Role of tumor-associated macrophages in the immune microenvironment of colorectal cancer
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摘要: 结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的发生、发展不仅与肿瘤细胞本身的特性相关，也与肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）密切相关。肿瘤细胞及其微环境通过分泌多种细胞因子，将循环血液中的单核细胞招募至TME并使其极化为肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）。作为TME中最丰富的免疫细胞之一，TAMs的功能和特点与M2型巨噬细胞相似，TAMs主要具有刺激肿瘤细胞增殖、血管生成、基质重塑和促进肿瘤细胞侵袭及转移等作用。在多数肿瘤中，TAMs主要发挥促肿瘤作用并与患者的不良预后相关；但在CRC中，TAMs的作用仍存争议。本文主要就CRC免疫微环境中TAMs的作用及其机制进行综述，以展示TAMs对CRC患者的病程进展及预后的影响并探讨TAMs作为CRC免疫治疗靶点的可行性。Abstract: The occurrence and development of colorectal cancer (CRC) are not only related to the characteristics of the tumor cells but also to the tumor microenvironment (TME). Tumor cells and the TME secrete a variety of cytokines to recruit monocytes in the circulating blood to the TME and polarize them into tumor-associated macrophages (TAMs). As one of the most abundant immune cells in the TME, TAMs have functions and characteristics similar to those of M2 macrophages. They mainly stimulate tumor cell proliferation, angiogenesis, and matrix remodeling and promote tumor cell invasion and metastasis. Studies have shown that in most tumors, TAMs mainly have a tumor-promoting effect and are related to the poor prognosis of patients; however, in CRC, the role of TAMs remains controversial. This article reviews the role and mechanisms of TAMs in the TME of CRC to examine the influence of TAMs on the progression and prognosis of CRC and to explore the feasibility of TAMs as targets for CRC immunotherapy.
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结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，GLOBOCAN 2018数据显示，全球CRC在两性中的发病率居恶性肿瘤第3位，其死亡率仅次于肺癌，居第2位[1]。CRC的发病率在中国男性和女性肿瘤患者中分别位居第5位和第4位，死亡率均位居男性和女性的第5位[2]。肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）由肿瘤细胞、免疫细胞、内皮细胞和细胞外基质等间质成分及其分泌的细胞因子构成[3]。有关TME的研究已成为抗癌研究的主要领域之一[4]。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）作为TME中的关键作用者[5]，在乳腺癌[6]、膀胱癌[7]和肝癌[8]等肿瘤中可发挥促肿瘤作用。但是有关TAMs在CRC中的作用仍存争议。本文主要就TAMs在CRC中的作用及其作用机制进行综述，并探讨以TAMs为靶点用于CRC免疫治疗的可行性。
1. 免疫微环境与TAMs
1.1 免疫微环境
肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME）是间质细胞和免疫细胞沿细胞外基质建立相互作用的复杂网络。TIME中的间质细胞如内皮细胞、周细胞和癌症相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts，CAFs）等在肿瘤血管生成、细胞增殖、侵袭和转移等方面发挥作用；TIME中的免疫细胞主要包括肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、自然杀伤细胞（natural killer，NK）、骨髓来源的抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、粒细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC）和肥大细胞等[9-10]。虽然免疫系统有抑制肿瘤生长的作用，但肿瘤细胞及其微环境可通过调节免疫细胞的表型及功能，促进肿瘤免疫抑制并实现免疫逃逸[11-12]。
1.2 TAMs
巨噬细胞是一种重要的固有免疫细胞，在维持组织稳态、宿主防御反应和组织修复等方面发挥重要作用[13]。巨噬细胞具有高度的可塑性，在生理微环境的刺激下主要分化为两种表型：经典激活巨噬细胞即M1型巨噬细胞，由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）诱导分化，其特点是高抗原呈递能力，可分泌如白介素6（interleukin-6，IL- 6）、IL- 12、IL-23、TNF-α、IFN-γ和活性氧（reactive oxygen species，ROS）等炎性介质，主要发挥杀菌、免疫促进和肿瘤杀伤的作用；替代激活巨噬细胞即M2型巨噬细胞，由IL-4、IL-10、IL-13或糖皮质激素诱导分化，可产生抗炎细胞因子如IL-10和转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）等，具有免疫抑制、促进血管生成和基质重塑等作用。M2型巨噬细胞具有4种亚型：M2a型由IL-4和IL-23诱导分化，M2b型由LPS和免疫复合物诱导分化，M2c型由IL-10、TGF-β和糖皮质激素诱导分化，M2d型由IL-6诱导分化[14-15]。
在TME中肿瘤细胞和间质细胞分泌的细胞因子的作用下，骨髓来源的外周血单核细胞可被招募到肿瘤部位并分化为TAMs[16]。TME中TAMs的表型和功能与M2d型巨噬细胞相似[15]。
2. CRC中的TAMs
肿瘤细胞分泌CCL2等趋化因子将循环血液中的单核细胞招募到肿瘤部位，并通过外泌体内的RNA等途径使其表型极化为肿瘤相关巨噬细胞。一方面，TAMs可借助外泌体或分泌多种细胞因子与肿瘤细胞相互作用，促进肿瘤细胞增殖、血管生成、侵袭和转移等，从而发挥促肿瘤作用；另一方面，TAMs可分泌趋化因子招募并激活T细胞发挥抗肿瘤免疫作用，而TAMs内的含自水解酶域蛋白5（abhydrolase domain containing 5，ABHD5）还可通过抑制基质金属蛋白酶（matrix metallopeptidase，MMP）发挥抗肿瘤作用。CRC中TAMs的来源、表型极化及其与CRC细胞的相互作用，见图 1。
2.1 CRC微环境招募TAMs
趋化因子配体2（C-C motif ligand 2，CCL2），是招募单核细胞到CRC微环境中的主要趋化因子之一[17]。SW480细胞系表达的壳多糖酶3样蛋白1（Chitinase 3-like 1，CHI3L1）可通过MAPK信号通路（尤其是ERK和JNK）的激活，促进肿瘤细胞分泌CCL2和IL-8（CXCL8），从而募集单核细胞到TME[18]。另一项体外实验研究表明[19]，人外周血单核细胞和人单核细胞系THP-1均表达CCR6，而CRC细胞分泌的CCL20作为CCR6配体可促进单核细胞募集到TME。值得注意的是，该项研究证实了CCL20对单核细胞迁移能力的影响与CCL2相似，这表明CCL20-CCR6的相互作用对CRC微环境招募TAMs发挥重要作用。另外，肝再生磷酸酶-3（phosphatase of regenerating liver-3，PRL-3）可促进CRC细胞分泌CCL26，CCL26通过与TAMs细胞膜表面的趋化因子受体CCR3相结合，募集TAMs到TME[20]。
2.2 CRC中TAMs的表型极化
TME中TAMs的表型与肿瘤生长所处阶段相关，在肿瘤形成的早期阶段，TAMs以IL-12高、IL-10低的M1表型为主，主要发挥抑制肿瘤血管生成，激活肿瘤免疫的作用；在肿瘤晚期进展阶段，微环境中的TAMs以IL-12低、IL-10高的M2表型为主，可增加肿瘤血管生成能力，具有致瘤活性[5, 13]。CRC微环境中的TAMs具有高度可塑性，通常表现为M2表型参与肿瘤进展。体外共培养巨噬细胞系THP-1和人结肠癌细胞系DLD-1后，M2型TAMs细胞数量显著增加，进一步机制研究表明，CRC细胞外囊泡分泌的miR-145被巨噬细胞吸收后，靶向组蛋白去乙酰化酶11（histone deacetylase 11，HDAC11）和Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4），从而诱导TAMs向M2表型的极化[21]。同样，CRC细胞来源的外泌体可将长链非编码RNA RPPH1运输到TAMs，促进TAMs向M2表型极化[22]。此外，CRC的发生常与肠道菌群的组成和结构改变有关。有关研究显示[23]，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，Fn）可通过TLR4依赖的方式激活巨噬细胞中的IL-6/p-STAT3/c-MYC信号通路，从而促进TAMs向M2表型极化。
2.3 TAMs与CRC预后的关系
TAMs在CRC中的作用仍存争议，有文献显示TAMs与CRC患者较好的预后相关，而另有研究认为TAMs与CRC患者较差的预后相关，有报道指出TAMs在CRC中发挥双向作用，相关文献汇总见表 1。
表 1 TAMs与CRC预后关系的文献报道
多项研究表明，CD68+TAMs大多分布在CRC肿瘤间质，主要集中于侵袭前缘，而该部位浸润的CD68+TAMs可改善CRC患者的预后[24-26]。Malesci等[27]报道，肿瘤侵袭前缘高密度的CD68+TAMs与接受5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）辅助治疗的Ⅲ期CRC患者的预后改善相关，这提示TAMs对CRC患者预后的影响也体现在以5-FU为基础的辅助化疗上。
有研究显示，CD68+TAMs和M2型TAMs的浸润与CRC患者的不良预后相关[17, 20, 28-30]。在一项纳入123例贝伐珠单抗（bevacizumab）联合化疗的晚期CRC患者的回顾性研究中[31]，肿瘤间质低浸润CD68+ TAMs的CRC患者，其无进展生存期和总生存期明显延长，这提示肿瘤间质中CD68+TAMs浸润数量的增加可能会降低晚期CRC患者贝伐珠单抗联合化疗的疗效。
然而，不同类型和定位的TAMs对CRC患者的预后意义也因疾病的不同阶段而不同。Algars等[32]分析了包括Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期CRC患者在内的159例肿瘤组织标本，结果表明Ⅱ、Ⅲ期CRC患者瘤周的M2型TAMs（CLEVER-1+/Stabilin-1+）增加与预后改善显著相关，但Ⅳ期CRC患者瘤内和瘤周的M2型TAMs均与患者的不良预后相关。同样，不同类型的TAMs对CRC肝转移患者预后的影响也不尽相同，一项涉及120例CRC患者（分为低、中、高肝转移能力3组）的回顾性研究[33]显示，M1型TAMs与CRC淋巴转移和肝转移能力呈负相关，M2型TAMs与CRC患者术前CEA水平、淋巴转移、肝转移能力呈正相关；且随着CRC肝转移能力的增加，M1型TAMs的数量减少，M2型TAMs的数量和M2/M1比值增加，这提示TAMs对CRC肝转移的影响不依赖于CD68+TAMs的总数，而依赖于其功能亚型M1和M2型TAMs的数量和比例，因此M2型TAMs的数量和M2/M1比值或许可成为结直肠癌肝转移更准确的预测指标。
2.4 CRC中TAMs的促肿瘤作用机制
2.4.1 TAMs促进肿瘤细胞增殖
体外实验表明TAMs分泌的炎性因子如CCL2、IL-1α、IL-6和TNF-α以及极化后的M2型TAMs分泌的CCL17、CCL18、CXCL8、IL-10和TGF-β等细胞因子，可促进CRC细胞增殖和肿瘤生长[19, 22]。而通过体外共培养TAMs和C26小鼠的结肠癌细胞后，发现TAMs调节的氧化应激是影响结肠癌细胞增殖的主要机制，TAMs可通过调节NADPH氧化酶的活性维持ROS水平，从而维持TME的氧化还原状态，促进肿瘤细胞增殖[34]。
2.4.2 TAMs促进肿瘤血管生成
Marech等[35]报道CRC组织中TAMs浸润数量的增加伴随肿瘤新生血管床的增加，体外实验也证实TAMs分泌的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），在促进CRC肿瘤血管生成方面发挥重要作用[36]。而通过调节NADPH氧化酶的活性，TAMs可增强TME中血管生成蛋白的表达，从而维持肿瘤血管生成能力[34]。上述研究均表明TAMs在CRC血管生成中发挥重要作用。
2.4.3 TAMs促进肿瘤侵袭和转移
细胞外基质（extracellular matrix，ECM）重塑和上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是肿瘤细胞获得侵袭和转移能力的重要影响因素。体外实验证实，M2型TAMs可产生的高水平的MMP，尤其是MMP-9可促进ECM降解，使结肠癌细胞的侵袭性增加，而且TAMs可通过调节EMT相关蛋白如E- cadherin、vimentin、β-catenin和snail的表达，诱导CRC细胞发生EMT，使其侵袭和转移能力增强[36-37]。此外，TAMs可通过KCNN4通路上调p-GSK-3β（glycogen synthase kinase-3 beta）的表达，分泌IL-6和IL-8等细胞因子，从而促进CRC细胞侵袭和转移[20]。
2.4.4 TAMs参与5-FU化疗耐药
TAMs分泌的细胞因子是影响5-FU化疗耐药的重要因素。体外实验证实，M2型TAMs分泌的CCL22，通过激活CCL22/ PI3K/AKT信号通路，减少5-FU诱导的肿瘤细胞凋亡，从而使CRC细胞对5-FU耐药[37]。而且TAMs中的miR-155-5-p下调后可增加C/EBPβ的表达，促使IL-6转录增强，TAMs分泌的IL-6可通过激活CRC细胞中的IL-6R/STAT3/miR-204-5p信号通路，减少药物诱导的肿瘤细胞凋亡[29]。此外，TAMs在5-FU治疗期间可分泌依赖鸟氨酸脱羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）产生的腐胺，腐胺通过减弱JNK-caspase-3通路介导的细胞凋亡使CRC细胞对5-FU耐药[38]。上述研究均提示TAMs是参与5-FU化疗耐药的重要因素，TAMs或许可成为增强CRC患者5-FU化疗敏感性的潜在靶点。
2.5 CRC中TAMs的抗肿瘤作用机制
有研究报道，TAMs的浸润有利于CRC患者的预后，但多数研究仅分析了TAMs与CRC患者预后之间的关系，并未阐述TAMs的抗肿瘤机制。目前，报道的CRC中TAMs的抗肿瘤作用主要包括促进抗肿瘤免疫应答、TAMs的代谢调节和促进肿瘤细胞凋亡三个方面，具体如下。
2.5.1 TAMs促进抗肿瘤免疫应答
有体外实验证实，TAMs可分泌如CCL2、CCL7、CCL8和CXCL9等趋化因子将T细胞招募到肿瘤部位，并表达CD74、CD40、CD80和CD86等表面分子为T细胞提呈抗原并提供共刺激信号激活T细胞，从而发挥抗肿瘤免疫作用[39]。
2.5.2 TAMs的代谢调节
ABHD5作为脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）的辅激活剂，通过催化细胞内甘油三酯的水解参与其分解代谢[40]。有研究揭示了TAMs的甘油三酯代谢与肿瘤转移的关系，TAMs中的ABHD5通过抑制依赖NF-κB（nuclear factor-κB）信号通路产生的MMP，从而减弱CRC细胞的侵袭和转移能力，这提示TAMs中的ABHD5或许可作为CRC治疗的靶点[41]。
2.5.3 TAMs促进肿瘤细胞凋亡
有体外实验证实，M1型TAMs条件培养基处理的CRC细胞中，抗凋亡标志物SURVIVIN和BMI-1的表达水平降低，而凋亡标志物P21表达增加，随后的蛋白免疫印迹实验结果也证实凋亡相关的caspase通路的激活增加，因此M1型TAMs可通过诱导肿瘤细胞凋亡，发挥其抗肿瘤作用[42]。
2.6 CRC细胞与TAMs的相互作用
CRC微环境中免疫细胞和肿瘤细胞通过细胞因子的相互作用在肿瘤进展中发挥重要作用。TAMs分泌的IL-6与肿瘤细胞表面的IL-6受体结合后，通过调节JAK2/STAT3/miR-506-3p/FoxQ1轴，诱导CRC细胞的EMT，促进肿瘤细胞侵袭和转移，而CRC细胞产生的CCL2进一步募集巨噬细胞到TME[17]。此外，肿瘤细胞分泌的组织蛋白酶K（cathepsin K，CTSK）与TAMs细胞膜的TLR4结合后，通过mTOR依赖途径刺激TAMs极化为M2型，极化后的TAMs分泌的IL-10和IL-17等细胞因子可通过NF-κB信号通路促进CRC细胞的侵袭和转移[43]。
另外，CRC细胞与TAMs之间也可以通过外泌体相互作用。外泌体是一种由细胞分泌的小膜泡（直径30~150 nm），通过转移蛋白质、DNA和RNA等内容物成为肿瘤细胞和间质细胞之间通讯的重要介质，TAMs来源的外泌体内的miR-21-5p和miR-155-5p转移到CRC细胞后，与BRG1编码序列结合下调BRG1的表达，从而促进CRC细胞的迁移和侵袭[30]。而CRC细胞通过激活CXCL12/CXCR4轴上调miR-25-3p、miR-130b-3p、miR-425-5p的表达，这些外泌体miRNA作用于TAMs后，通过PTEN/PI3K/Akt信号通路促使TAMs极化为M2表型，M2型TAMs进一步通过促进CRC细胞EMT和分泌VEGF，促进肿瘤细胞侵袭和转移[44]。
3. TAMs与CRC的治疗
3.1 TAMs作为免疫治疗的靶点
免疫治疗逐渐成为癌症治疗策略的一部分，CRC中免疫治疗的方法主要包括T细胞疗法、免疫检查点抑制剂和基于DC的癌症疫苗等[9]。其中免疫检查点抑制剂，如PD-1及PD-L1抗体，主要的作用机制是阻断T细胞与肿瘤细胞或抗原提呈细胞上相应的配体如PD-1/PD-L1结合产生的免疫抑制从而发挥作用[45]。
Gordon等[46]报道小鼠和人类TAMs均表达高水平的PD-1，PD-1阳性的TAMs大部分为M2型且随疾病的进展在TME中增加，进一步的体内实验表明，PD-1的表达与TAMs的吞噬能力呈负相关，而通过体内阻断PD-1或PD-L1可增加TAMs的吞噬作用并抑制肿瘤生长，从而延长小鼠的生存期。另一项研究表明，高度微卫星不稳定（high microsatellite instability，MSI-H）的CRC患者中，PD-L1的表达主要集中在肿瘤侵袭性前缘的M2型TAMs上，且伴随肿瘤分化不良、淋巴浸润和肿瘤出芽等[47]。因此，PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂对M2型TAMs占主导地位的CRC患者的治疗作用值得深入研究。
3.2 抑制TAMs的招募和活化
NT157是一类新型的抗肿瘤药物，主要靶向IGF-1R-IRS和JAK-STAT两种致癌信号通路，对肿瘤细胞和TME的关键成分均有抑制作用，研究表明NT157可通过抑制CCL2、CCL5、IL-6、IL-11和IL-10等细胞因子的表达，从而抑制TME中TAMs的招募和激活[48]。
3.3 重新诱导TAMs的表型极化
在CRC患者衍生的功能性体外器官培养模型中，抑制CCR5可通过调节TAMs中的STAT3/SOCS3信号通路，使TAMs从M2向M1表型复极化，从而发挥抗肿瘤作用，这些抗肿瘤作用随后也在CCR5拮抗剂用于晚期难治性CRC肝转移患者的Ⅰ期临床试验中得到证实[49]。
4. 结语
综上所述，目前CRC免疫治疗中TAMs的应用仍面临诸多问题，如TAMs在CRC中的作用尚存争议，这可能与部分研究涉及的CRC患者样本量小、未明确TAMs的功能亚型和定位以及不同类型的CRC分子生物学差异等因素有关；以免疫检查点为治疗方向的免疫治疗，目前主要集中于如何提高适应性免疫细胞如T细胞的功能，关于以TAMs为免疫治疗靶点的基础研究和临床试验研究较少。但是，近期研究表明，TME中的TAMs可表达PD-1、PD-L1和髓源性特异免疫检查点SIRPα（signal regulatory protein-α）[50]。因此，以TAMs为靶点的免疫治疗或许可补充或协同增强免疫检查点抑制剂如抗PD-1、PD-L1和CTLA-4抗体的免疫治疗的疗效，从而使更多的CRC患者从免疫治疗中获益。与此同时，继续深入研究TAMs在不同类型CRC TME中的作用机制，有助于准确调控TAMs使其发挥抗肿瘤作用。
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