中国肿瘤临床

2017年第44卷第11期

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RAS野生型转移性结直肠癌EGFR抑制剂耐药机制的研究进展

俞悦, 周爱萍

2017, 44(11): 517-521. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.089

[摘要](85) [HTML全文] (3) [PDF 1030KB](3)

摘要:
抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抗体的应用是转移性结直肠癌治疗进展中的里程碑。抗EGFR单抗和其他靶向药物的出现使转移性结直肠癌患者的中位总生存期从6个月提高至将近30个月，显著改善转移性结直肠癌患者的生存质量及预后。目前KRAS和NRAS被公认为是抗EGFR治疗原发耐药的结直肠癌患者疗效预测标志物，用于抗EGFR治疗的转移性结直结癌患者筛选。除了RAS，其他分子改变也可能影响抗EGFR的疗效。即使是抗EGFR治疗有效的患者也会在13~18个月间产生获得性耐药。本文将对目前已知的抗EGFR治疗耐药机制进行综述，并展望可能的逆转耐药策略，以期为转移性结直肠癌患者精准分子靶向治疗提供依据和指导。

EBV相关性胃癌罕见p53基因突变的可能机制与意义

李北芳, 高静

2017, 44(11): 522-526. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.026

[摘要](84) [HTML全文] (45) [PDF 1323KB](0)

摘要:
2014年癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）首次将胃癌从分子水平分为四型，其中EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染型即EBV相关性胃癌（EBV-associated gastric cancer，EBVaGC）患者，可能是免疫治疗的适宜群体。在包括胃癌在内的大部分肿瘤中p53基因突变率最高，但在EBVaGC中p53基因突变率却远低于EBV阴性胃癌（EBV-negative gastric cancer，EBVnGC）。可能机制为：EBV感染是EBVaGC形成的早期事件；野生型p53蛋白与病毒即刻早期蛋白BZLF1（Z）相互作用，维持EBV潜伏感染状态和早期复制；病毒复制后期，野生型p53蛋白可在病毒产物的作用下通过泛素化等途径被降解，以上或可表明p53基因野生型对EBVaGC形成的重要性。而EBV感染诱导炎症反应，肿瘤组织中大量淋巴细胞浸润，基因组高突变率及PD-L1扩增的特征使其可能成为免疫治疗的适宜群体，也说明免疫微环境在肿瘤发生发展中的重要作用。而在EBVnGC中，多种因素导致p53基因突变率较高，使其失去正常的抑癌功能而导致肿瘤发生。本文就EBVaGC中罕见p53基因突变这一现象的可能机制进行综述。

基础研究

阿霉素通过激活Notch信号通路促进骨肉瘤细胞干性特性

余铃, 高天, 张政佩, 陶春杰, 郭卫春, 方志伟, 樊征夫

2017, 44(11): 527-531. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.268

[摘要](85) [HTML全文] (4) [PDF 1633KB](2)

摘要:
目的骨肉瘤干细胞具有化疗耐药性。本文拟探讨耐阿霉素细胞干细胞样特性的改变，以及Notch通路在其中的调控作用。方法采用2 μM的阿霉素处理骨肉瘤细胞143B 24 h，去药继续培养5 d，检测干细胞样特性的改变，包括形态学的改变、Stro-1⁺/CD117⁺双阳性细胞比例、干细胞相关基因表达、悬浮成球的能力、EMT特性。qPCR及Western blot检测Notch通路受体及靶基因表达情况。利用Notch抑制剂DAPT预处理，检测其对耐阿霉素骨肉瘤细胞的干细胞样特性的影响。构建裸鼠移植瘤模型，检测Notch抑制剂对体内成瘤的影响。结果耐阿霉素骨肉瘤细胞中Stro-1⁺/CD117⁺比例增高，干细胞相关基因Oct4、Sox2表达量增加，悬浮成球能力增强，EMT特性上调。qPCR及Western blot结果显示阿霉素耐药的骨肉瘤细胞中Notch受体胞内段NICD1及靶基因Hes1、Hey1等表达量上调。Notch信号抑制剂能够增强骨肉瘤对阿霉素的化疗敏感性，抑制体外阿霉素对骨肉瘤干细胞的富集作用。动物实验表明，Notch抑制剂DAPT能够抑制体内成瘤。结论阿霉素能够富集骨肉瘤干细胞，Notch信号通路参与其中调控机制，抑制Notch通路能够靶向杀伤骨肉瘤细胞，增加化疗药物敏感性。

临床研究与应用

微管相关蛋白2在胰腺神经内分泌肿瘤组织中的表达及预后意义

宋甜甜, 肖雨, 白春梅, 李乃适, 陈洁, 赵大春, 宋玉立, 金凯舟, 朱丽明, 于润, 虞先濬, 陈原稼

2017, 44(11): 532-538. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.190

[摘要](91) [HTML全文] (17) [PDF 2878KB](3)

摘要:
目的探索微管相关蛋白2（microtubule-associated protein 2，MAP2）与微管相关蛋白1B（microtubule-associated protein 1B，MAP1B）在预测胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs）患者预后中的意义。方法收集1999年12月至2016年12月来自于北京协和医院、中山大学附属第一医院、复旦大学上海癌症中心和Cedars-Sinai医学中心（洛杉矶）193例患者的193个原发肿瘤标本。免疫组织化学染色法分别检测193例、120例PNETs组织中MAP2、MAP1B的表达，随后分析蛋白表达与患者临床病理特征及预后的关系。结果 MAP2和MAP1B在PNETs患者中的阳性率分别为45.6%（88/193）和64.2%（77/120）。MAP2表达阳性的患者的总生存好于阴性患者（P=0.012）。另外，MAP2阳性Ⅱ、Ⅲ期患者的总生存也优于阴性者（P=0.017）。然而，MAP1B的表达与肿瘤大小、转移、肿瘤组织学分级、临床分期、总生存、无病生存均无相关性（P > 0.05）。结论 MAP2为潜在的预测PNETs患者预后的指标。

射频消融治疗符合米兰标准的早期肝癌疗效分析

崔芒芒, 朱晓琳, 张倜, 武强, 崔云龙, 李慧锴, 李强, 房锋, 张伟, 宋天强

2017, 44(11): 539-543. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.256

[摘要](92) [HTML全文] (36) [PDF 1145KB](1)

摘要:
目的探讨射频消融治疗符合米兰标准的早期肝癌的疗效及预后危险因素。方法回顾性分析天津医科大学肿瘤医院72例行射频消融治疗的符合米兰标准的早期肝癌患者病例，评估其术后恢复情况，分析复发率、生存率及预后危险因素。结果 72例患者术后并发症轻微且恢复迅速，术后1、2、3年累积复发率分别为12.50%、20.83%和33.33%；1、2、3年累积生存率分别为93.06%、87.50%、79.17%。多因素分析提示肿瘤大小与复发密切相关，肿瘤大小与术前白蛋白水平是影响总生存的独立危险因素。结论射频消融术治疗符合米兰标准的早期肝癌，近远期效果良好。肿瘤大小是复发的独立危险因素，肿瘤大小与术前白蛋白水平是影响总生存的重要因素。

多西他赛联合阿帕替尼二线治疗非鳞癌非小细胞肺癌的有效性及安全性分析

郭运杰, 井小会

2017, 44(11): 544-546. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.245

[摘要](86) [HTML全文] (29) [PDF 958KB](4)

摘要:
目的观察多西他赛联合阿帕替尼二线治疗晚期非鳞癌非小细胞肺癌的疗效及安全性。方法选取2015年2月至2016年8月平顶山市第一人民医院收治的符合标准的晚期非小细胞肺癌患者39例，随机进入研究组和对照组。研究组接受多西他赛60 mg/m²，d1，甲磺酸阿帕替尼500 mg/d，d1~21，21 d为1个周期。对照组接受多西他赛单药化疗，直到疾病进展（progressive disease，PD）或不良反应不可耐受。分析两组患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）、不良事件发生率、无进展生存时间（progression-freesurvival，PFS）。结果中位随访时间4.6个月，研究组和对照组的DCR率分别为63.2%和30.0%，两组比较具有统计学意义（P=0.039）；研究组最常见的3~4级不良事件为血液学毒性（47.3%），与对照组（15%）比较差异具有统计学意义（P=0.032）。研究组和对照组的中位PFS分别为5.6个月（95%CI：4.8~6.3）和3.0个月（95%CI：1.8~4.1），两者比较差异有统计学意（χ²=4.17，P=0.04）。结论多西他赛联合阿帕替尼二线治疗晚期非鳞癌非小细胞肺癌不良反应可控，可显著提高DCR及PFS。

158例乳腺癌新辅助化疗疗效与Ki-67截断值的相关分析

姬瑶, 刘君, 杨艳芳, 陆苏

2017, 44(11): 547-551. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.377

[摘要](60) [HTML全文] (18) [PDF 1125KB](1)

摘要:
目的探讨乳腺癌分子分型、ER、PR、Ki-67表达对新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）疗效的预测价值，以及不同化疗方案和周期对疗效的影响。方法收集2015年1月至12月158例天津医科大学肿瘤医院行NAC的女性乳腺癌患者的临床资料，对比各分子分型及不同化疗方案疗效的差异，分析评价影响疗效的临床指标，及ER、PR、Ki-67预测NAC疗效的价值。结果 158例患者中，其中5例HER-2阳性患者行曲妥珠单抗治疗，因病例数较少未纳入统计分析。Spearman相关分析显示，NAC疗效与ER、PR表达呈负相关，与Ki-67（截断值为25%）表达呈正相关（P < 0.05）；Luminal型和非Luminal型乳腺癌患者NAC疗效的病理评价为无效分别占10.1%和1.3%，差异具有统计学意义（P=0.033）；NAC < 4个疗程的疗效达Ⅲ级仅4.8%，显著低于NAC≥4个疗程的36.0%，差异具有统计学意义（P=0.016）。Logistic多因素分析显示化疗前Ki-67表达是影响NAC疗效的独立预测因素。结论根据化疗前Ki-67表达可粗略预测NAC疗效，但Ki-67截断值应依据检测机构的数据进行评定；Luminal型患者经NAC治疗后无效的概率较大，化疗不敏感时可考虑手术治疗。NAC < 4个疗程时NAC疗效降低，提示NAC足疗程是提高其疗效的条件之一。

癌情报告

2010年至2014年浙江省肿瘤登记地区癌症死亡情况分析

朱陈, 李辉章, 王悠清, 杜灵彬

2017, 44(11): 552-557. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.353

[摘要](125) [HTML全文] (16) [PDF 1115KB](8)

摘要:
目的探讨浙江省肿瘤登记地区2010年至2014年癌症死亡的流行病学特征，为制定肿瘤防治计划提供参考依据。方法数据来源于浙江省14个登记地区上报的2010年至2014年癌症死亡资料，经过分类、审核后计算粗死亡率、标化死亡率、年龄别死亡率、前10位癌症死亡顺位和构成、各年龄段癌症死亡顺位和构成、年度变化百分比（annual percentage change，APC）及其95%可信区间（95%CI）等。结果 2010年至2014年浙江省登记地区共报告癌症死亡病例为108 514例，其中男性70 578例，女性37 936例。恶性肿瘤粗死亡率为186.06/10万，中标率为103.02/10万，世标率为101.73/10万，0~74岁累积死亡率为11.46%。男女性中标死亡率比为1.95，城市与农村比为0.93。年龄40岁以后死亡率上升幅度显著，在年龄≥85岁年龄组达到高峰。癌症粗死亡率从2010年的182.85/10万上升到2014年的191.00/10万，上升了4.46%，经年龄标化之后，中标死亡率则出现下降趋势，由107.85/10万下降至100.60/10万（APC=-1.96%，P=0.017）。肺癌、肝癌和胃癌排在癌症死亡的前3位，前10位癌症合计占全部癌症死亡构成的89.51%，不同年龄段癌症死亡谱不一致，0~14岁儿童白血病死亡率最高，青年组肝癌最高，中老年组肺癌最高。肝癌、胃癌和食管癌死亡率下降，胰腺癌、前列腺癌和卵巢癌死亡率呈现上升趋势。结论浙江省登记地区癌症粗死亡率呈上升趋势，表明癌症死亡人数将继续增加，中标死亡率下降表明浙江省癌症防控取得一定效果，仍需采用综合性的癌症预防策略，加强癌症的健康教育，推广早诊早治工作，增强癌症的规范化治疗和康复工作，提高生存质量，降低癌症危害。

综述

EGFR-TKI单药或联合放疗治疗非小细胞肺癌肺毒性研究进展

聂志凤, 邢力刚

2017, 44(11): 558-561. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.217

[摘要](54) [HTML全文] (20) [PDF 925KB](1)

摘要:
分子靶向药物表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）单药为EGFR敏感突变非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者一线治疗方案。近年来多项研究证实，其与放疗联合治疗时具有放疗增敏作用，临床研究表明其可改善晚期NSCLC患者生存且亦有可能作为无法耐受放化疗时的替代方案。EG-FR-TKI单药治疗肺毒性发生率较低但死亡率较高，与放疗联合时肺毒性发生概率不一，本文将结合相关文献围绕EG-FR-TKI类药物单药或联合放射治疗时肺毒性发生状况做一综述，为联合治疗方案的安全性提供参考。

MCL-1及其抑制剂在血液恶性肿瘤靶向治疗中的研究进展

孙蓓, 叶因涛

2017, 44(11): 562-566. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.301

[摘要](54) [HTML全文] (532) [PDF 1036KB](16)

摘要:
MCL-1（myeloid cell leukemia-1）蛋白是BCL-2（B-cell lymphoma-2）蛋白家族中重要的抗凋亡蛋白之一。MCL-1过表达不仅与肿瘤发生发展密切相关，而且与靶向治疗和传统化疗药物耐药密切相关，然而研发适用于临床的靶向MCL-1的小分子抑制剂目前尚具挑战性。近十几年对MCL-1及其抑制剂进行了大量深入的研究，其中MCL-1内源性配体BH3的小分子类似物的开发取得了重大突破。本文对MCL-1及其抑制剂在血液肿瘤中的研究进展做一综述。

肝内胆管癌预后评估系统的研究现状及展望

王洋, 袁筑慧, 郑加生, 李威

2017, 44(11): 567-570. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2017.12.110

[摘要](71) [HTML全文] (22) [PDF 971KB](2)

摘要:
肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是一种罕见的原发肝脏恶性肿瘤，发病率仅次于肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。目前手术切除是公认的首选治疗手段，但与HCC相比，ICC的预后较差，且目前尚无权威的预后评估系统。近10年来，学者提出多达12项针对手术切除ICC后的预后评估系统，包括传统的TNM分期系统、列线图预后系统等，但均未得到广泛的认可和验证，本文从实用性、准确性等角度对这些预后评估系统做一综述。