放射治疗作为鼻咽癌的主要治疗手段，在治疗肿瘤的同时可造成多种局部并发症，其中鼻咽部出血量大、病情重，致死率较高，目前对鼻咽部放疗后可能出现大出血的相关因素了解尚不充分，治疗措施方面的选择难度较大，现回顾分析本院2007年1月至2012年6月收治的30例鼻咽癌放疗后出现鼻咽大出血的患者病例资料，对出血风险的相关因素以及出血的治疗措施进行分析。

1.   材料与方法

1.1   一般资料

收集本院2007年1月至2012年6月诊治的鼻咽癌放疗后出现大出血患者30例（连续出血300 mL以上，或一次出血100 mL以上者称为大出血^[1-2]），所有病例按照“92福州分期标准”进行分期^[3]，所有患者均经病理检查确诊为鼻咽癌。其中男性20例，女性10例，年龄37~74岁，平均年龄（54.03±8.96）岁。T分期：T₁ 0例，T₂ 3例，T₃ 14例，T₄ 13例；其中未分化癌16例，低分化鳞癌12例，腺癌1例，泡状核细胞癌1例（表 1）。

表  1  30例鼻咽癌患者基本资料

Table  1.  Basic clinical information

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1.2   肿瘤治疗情况

所有患者均行根治性放射治疗，仅单程放疗者15例；首程放疗时行常规二维放疗12例，三维适形放疗/调强适形放疗18例；复发后行再程放疗者15例，其中常规二维放疗的4例，三维适形放疗/调强适形放疗11例；行再程放疗患者，2次放疗间隔时间 < 3年10例，≥3年5例。采用面颈联合野+耳前野或面颈联合野+耳前野+颅底野两种照射野治疗，面颈联合野+耳前野13例，面颈联合野+耳前野+颅底野17例，鼻咽部放射剂量为68~74 Gy，平均照射剂量为（71.49±2.45）Gy，颈部放射总剂量为50~64 Gy，平均照射剂量为（57.43±4.56）Gy，颅底放射总剂量8~10 Gy，平均照射剂量为（9.32±5.29）Gy。复发后行再程放疗者采用鼻咽局部照射或面颈联合野+耳前野两种方式，鼻咽部放射剂量为60~64 Gy，平均照射剂量为（62.64±1.84）Gy，颈部放射总剂量为60~64 Gy，平均照射剂量为（62.87±6.72）Gy。其中8例患者行同期放化疗治疗，化疗方案为DDP±5-FU（剂量随临床症状调整）^[4-5]，放疗剂量见表 2。

表  2  放疗剂量资料

Table  2.  Data for dose of radiotherapy

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1.3   统计学方法

所有数据均采用SPSS 19.0统计软件进行分析处理，对相关因素的分析采用Fisher确切概率法检验。

2.   结果

2.1   临床特点

2.1.1   临床表现

出血前表现为持续性头痛16例（53.3%），其中表现为枕部胀痛8例，额部胀痛4例，颞叶胀痛4例，口腔鼻部恶臭13例（43.3%），持续少许鼻衄8例（26.7%），耳鸣听力下降8例（26.7%），张口受限、吞咽困难7例（23.3%），视物模糊、视力下降3例（10.0%），部分病例同时合并其他颅神经损伤，如面部麻木感。所有病例均行鼻咽镜检查，鼻咽部可见坏死及分泌物25例（83.3%），坏死多附着于顶后壁，鼻咽顶部可见血痂及血性分泌物4例（13.3%），鼻咽部肿物1例（3.3%）。7例曾行手术治疗，包括鼻内镜下鼻咽坏死组织清除术以及对鼻咽部及颅底骨质坏死做切除处理。部分病例合并进行鼻窦开放术或切除术，术中可见鼻咽部及颅底大量白色坏死，质脆，恶臭味。所有手术切除组织均行病理检查，表现为纤维组织增生和坏死骨，均未见癌细胞。

2.1.2   影像学检查

表现为颅底骨质破坏26例（86.7%），其中表现为蝶骨斜坡区骨质破坏20例（66.7%），蝶骨基底部破坏17例（56.7%），表现为颞骨岩部骨质破坏11例（36.7%），枕骨骨质破坏5例（16.7%）。28例出现鼻窦炎，其中表现为上颌窦炎26例，筛窦20例，蝶窦9例，额窦1例，27例出现乳突炎。4例出现颞叶放射性脑损伤改变。

2.1.3   出血先兆及总出血量

其中12例无明显诱因突发出血，18例在大出血前5 h至7d有反复鼻出血，出血量30~100 mL，表现为涕血7例，血性痰5例，单侧鼻腔出血5例，双侧鼻腔出血1例。累计出血量达300~500 mL的共计13例，500~1 000 mL的共计7例，>1 000 mL的10例。

2.2   治疗措施及预后

所有大出血患者均及时给予镇静、止血、抗感染等对症支持处理。25例患者（出血量200~8 000 mL）行膨胀海绵填塞止血，同时静脉滴注止血药，成功18例，死亡7例，其中1例因鼻咽部大出血导致失血性休克死亡，5例因血块堵塞气管，呼吸功能衰竭死亡，1例反复出现出血，膨胀海绵填塞无法彻底止血，放弃治疗，出院后死亡；3例患者（出血量300~1 500 mL）在鼻内镜下行射频烧灼止血，成功2例，因出血迅速，出血量大，放弃治疗出院后死亡1例；5例患者在短期止血后，出血控制不理想，行动脉插管血管造影术，以查明责任血管，选择性栓塞血管均未再发出血；其中，1例查明责任血管为：颈内动脉狭窄所致颈内动脉破裂出血（图 1），2例为颌内动脉末端动脉网出血（图 2），2例为颈内动脉假性动脉瘤形成（图 3）。22例失血较多，输血100~2 000 mL纠正贫血，同时增加输液量，以补充血容量，5例行气管插管术或经环甲膜气管切开术以保证呼吸道通畅。对抢救成功的22例患者随访1~12个月，未再发出血。

图  1  DSA治疗颈内动脉狭窄破裂出血

Figure  1.  DSA cured internal carotid artery stenosis rupture bleeding

A: Internal carotid artery stenosis rupture bleeding; B: After stent implantation

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图  2  DSA治疗鼻咽部血管网形成后渗血

Figure  2.  DSA cured errhysis of nasopharynx vasoganglion

DSA cured errhysis of nasopharynx vasoganglion

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图  3  DSA下覆膜支架治疗动脉瘤

Figure  3.  DSA cured aneurysm by covered stent

A: Internal carotid artery aneurysm; B: After stent implantation

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2.3   放疗后出血潜伏期和出血量的相关因素分析

本组病例出血量为200~8 000 mL（平均1L），出血潜伏期统计结果：其中潜伏期最短为6个月，潜伏期最长为12年，平均出血潜伏期54个月，其中单程放疗潜伏期为3~12年，出血量为200~1 200 mL，再程放疗潜伏期为6个月至3年，出血量为300~800 mL。出血多出现在放疗后2~5年。从患者的性别、年龄、肿瘤分期、是否有颅底骨质破坏、放疗疗程、放疗时间间隔、是否合并化疗对鼻咽癌放疗后大出血及其潜伏期进行相关因素分析，根据平均出血量及出血潜伏期，结果显示，高龄、肿瘤分期晚的患者出血量更多（P=0.042，P=0.026），潜伏期更短（P=0.003，P= 0.017），再程放疗患者出血量大（P=0.005），出现大出血的潜伏期较单程放疗者短（P=0.001），病情较为凶险。其他因素未见统计学差异（表 3）。

表  3  出血量及出血潜伏期相关因素 例

Table  3.  Risk factors for bleeding latency  (n)

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3.   讨论

鼻咽癌放射治疗后鼻黏膜干燥，组织坏死脱落，易引起鼻衄，部分病例若合并原发性高血压、动脉硬化等全身性基础疾病更易出现鼻衄。鼻咽部出血常是由于鼻咽部动脉的小分支及周边的小静脉破裂引起^{[1, 6]}。

鼻咽癌目前的主要治疗方式仍以根治性放射治疗为主，辅以化疗诱导。放射线在杀伤肿瘤组织同时，可引起邻近正常组织损伤，放射线造成的血管损伤可能是病变引起出血的中心环节，局部组织氧供不足，照射区域的血管重建等加重炎症反应^[7]，引起局部组织纤维化，与此同时放射线造成黏膜受损，致使鼻部及鼻咽部自净能力降低，引起鼻窦炎及鼻咽部分泌物残留，促使感染及炎症产生，加重血管损伤^[8-9]。在本组病例中25例经鼻内镜镜检见鼻咽部大量坏死及脓性分泌物，可能加重或诱发出血。

对鼻咽癌放疗后的患者的随访及预后分析发现，大出血是最常见的死亡原因之一^[10]，其发生的相关因素尚不明确。本研究显示高龄、肿瘤分期晚及接受总剂量较大的再程放疗病例，发生出血的潜伏期较短，出血量较大。高龄患者由于年龄较大、血管状况较差，出血风险较高，而肿瘤分期晚的患者由于肿瘤的侵袭作用较强，也较容易发生大出血。首程放疗后放射造成鼻咽部黏膜血供变差，鼻咽部自净能力下降，同时患者自身免疫功能减低，组织修复尚不完全，再次接受放射线后，易出现坏死溃疡，致血管壁破损发生大出血。在放疗过程中和放疗后，注意对鼻咽部的冲洗，抗炎及增强自身免疫力可降低发生大出血的风险。既往有研究表明初次放疗至复发再次放疗的时间是影响预后的重要因素^[11]，可能由于病例数较少，本研究对放疗间隔时间进行Fisher确切概率法检验，未发现统计学差异。目前研究表明化疗可延长鼻咽癌患者生存期^[12]，而化疗药物种类和剂量也可能对出血造成影响，受回顾性分析限制，本研究的结果未发现化疗与出血之间明确相关性。在对病例进行回顾时发现，部分病例在大出血前有共同临床表现，持续性的小量出血，或出现面色苍白、头痛、烦躁不安等症状，此类患者出现上述症状时应当引起重视，有鼻咽部大出血的可能，需做好抢救的各项准备工作。

目前治疗鼻出血的方法主要包括前、后鼻腔填塞，鼻内窥镜下射频烧灼止血，数字减影血管造影选择性血管栓塞术（DSA）。前、后鼻腔填塞法是目前鼻出血的首选止血措施，此法对于少量出血可有较好疗效，优点是操作相对简单，对设备要求不高，但由于部分患者张口受限^[13-14]，鼻腔粘连，造成填塞难度加大。同时，填塞还可造成患者鼻塞，鼻黏膜受损，影响正常呼吸，且再出血风险较高。在鼻内镜下行射频烧灼止血，视野开阔，能在直视下对出血点给予有效止血，止血准确可靠，同时电凝止血能保持正常鼻腔功能，但如果鼻腔弥漫性出血或出血非常迅速，则不适用此法^[15]，只能尽快填塞鼻腔以避免出现失血性休克或窒息。近年来，数字减影血管造影技术广泛应用，在治疗鼻咽癌出血方面优势显著，通过造影可明确出血部位和责任血管，通过注入（300~500 μm）u-PVA颗粒，或以明胶海绵、弹簧钢圈或可脱球囊等材料进行选择性颈内动脉或颈外动脉及其分支血管栓塞和覆膜支架植入术等止血效果确切可靠，创伤小，复发率低^{[6, 9, 16-17]}。但是由于鼻咽癌放疗后出血量大，病情危重，行DSA下动脉栓塞治疗需及时迅速抢救，对设备要求较高，需要相关科室配合，且其他抢救措施如抗休克、防止窒息等必不可少。

本组病例中5例行DSA止血，止血效果好，未再复发，术中我们发现放疗后血管出血主要表现为以下3种情况，动脉末端形成广泛的血管网，大动脉主干部分狭窄破裂出血以及假性动脉瘤形成。放疗后血管异常的可能机制为放射治疗后动脉远端的细小分支受损，颅底动脉末端分支与鼻咽部血管分支吻合，形成广泛血管网。放疗后动脉狭窄可能主要由于以下几种因素导致：1）动脉硬化，管腔狭窄；2）血管内胶原物质异常增加，致血管狭窄；3）损伤后的引起纤维变性，或继发于滋养血管放疗损伤后的纤维变性^[8]。假性动脉瘤的形成目前成因仍不明确，考虑可能与放疗造成血管阻塞、血管粥样变性、血管外膜纤维化、动脉壁坏死等有关，当血管局部压力增大时，可造成动脉壁破裂出血继而形成假性动脉瘤，动脉瘤的破裂还可能与局部感染、外伤以及高血压等因素有关。

从患者死亡原因看，除1例患者因失血性休克死亡外，其他多数病例是由于鼻咽部出血，误入呼吸道，导致窒息死亡。鼻咽癌放疗对局部组织影响较大，可损伤颞颌关节、咀嚼肌，造成喉返神经损伤。造成张口困难，导致经口插管困难，抢救难度加大^[13-14]。放疗同时易损伤后组颅神经，以舌下神经、喉返神经和舌咽神经损伤多见^[18-19]，引起咽反射减弱，出血容易产生误吸，严重者可出现窒息，死亡率高。因此，抢救鼻咽癌放疗后大出血的关键在于维持呼吸道通畅，对于张口困难患者，可考虑行预防性气管切开，以提高抢救成功率。

综上所述，鼻咽癌放疗后大出血病情凶险，预后较差，早期诊断及采取适当积极的抢救措施极为关键。