肺癌是全球癌症导致死亡的主要原因，每年大约有140万患者死于肺癌^[1]。以铂类为主的化疗方案是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗方案，但其中位生存时间未超过12个月。表皮生长因子受体抑制剂的出现为晚期非小细胞肺癌提供了新的治疗策略。目前，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是EGFR阳性突变患者的首选治疗药物。研究^[2-3]显示，EGFR-TKIs虽然能延长这部分患者的无疾病进展生存时间（PFS），但并不能延长其总生存时间（OS）。原因可能是在整个治疗中，患者先后接受了化疗和EGFR-TKIs两种治疗手段，因而无法确定靶向药物带来的总生存获益。已有研究显示二线治疗及其后续治疗将影响一线治疗药物对总生存的真实疗效^[4]。靶向药物与化疗联合应用在特定患者群可能会延长其总生存时间。为确定临床治疗方案及今后研究方向提供一些参考，本文主要就EGFR-TKIs与化疗联合治疗的对象、方式及其疗效的研究进展进行综述。

1.   EGFR-TKIs靶向治疗联合化疗的基础研究

Reck等^[5]研究显示化疗联合EGFR单克隆抗体（EGFR-Mabs）贝伐单抗能提高NSCLC患者的无疾病进展时间（PFS）。EGFR-Mabs与EGFR-TKIs两种药物均通过阻断EGFR下游RAS/RAF/MAPK及PI3K/ AKT信号，从而抑制肿瘤细胞的生长、浸润和转移。因此化疗联合EGFR-TKIs方案也受到研究者的广泛关注。

EGFR-TKIs通过阻断EGFR/PI3K/AKT信号通路抑制细胞因子所介导的生存信号，促进细胞的凋亡，从而提高肿瘤细胞对化疗药物（如吉西他滨、顺铂、奥沙利铂等）的敏感性。有研究显示厄洛替尼还可通过抑制耐药基因PGP和BCRP的表达，恢复肿瘤细胞对化疗药物的敏感性^[6-7]。吉非替尼还可通过下调转录因子E2F-1降低胸苷酸合酶（TS）的表达，从而增加C-Met基因扩增所致的TKIs耐药细胞株对氟尿嘧啶类药物的敏感性^[8]。在化疗联合EGFR-TKIs方案中，EGFR-TKIs可提高化疗药物的疗效。

EGFR-TKIs诱导肿瘤细胞停滞在G1期，将影响细胞周期特异性化疗药物的疗效，导致EGFR-TKIs联合使用化疗方案存在争议。Mahaffey等^[9]通过序贯给予EGFR-TKIs和化疗药物，实现了药代动力学的分离，避免了TKIs对化疗药物的抑制效应。Solit等^[10]采用紫杉醇和吉非替尼处理肺癌细胞株，进一步证实序贯治疗方案明显优于同时治疗方案，肿瘤消退更明显，完全缓解率更高，吉非替尼的耐受剂量明显增加。Cheng等^[11]采用紫杉醇处理肺癌细胞株，细胞内EGFR磷酸化水平升高，吉非替尼则通过抑制EGFR的磷酸化抑制肿瘤生长。Li等^[12]采用培美曲塞处理肺癌细胞株，再序贯使用厄洛替尼，同样增加了抗肿瘤效果。其机制可能是培美曲塞激活了肺癌细胞内PI3K/AKT信号，诱导EGFR/PI3K/AKT介导的细胞生长和生存，从而增加后续厄洛替尼的疗效，实现了药物之间的协同抗肿瘤作用。在化疗联合EGFR-TKIs方案中，化疗后序贯给予EGFR-TKIs可能实现协同抗肿瘤作用。

以上研究显示EGFR-TKIs与化疗具有协同作用，尤其是序贯治疗方案。但针对EGFR阳性突变的NSCLC患者，何种联合方式才能实现治疗获益最大化，是目前临床研究的热点。

2.   EGFR-TKIs靶向治疗联合化疗的临床研究

2.1   EGFR-TKIs靶向治疗与化疗同时进行

在EGFR突变发现以前，吉非替尼或厄洛替尼与化疗方案（吉西他滨/顺铂或紫杉醇/卡铂）同时进行均未改善NSCLC患者的肿瘤控制率及生存时间。Chen等^[13]对3 198例EGFR基因状态不明的患者进行荟萃分析。结果显示：与含铂双药化疗方案相比较，尽管化疗与EGFR-TKIs的联合使用能延长PFS（P=0.03），但并未带来OS的获益（P=0.348）。同样证实EGFR-TKIs靶向治疗与化疗同时进行不能延长总生存时间。因此，对于晚期NSCLC患者，临床不推荐EGFR-TKIs靶向治疗与化疗同时进行。

EGFR-TKIs单药治疗EGFR阳性突变患者有效率可达70%，联合化疗可能进一步改善这部分特定患者的生存期。Jänne等^[14]进行了一项前瞻性国际多中心Ⅱ期临床研究（CALGB 30406），比较EGFR-TKIs单药治疗与EGFR-TKIs靶向治疗联合化疗的疗效。纳入181例少量吸烟或不吸烟、未经化疗的晚期肺腺癌患者。随机分为对照组：厄洛替尼（150 mg/d）；试验组：厄洛替尼+化疗，即厄洛替尼（150 mg/d）联合卡铂+紫杉醇，化疗6个疗程后再以厄洛替尼维持治疗。中位随访25个月，两组的PFS无显著性差异（5.0个月vs. 6.6个月，P=0.1988）。表明在EGFR状态不明的患者中，EGFR-TKIs靶向治疗与化疗同时进行并无明显优势。该研究对联合治疗组中EGFR阳性突变患者33例，EGFR野生型患者54例的EGFR基因突变状态的亚组进行了分析。结果显示：联合治疗组中EGFR阳性突变患者较EGFR野生型患者的PFS（17.2个月vs. 4.8个月，P < 0.001）和OS（38.1个月vs. 14.4个月，P=0.0011）明显延长，肿瘤客观缓解率较EGFR野生型也明显提高（73% vs. 30%，P < 0.001）。可见，化疗与EGFR-TKIs联合使用可能给EGFR阳性突变患者带来生存获益。但因该研究纳入联合方案治疗的病例数较少，其主要终点并不是针对EGFR阳性突变患者，因此目前尚不能确定EGFR-TKIs靶向治疗与化疗同时进行在EGFR阳性突变患者中的确切优势。

近期的一项荟萃分析^[15]纳入了23个临床研究，结果显示EGFR-TKIs联合化疗方案能降低EGFR阳性突变患者的疾病进展风险（HR=0.43，95%CI为0.38~0.49，P < 0.001），但OS获益不明显。因此，同时采用EGFR-TKIs和化疗方案能否延长EGFR阳性突变患者的总生存时间还有待大型Ⅲ期临床研究证实。

EGFR-TKIs靶向治疗与化疗同时进行方案不能使晚期NSCLC患者总生存获益的原因为：1）这些临床研究未选择特定人群；2）EGFR-TKIs使细胞停留在G1期，阻滞细胞进入S期和M期，而S/M期却是化疗药物起效的关键周期，二者联合使用可能存在拮抗作用。

2.2   EGFR-TKIs靶向治疗与化疗交替治疗

在晚期NSCLC患者中，Davies等^[16]通过交替使用培美曲塞和厄洛替尼实现了两类药物的药代动力学分离。Aerts等^[17]也采用培美曲塞或者多西他赛化疗，第2~16天交替使用厄洛替尼的方案对晚期NSCLC患者进行二线治疗，结果使其OS明显获益（HR=0.67，95% CI为0.50~0.93，P=0.02）。Lee等^[18]采用培美曲塞和厄洛替尼交替方案对亚洲不吸烟的晚期NSCLC患者进行二线治疗，结果显示交替方案疗效明显优于单药厄洛替尼（P=0.002）或者培美曲塞（P=0.005）。上述研究显示，EGFR-TKIs与化疗方案交替治疗可能使晚期NSCLC患者获益更显著。

Mok等^[19]Ⅱ期临床研究主要比较单纯化疗与化疗交替EGFR-TKIs靶向治疗的疗效，共纳入154例ⅢB期或IV期NSCLC患者。随机分为对照组：化疗+安慰剂，即吉西他滨（d1、d8）联合顺铂或卡铂、安慰剂（第15~28天）；试验组：化疗+厄洛替尼，即吉西他滨（d1、d8）联合顺铂或卡铂、厄洛替尼（第15~28天）。28 d为1个疗程，化疗6个疗程后分别使用安慰剂和厄洛替尼维持治疗。两组主要终点8周无疾病进展生存率相似，厄洛替尼联合治疗组PFS明显延长（P=0.018），肿瘤缓解率也由24.4%提高至35.5%（P=0.12）。两组的OS无明显差异，原因可能是安慰剂组患者在疾病进展后也接受了厄洛替尼治疗。该项研究虽未对EGFR基因状态进行分析，但结果仍显示出EGFR-TKIs与化疗方案交替治疗模式存在潜在优势。

Hirsch等^[20]采用紫杉醇联合卡铂化疗，21 d为1个疗程，在第2~15天口服厄洛替尼。结果显示：EGFR阳性突变患者的6个月无疾病进展生存率明显高于EGFR野生型患者（89% vs. 23%，P=0.003）。EGFR-TKIs靶向治疗与化疗交替治疗方案可能使EGFR阳性突变患者获益更明显。Wu等^[21]设计了与Mok等^[19]相似的Ⅲ期临床研究，第1次报道了EGFR-TKIs可使EGFR阳性突变患者的总生存时间延长，并提出其生存获益可能来源于EGFR-TKIs靶向治疗与化疗交替治疗。该研究共纳入451例ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，随机分为化疗+安慰剂组和化疗+厄洛替尼组。在经非选择的晚期NSCLC患者中，厄洛替尼交替治疗组患者较安慰剂组PFS（7.6个月vs. 6.0个月，P < 0.000 1）和OS（18.3个月vs. 15.2个月，P=0.042）均显著延长。对EGFR基因突变状态的亚组分析显示，该获益仅来自于EGFR阳性突变的患者，而EGFR野生型患者并未从交替治疗模式中获益。厄洛替尼交替治疗组较安慰剂组中EGFR阳性突变患者PFS（16.8个月vs. 6.9个月，P < 0.000 1）和OS（31.4个月vs. 20.6个月，P= 0.0092）明显延长，肿瘤缓解率较安慰剂组也明显提高（84% vs. 15%，P < 0.000 1）。可见，EGFR阳性突变患者从厄洛替尼交替治疗组获益更明显。

Hirsch等^[20]研究结果也显示：化疗与厄洛替尼交替方案治疗组与厄洛替尼单药治疗组比较，6个月的PFS率并无明显差异。因此，对于EGFR阳性突变的晚期NSCLC患者，EGFR-TKIs与化疗的交替治疗可能优于单纯化疗，可使患者的PFS和OS延长。但是，EGFR-TKIs与化疗的交替治疗是否优于EGFR-TKIs单药靶向治疗，目前并无III期临床研究证实。

2.3   化疗后EGFR-TKIs靶向药物的维持治疗

维持治疗是含铂双药方案化疗后疾病稳定患者的原药或者换药继续治疗。国内外研究^[22-23]结果均显示EGFR-TKIs的维持治疗能延长患者的PFS，尤其是EGFR阳性突变患者。

Cappuzzo等^[22]对884例经含铂类方案的诱导化疗4个疗程后疾病处于稳定状态的NSCLC患者，随机分为厄洛替尼维持治疗组和安慰剂维持治疗组，并对EGFR基因状态进行分析。结果显示：对于EGFR阳性突变患者，厄洛替尼维持治疗组患者较安慰剂组PFS明显延长（HR=0.10，95%CI为0.04~0.25，P < 0.000 1），客观缓解率（11.9% vs. 5.4%，P=0.000 6）和疾病控制率（40.8% vs. 27.4%，P < 0.000 1）较安慰剂组也明显提高。Zhang等^[23]也对296例经一线化疗后疾病稳定的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，随机分为吉非替尼维持治疗组和安慰剂维持治疗组。结果同样显示：吉非替尼维持治疗组患者较安慰剂组PFS明显延长（4.8个月vs. 2.6个月，HR=0.42，P < 0.000 1），客观缓解率（24% vs. 1%，P=0.000 1）和疾病控制率（72% vs. 1%，P=0.000 1）较安慰剂组明显提高。进一步对EGFR基因状态的亚组分析显示：EGFR阳性突变患者从EGFR-TKIs维持治疗中获益更明显，吉非替尼维持治疗明显延长了EGFR阳性突变患者的PFS（P < 0.000 1），因此EGFR阳性突变可能是EGFR-TKIs维持治疗获益的重要预测因子。Brugger等^[24]分析显示，厄洛替尼的维持治疗能降低EGFR阳性突变患者90%的疾病进展和死亡风险，同时使PFS明显延长，并证实EGFR阳性突变是EGFR-TKIs维持治疗PFS获益的预测因子。

上述研究中EGFR-TKIs维持治疗产生的PFS获益并未带来总生存时间的延长。EGFR阳性突变患者确实能从EGFR-TKIs维持治疗中获益，因此对于这部分患者EGFR-TKIs与化疗方案交替治疗后疾病处于稳定状态，EGFR-TKIs的维持治疗可能进一步带来OS的延长。

3.   结语

近年来，以基因型为基础的靶向治疗已经成为晚期NSCLC个体化治疗的发展方向。对于EGFR阳性突变患者，利用现有的综合治疗手段，希望不仅能延长PFS，更重要的是延长OS。相对于单纯化疗或EGFR-TKIs靶向治疗，EGFR-TKIs与含铂双药化疗交替使用模式（即采用4~6个疗程化疗、化疗间歇期交替EGFR-TKIs治疗、再以EGFR-TKIs药物维持治疗）作为晚期NSCLC的一线治疗方案，可能将明显延长EGFR阳性突变患者总生存时间。