神经内分泌肿瘤是一组来源于神经内分泌系统的异质性肿瘤，可发生于全身多个组织器官，其中来源消化系统的神经内分泌肿瘤约占55%~70%^[1]。在肠道中神经内分泌肿瘤为常见肿瘤^[2]。本研究回顾分析天津医科大学肿瘤医院2000年1月至2012年12月收治的82例肠道神经内分泌肿瘤患者临床资料，探讨肠道神经内分泌肿瘤的临床病理特点及治疗、生存情况。

1.   材料与方法

1.1   一般资料

本组为经病理确诊的肠道神经内分泌肿瘤患者，其中男性48例，女性34例。另选取有手术切除病理资料患者76例，具有内镜资料患者60例。

1.2   诊断、分类及分级标准

诊断肠道神经内分泌肿瘤以2010年WHO神经内分泌肿瘤病理学分类为标准，分为：1）神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）；2）神经内分泌癌（neuroendocrine cancer，NEC）；3）混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）。

1.3   随访及统计学方法

通过门诊、信件及电话获得随访信息，随访截止时间为2013年6月，无法与患者及家属取得联系视为失访。随访时已向家属说明随访目的，征得其同意。采用SPSS 17.0软件处理统计数据，分类变量采用χ²检验，多因素分析采用Logistic回归法，p < 0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   临床特征

2.1.1   性别与年龄

全组男性48例，女性34例，比例为1.41: 1；年龄6~73岁，平均年龄（48.72±13.26）岁。男女患者的发病年龄分别为（48.27±14.87）岁和（49.35±10.78）岁。

2.1.2   发病部位与临床症状

发病部位：原发于直肠患者48例，结肠14例、阑尾/回盲部12例、小肠8例。临床症状：直肠患者以排便异常症状如大便次数增多、便血较为常，共32例，阑尾患者以阑尾炎症状常见，共9例，其他部位患者以腹痛等腹部不适常见12例。无患者出现典型的类癌综合征。

2.1.3   治疗方式及内镜检查

全组82例患者，内镜下切除11例，局部或姑息切除20例，根治性切除45例，未行手术6例。行内镜检查者60例，镜下表现多为息肉、隆起肿物34例，镜下诊断神经内分泌肿瘤40例，诊断为腺癌患者9例。

2.1.4   合并肿瘤

7例患者合并其他恶性肿瘤，其中甲状腺癌2例，胰腺癌1例，肾癌1例，宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌各1例。

2.2   病理学特点

全组神经内分泌肿瘤患者共82例，其中神经内分泌瘤72例，神经内分泌癌7例，混合性腺神经内分泌癌3例。神经侵犯2例，血管侵犯1例。

2.3   预后

全组患者随访时间为2~152个月，5年生存率为78%；神经内分泌瘤患者5年生存率为80%。7例神经内分泌癌患者中，1例于术后5个月死亡，1例失访，其余5例患者随访2~24个月仍生存。3例混合型腺神经内分泌癌中2例分别于术后5、60个月死亡，1例随访38个月。

2.4   不同组织学类型肠道神经内分泌肿瘤患者的临床病理资料和预后比较

本组MANEC仅3例，未纳入研究范围，不同组织学类型肠道神经内分泌肿瘤患者原发部位、pT分期、淋巴结和远处转移情况的差异均有统计学意义（均p < 0.05，表 1）。

表  1  不同组织学类型肠道神经内分泌肿瘤患者的临床病理资料分析

Table  1.  Comparison of clinico-pathological data among intestinal neuroendocrine tumor patients of different histological types

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2.5   与肠道神经内分泌肿瘤转移的相关因素

共12例患者初治时发生转移，其中肝脏为最常见转移灶（6例）；9例患者术后出现复发转移，1例为局部复发，肝脏仍为常见转移病灶（5例）。肠道神经内分泌肿瘤的转移与pT分期、病理学类型、年龄、原发部位有关（均p < 0.05）。多因素Logistic回归分析的结果显示，肿瘤的发病年龄是发生转移的重要因素（p < 0.05，表 2）。

表  2  肠道神经内分泌肿瘤转移影响因素

Table  2.  Logistic regression model for predicting distant metastasis in intestinal neuroendocrine tumors

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3.   讨论

肠道神经内分泌肿瘤是一类可分泌神经内分泌物质、相对罕见的肿瘤^[3]。根据美国SEER数据库统计结果^[4]，胃肠道神经内分泌肿瘤的发病率自1973年的1/105上升至2004年间的3.65/104。日本数据^[5]显示2005年左右胃肠道神经内分泌肿瘤发病率约为2.1/104。目前国内鲜见类似的大规模流行病学数据。本研究中本院神经内分泌肿瘤确诊例数由2000~2006年的22例上升至2007~2012年的60例。诊断率的上升可能显示出神经内分泌肿瘤发病率的上升，也与临床医师对神经内分泌肿瘤相关临床知识的不断提高、临床新技术的应用有关。

一直以来神经内分泌肿瘤在命名和分类上存在争议，1907年Oberndorfer首先提出了类癌的概念，并认为其为良性的病变。后来不少临床证据证实该类肿瘤为恶性，并可发生转移^[6]。本研究亦显示即使分化好的神经内分泌瘤，也会发生淋巴结转移及远处转移，以往的命名系统无法客观反映神经内分泌肿瘤的不同生物学行为。直到2010年WHO推出了新的分类方法，以具体量化分级的方式来区分不同类型的神经内分泌肿瘤^[7]。朱雄增等^[8]对神经内分泌肿瘤诊断术语的演变亦进行了相关报道。本研究中82例患者均按2010年WHO标准进行病理分级。

在肠道神经内分泌肿瘤发病年龄及常见发病部位上，国内外的相关文献报道不尽一致。来自美国SEER数据库^[9]显示，肠道神经内分泌肿瘤发病年龄为60岁左右，好发部位依次为直肠（17.7%）、小肠（17.3%）和结肠（10.1%）。叶必星等^[10]报道，肠道神经内分泌肿瘤女性好发于35~44岁，男性好发于45~54岁。本研究中，女性的发病年龄为（49.35± 10.78）岁，而男性为（48.27±14.87）岁；发病部位方面，直肠最为多见（57.3%），其次为结肠、阑尾。这一差异可能与样本量小有关，亦不除外不同人群间存在种族差异。另外，本研究中男性、女性患者比例为1.4 1: 1，显示男性比女性更易罹患该病，与Garcia-Carbonero等^[11]报道相似。同时，对于非肠道来源的神经内分泌肿瘤，陈程等^[12]研究结果亦支持上述观点。

在临床症状方面，类癌综合征被认为是神经内分泌肿瘤比较特异的临床症状，此综合征被认为是神经内分泌肿瘤分泌的生物活性物质进入循环系统导致^[13]。但在国外文献报道，类癌综合征的发生率不足10%^[14]。而高巍等^[15]报道，114例肠道内分泌肿瘤中仅有1例患者出现类癌综合征。本研究无1例患者出现类癌综合征，提示类癌综合征在国内患者中并不十分常见。

内镜检查是发现肠道神经内分泌肿瘤的重要手段，但部分肿瘤镜下与腺癌难以区别。本研究共60例患者行内镜检查，其中9例诊断为腺癌，误诊率达15%。郭林杰等^[16]研究显示，目前我国胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的误诊率高达55.1%（1 544/2 802）。免疫组织化学检测目前应用于神经内分泌肿瘤的鉴别诊断，可提高诊断率，其中CgA、Syn为必须检测的免疫组织化学指标^[17]。

对于神经内分泌肿瘤，手术切除是唯一达到治愈目的的治疗手段。而对肿瘤直径>2 cm、侵犯肌层、有淋巴结转移的患者来说，术后易出现肿瘤的局部复发，放疗可降低局部复发的风险^[11]。有远处转移的患者，化疗或靶向治疗仍有一定疗效。对神经内分泌瘤而言，已有2项Ⅲ期临床研究证实，舒尼替尼^[18]、依维莫司^[19]可延长高、中分化NET患者的无进展生存时间。同时对于神经内分泌癌，目前尚无大规模的Ⅲ期临床研究。Moertel等^[20]入组45例转移性神经内分泌癌患者，予依托泊苷联合顺铂方案化疗，其中18例胃肠胰神经内分泌癌患者总有效率达67%。Hainsworth等^[21]报道了一项Ⅱ期临床研究，78例较差分化的神经内分泌癌患者予以依托泊苷、卡铂联合紫杉醇方案化疗，有效率达67.9%。

总之，肠道神经内分泌肿瘤的总体发病率不高，但近年有上升趋势。不同组织学类型肠道神经内分泌肿瘤的临床病理特征有所不同。本研究表明肿瘤的发病年龄是发生转移的重要因素，提示需提高早诊率，达到早期治疗的目的。