0017）测量NK92细胞对癌细胞的细胞毒性，癌细胞经过SLC31A1 siRNA和NC siRNA的预处理。将经过SLC31A1 siRNA和NC siRNA预处理的癌细胞与NK92细胞在96孔板中以不同的E/T比例于NK92细胞培养基中孵育4 h。
1.2.6 小鼠移植瘤实验
SPF裸鼠（4～6周龄）购自上海市实验动物中心，并在上海中医药大学实验动物中心的动物饲养设施中进行SPF条件下的饲养。按照先前的方法将细胞制备成细胞悬液，并将18只裸鼠分为siNC组、siSLC31A1-1组、siSLC31A1-2组。每只裸鼠皮下接种2×106个细胞。25 d后，采集异种移植瘤进行重量测量，并使用4%的多聚甲醛固定后进行苏木精-伊红染色和免疫组织化学检测。所有的动物实验的操作和处理得到本院伦理审查委员会的批准（批号：SH9H-2022-A099-SB）。
1.2.7 免疫组织化学
收集2021年6月至2023 年6月本院患者新鲜OSCC组织及其相应的邻近正常组织。获得每例患者的书面知情同意及本院伦理委员会的批准（编号：SH9H-2022-TK3-1）。将石蜡包埋的组织块切成3 μm厚的切片，脱蜡并重新水合。用EDTA缓冲液（pH 8.0）进行15 min的压力以进行抗原修复。使用0.3%的H2O2阻断内源性过氧化物酶活性。在用5%牛血清白蛋白阻断45 min后，切片与SLC31A1（Proteintech，武汉三鹰生物公司，67221-1-lg，1∶3 000）和次级抗体孵育。采用二氨基联苯胺覆盖切片以可视化染色，并用苏木精进行对比染色。
1.2.8 多重荧光染色
多重荧光染色试剂盒购自爱必信（Absin，上海爱必信公司，货号：abs50012）。具体步骤：将石蜡切片加热至60℃，持续1 h，并在二甲苯中去蜡，然后梯度醇脱水，10%中性福尔马林浸泡10 min；使用微波修复法在EDTA溶液中修复抗原，并冷却至室温，在阻断10 min后，孵育SLC31A1（Proteintech，武汉三鹰生物公司，67221-1-lg，1∶100）作为抗体，过夜；次级抗体孵育10 min，然后与荧光染料孵育10 min，在微波修复冷却至室温后，重复上述步骤完成CD56（A7913， ABclonal，武汉爱博泰克公司，1∶500）和PD-L1（66248-1-Ig，Proteintech，武汉三鹰生物公司，1∶100）的染色，最后与DAPI孵育5 min染色细胞核，并使用抗荧光猝灭剂密封，在荧光显微镜下观察表达情况。
1.3 统计学分析
采用GrapdhPad Prism 8软件进行统计学分析。为了比较正常组织和OSCC中SLC31A1的表达水平，进行Wilcoxon秩和检验以计算统计学意义。使用单变量Cox回归分析和Kaplan-Meier方法评估SLC31A1在OSCC中的预后价值。进行Spearman相关性分析，以评估SLC31A1与其他因素之间的统计关系。所有的假设检验均为双侧，以P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 SLC31A1高表达与OSCC患者的预后关系
通过使用TCGA数据库，本研究首先评估了OSCC中SLC31A1的表达水平。结果显示，相较于正常组织，SLC31A1在OSCC中高表达（图1A）。并且SLC31A1的高表达与OSCC患者的不良预后相关（图1B）。为了验证生物信息学分析的结果，将3对OSCC配对样本进行蛋白免疫印迹分析，结果表明肿瘤（T）中SLC31A1的蛋白表达水平高于瘤旁（N）组织（图1C）。进一步通过免疫组织化学法检测OSCC （图1D）组织芯片中SLC31A1的表达情况。根据染色情况将SLC31A1的表达分为4个水平：阴性、低表达、中等表达和高表达。根据平均值将SLC31A1的表达标记为“低表达”或“高表达”。在OSCC组织芯片中，SLC31A1高表达与更大的肿瘤相关（图1E）。上述结果表明，SLC31A1的高表达与OSCC患者的不良生存结果相关。
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图 1 OSCC中SLC31A1的高表达与预后不良的相关性A：基于TCGA数据集，OSCC中SLC31A1的表达水平（*：P<0.05）；B：通过单变量Cox回归分析评估SLC31A1在OSCC中的预后作用（P=0.011）；C：蛋白免疫印迹检测配对OSCC组织中SLC31A1表达水平：配对口腔鳞癌组织（T）及瘤旁正常组织（N）；D：OSCC组织芯片的免疫组织化学，显示SLC31A1的4个染色水平，包括阴性、低表达、中等表达和高表达；E：OSCC组织芯片中SLC31A1表达与T分期的关联（*：P<0.05）2.2 沉默SLC31A1在OSCC细胞中的功能
为了研究SLC31A1在OSCC细胞中的功能，本研究使用OSCC细胞系HN6及HN30进行细胞学实验。进行CCK-8、克隆形成和划痕实验来评估细胞的增殖和迁移能力。CCK-8实验和克隆形成实验显示，SLC31A1敲低显著降低了HN6及HN30细胞的增殖和克隆形成能力（图2A～2C）。细胞划痕实验显示，与对照组相比，沉默SLC31A1能显著抑制HN6及HN30细胞的迁移能力（图2D）。上述结果表明，沉默SLC31A1能显著抑制OSCC细胞的增殖和迁移能力。
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图 2 沉默SLC31A1抑制OSCC细胞的增殖和迁移A～C：CCK-8实验（A，B）和克隆形成实验（C）检测沉默SLC31A1对细胞的增殖能力的影响；D：划痕实验检测沉默SLC31A1对细胞的迁移能力的影响（*：P<0.05，**：P<0.01，***：P<0.001，****：P<0.000 1）2.3 沉默SLC31A1对抑制裸鼠皮下成瘤的能力
裸鼠皮下成瘤实验表明，沉默SLC31A1可显著抑制HN6移植瘤的生长（图3A）；与对照组相比，沉默SLC31A1的肿瘤体积和重量显著减少（图3B，3C）。
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图 3 沉默SLC31A1显著抑制裸鼠移植瘤的生长A～C：将经过siRNA处理的HN6细胞皮下注射到裸鼠体内：代表性图像（A）、随时间变化的平均肿瘤体积（n=6）（B）和重量（C）（*：P<0.05，**：P<0.01，***：P<0.001，****：P<0.000 1）2.4 沉默SLC31A1介导EZH2自噬降解
本研究RNA-seq结果显示，沉默SLC31A1的HN6细胞中autophagy related 2B（ATG2B）、microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3B（LC3B）、vacuolar protein sorting 36 homolog（VPS36）、Unc-51 like autophagy activating kinase 1（ULK1）等自噬相关基因表达显著上调，细胞自噬通路显著上升（图4A）。通过Western blot实验检测自噬标记物，结果显示沉默SLC31A1可以促使HN6及HN30细胞发生自噬（图4B）。铜离子可以调节EZH2的催化活性，影响EZH2的甲基转移酶活性及其对组蛋白的甲基化修饰，进而调控基因的表达。为了进一步探究铜饥饿对EZH2的影响，qRT-PCR及Western blot实验结果显示在HN6及HN30细胞中，沉默SLC31A1基因显著降低EZH2蛋白的表达水平而对EZH2 mRNA的表达水平无影响（图4C，4D）。共定位实验进一步表明EZH2与自噬受体p62存在共定位（图4E）。上述结果表明沉默SLC31A1可能通过自噬途径引起EZH2的降解。
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图 4 沉默SLC31A1介导EZH2自噬降解A：将siNC及siSLC31A1处理的HN6细胞进行RNA-seq检测，通过差异基因进行通路富集分析；B：检测沉默SLC31A1后自噬相关蛋白LC3B及p62的蛋白表达； C：检测沉默SLC31A1后EZH2的蛋白表达；D：检测沉默SLC31A1后EZH2的mRNA水平（ns：P>0.05）；E：共定位实验检测沉默SLC31A1后EZH2与p62共定位情况2.5 铜饥饿介导EZH2降解对增强NK细胞的杀伤作用
EZH2能够显著影响NK细胞的表型变化、增殖、激活和细胞毒性活动。为了研究铜饥饿介导的EZH2自噬降解与NK细胞浸润水平之间的关系，将沉默SLC31A1后的HN6细胞与NK92细胞共培养。观察到沉默SLC31A1组的细胞相对于对照组细胞显示出更高的肿瘤杀伤作用（图5A）。此外，OSCC患者肿瘤组织的多重免疫荧光染色也证实SLC31A1的表达水平与NK细胞标记物CD56的表达呈负相关，而与PD-L1的表达呈正相关（图5B）。以上结果表明铜饥饿介导EZH2降解增强了NK细胞的杀伤作用。
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图 5 铜饥饿介导EZH2降解增强NK细胞的杀伤作用A：在效靶比为5∶1、10∶1和20∶1时，NK92细胞对转染siRNA的HN6细胞的杀伤作用；B：OSCC患者的多重免疫荧光染色（CD56，PD-L1，SLC31A1，DAPI）（***：P<0.001，****：P<0.000 1）3. 讨论
近年来，在各种癌症中观察到了升高的铜离子含量。高浓度的铜离子可以增强肿瘤细胞的增殖和迁移能力，从而促进肿瘤的发展。铜离子可以作为肿瘤治疗的靶点，通过使用铜离子络合物作为药物或利用铜离子调节肿瘤微环境来实现更有效的治疗。SLC31A1是最关键的铜离子转运蛋白。SLC31A1不仅是顺铂的转运蛋白，在调节癌症的化学耐药性方面也起着重要作用[6]，如骨肉瘤、卵巢癌和肺癌。此外，较低水平的SLC31A1可以预防小鼠和人类细胞环境中由BRAF（V600E）引起的致癌和信号传导[7]。本研究发现SLC31A1的表达与OSCC的预后密切相关。沉默SLC31A1能显著抑制OSCC细胞的增殖、迁移能力和裸鼠皮下成瘤能力。
据研究，EZH2的缺失或功能抑制显著提高了NK细胞的数量和质量[8-9]。通过直接提高在肝细胞癌中NK细胞的杀伤作用，EZH2抑制可以上调MHCI多肽相关序列[10]。值得注意的是，在前列腺癌细胞中，EZH2表达本身被NK细胞下调，证明NK细胞对EZH2抑制的抗癌作用不在于直接杀死肿瘤细胞[11]。此外，EZH2抑制诱导NKG2D、CD122、TLRs和必要的肿瘤细胞消除酶的增强表达，进而提高成熟NK细胞的活性[12]。因此，EZH2抑制剂控制NK介导的死亡能力越来越受到公众关注。当EZH2抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂联合使用时，与抗原处理、抗原呈递和NK细胞介导的细胞毒作用有关的癌基因被激活[13]。本研究发现对OSCC细胞进行铜饥饿处理后，EZH2发生降解，进一步增强了NK细胞的杀伤作用。总的来说，沉默SLC31A1造成的铜饥饿环境介导了EZH2降解，增强了NK细胞的肿瘤杀伤作用。
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图 1 OSCC中SLC31A1的高表达与预后不良的相关性
A：基于TCGA数据集，OSCC中SLC31A1的表达水平（*：P<0.05）；B：通过单变量Cox回归分析评估SLC31A1在OSCC中的预后作用（P=0.011）；C：蛋白免疫印迹检测配对OSCC组织中SLC31A1表达水平：配对口腔鳞癌组织（T）及瘤旁正常组织（N）；D：OSCC组织芯片的免疫组织化学，显示SLC31A1的4个染色水平，包括阴性、低表达、中等表达和高表达；E：OSCC组织芯片中SLC31A1表达与T分期的关联（*：P<0.05）
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图 2 沉默SLC31A1抑制OSCC细胞的增殖和迁移
A～C：CCK-8实验（A，B）和克隆形成实验（C）检测沉默SLC31A1对细胞的增殖能力的影响；D：划痕实验检测沉默SLC31A1对细胞的迁移能力的影响（*：P<0.05，**：P<0.01，***：P<0.001，****：P<0.000 1）
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图 3 沉默SLC31A1显著抑制裸鼠移植瘤的生长
A～C：将经过siRNA处理的HN6细胞皮下注射到裸鼠体内：代表性图像（A）、随时间变化的平均肿瘤体积（n=6）（B）和重量（C）（*：P<0.05，**：P<0.01，***：P<0.001，****：P<0.000 1）
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图 4 沉默SLC31A1介导EZH2自噬降解
A：将siNC及siSLC31A1处理的HN6细胞进行RNA-seq检测，通过差异基因进行通路富集分析；B：检测沉默SLC31A1后自噬相关蛋白LC3B及p62的蛋白表达； C：检测沉默SLC31A1后EZH2的蛋白表达；D：检测沉默SLC31A1后EZH2的mRNA水平（ns：P>0.05）；E：共定位实验检测沉默SLC31A1后EZH2与p62共定位情况
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[1] Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2012, 62(1):10-29. DOI: 10.3322/caac.20138
[2] Fasano M, D’Onofrio I, Belfiore MP, et al. Head and neck squamous cell carcinoma in elderly patients: role of radiotherapy and chemotherapy[J]. Cancers, 2022, 14(3):472. DOI: 10.3390/cancers14030472
[3] Tan YH, Wang ZH, Xu MT, et al. Oral squamous cell carcinomas: state of the field and emerging directions[J]. Int J Oral Sci, 2023, 15(1):44. DOI: 10.1038/s41368-023-00249-w
[4] Tsang T, Davis CI, Brady DC. Copper biology[J]. Curr Biol, 2021, 31(9):R421-R427. DOI: 10.1016/j.cub.2021.03.054
[5] Ge EJ, Bush AI, Casini A, et al. Connecting copper and cancer: from transition metal signalling to metalloplasia[J]. Nat Rev Cancer, 2022, 22(2):102-113. DOI: 10.1038/s41568-021-00417-2
[6] Qiu ZM, Liu QC, Wang L, et al. The copper transporter, SLC31A1, transcriptionally activated by ELF3, imbalances copper homeostasis to exacerbate cisplatin-induced acute kidney injury through mitochondrial dysfunction[J]. Chem Biol Interact, 2024, 393:110943. DOI: 10.1016/j.cbi.2024.110943
[7] Brady DC, Crowe MS, Turski ML, et al. Copper is required for oncogenic BRAF signalling and tumorigenesis[J]. Nature, 2014, 509(7501):492-496. DOI: 10.1038/nature13180
[8] Béguelin W, Teater M, Meydan C, et al. Mutant EZH2 induces a pre-malignant lymphoma niche by reprogramming the immune response[J]. Cancer Cell, 2020, 37(5):655-673. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.04.004
[9] Zheng Y, Wang ZH, Wei SM, et al. Epigenetic silencing of chemokine CCL2 represses macrophage infiltration to potentiate tumor development in small cell lung cancer[J]. Cancer Lett, 2021, 499:148-163. DOI: 10.1016/j.canlet.2020.11.034
[10] Xia LL, Zhu XH, Zhang L, et al. EZH2 enhances expression of CCL5 to promote recruitment of macrophages and invasion in lung cancer[J]. Biotechnol Appl Biochem, 2020, 67(6):1011-1019. DOI: 10.1002/bab.1875
[11] Zhao JL, Li HC, Zhao SJ, et al. Epigenetic silencing of miR-144/451a cluster contributes to HCC progression via paracrine HGF/MIF-mediated TAM remodeling[J]. Mol Cancer, 2021, 20(1):46. DOI: 10.1186/s12943-021-01343-5
[12] Su Y, Song XX, Teng JL, et al. Mesenchymal stem cells-derived extracellular vesicles carrying microRNA-17 inhibits macrophage apoptosis in lipopolysaccharide-induced sepsis[J]. Int Immunopharmacol, 2021, 95:107408. DOI: 10.1016/j.intimp.2021.107408
[13] Gunawan M, Venkatesan N, Loh JT, et al. The methyltransferase Ezh2 controls cell adhesion and migration through direct methylation of the extranuclear regulatory protein talin[J]. Nat Immunol, 2015, 16(5):505-516. DOI: 10.1038/ni.3125
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