2018年  第45卷  第11期

多发性骨髓瘤专栏
新型蛋白酶体抑制剂在多发性骨髓瘤治疗中的应用
侯健, 李荣
2018, 45(11): 541-547. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2018.11.779
摘要:
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是骨髓浆细胞克隆性增殖的血液系统恶性肿瘤,为血液系统第二常见的恶性肿瘤。蛋白酶体是细胞内的一种复合酶,可以降解泛素标记的蛋白,调节细胞内蛋白水平,在保持细胞内环境的稳定中发挥重要作用。近年来,新型蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor,PI)的应用使MM的治疗取得了较大的进展,进一步改善了骨髓瘤的治疗疗效。
微小残留病检测在多发性骨髓瘤移植后患者中的应用现状与思考
许艳洁, 张翼鷟
2018, 45(11): 548-552. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2018.11.259
摘要:
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者的治疗疗效在近十年来不断提高,特别是在新药联合移植治疗后,其无进展生存期(progression free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)均大幅延长。对于患者的疗效而言,传统意义的评效标准完全缓解(complete response,CR)已经不能满足其对预后的指导,微小残留病(minimal residual disease,MRD)的评估应运而生,其检测方法发展较快。血清游离轻链(serum free light chain,sFLC)、流式细胞术、聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)、二代测序(next-generation sequencing,NGS)和PET-CT等各项技术层出不穷。本文就上述各检测手段在MM移植后患者中的应用现状予以综述。
BCD方案不同疗程数对于初治多发性骨髓瘤的疗效影响
刘扬, 温磊, 王国苗, 康影, 马玲, 路瑾
2018, 45(11): 553-556. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2018.11.738
摘要:
  目的  分析2、4、6个疗程以硼替佐米(bortezomib)为基础的3药联合诱导, 包括硼替佐米、环磷酰胺(cyclophosphamide)、地塞米松(dexamethasone)即BCD方案3药联合治疗初治多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)的疗效。  方法  回顾性分析2014年1月1日至2016年7月30日北京大学人民医院初诊MM一线采用BCD的3药方案治疗≥ 2个疗程、随访资料完整、不合并髓外浆细胞瘤及淀粉样变性的70例患者的临床资料。统计单纯接受2、4、6个疗程患者疾病治疗疗效。  结果  70例患者中, 男女比为36: 34。中位年龄为58.4(33~81)岁, ISS分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅱ期分别为16、18、36例。单纯接受2、4、6个疗程BCD患者分别为14、20、36例。仅接受2个疗程组中完全缓解(complete response, CR)、≥非常好的部分缓解(very good partial response, VGPR)、≥部分缓解(partial response, PR)比例分别为14.28%、42.86%和71.42%;仅接受4个疗程组中CR、≥ VGPR、≥ PR比例分别为30.00%、60.00%和80.00%;仅接受6个疗程组中CR、≥ VGPR、≥ PR比例分别为38.89%、75.00%和83.33%。中位随访时间为15.37(2~32)个月, 预估中位无进展生存期(median progression free survival, mPFS)为21.96(95%CI:19.26~24.70)个月。3组无进展生存期(progression free survival, PFS)差异无统计学意义(P=0.700)。  结论  BCD方案3药联合治疗中, 最大疗效发生在4个疗程及以后。随着诱导疗程数的进一步增加, 疾病缓解程度增加, 但总体缓解率提高不明显。一线诱导治疗初诊MM可采用BCD方案4个疗程及以上。
56例多发性骨髓瘤患者自体外周血造血干细胞动员方案的临床分析
夏冰, 王超雨, 许雯, 田晨, 赵海丰, 赵智刚, 王晓芳, 王亚非, 于泳, 张翼鷟
2018, 45(11): 557-561. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2018.11.061
摘要:
  目的  旨在比较化疗联合粒细胞集落刺激因子(chemotherapy plus granulocyte cyte colony stimulating factor,G-CSF)与化疗联合G-CSF和粒巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)方案对多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者外周血造血干细胞(peripheral blood stem cell,PBSC)动员、采集及造血重建的影响。  方法  回顾性分析56例2008年5月至2016年7月天津医科大学肿瘤医院血液科化疗联合G-CSF或化疗联合G-CSF和GM-CSF动员采集PBSC行自体外周血造血干细胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation,APBSCT)的MM患者资料。分析患者年龄、性别、疾病类型、临床分期(DS、ISS、R-ISS分期系统)、既往治疗方案和周期数等因素对动员效果及移植后造血重建、发热和抗生素应用等的影响。  结果  单因素分析发现女性、ISS分期Ⅲ期、R-ISS分期Ⅱ/Ⅲ期及化疗+G-CSF动员方案的患者采集效果较差(P < 0.05)。年龄≤ 60岁或年龄 > 60岁、疾病类型、DS分期(Ⅰ+Ⅱ/Ⅲ)、动员前化疗次数(≤ 6次或 > 6次)、有无烷化剂治疗史、动员前疾病缓解状态部分缓解(partial response,PR)或完全缓解(complete response,CR)及确诊到动员间隔时间(≤ 18个月或 > 18个月)与采集获得的CD34+细胞数及采集成功率无相关性(P > 0.05)。进一步多因素分析结果显示,化疗联合G-CSF和GM-CSF患者较化疗联和GCSF患者采集成功率较高(OR=12.009,95%CI:1.961~73.537),不同动员方案是影响干细胞采集结果的独立预后因素(P=0.007)。所有患者移植后均顺利获得造血重建,无移植相关性死亡。两项动员方案组的造血重建时间及回输后发热、抗生素使用情况差异均无统计学意义(P > 0.05)。  结论  化疗联合G-CSF和GM-CSF动员方案采集的成功率较高,而不良反应未见增加,该动员方案可作为MM患者外周血干细胞动员的一项较好选择。
ruxolitinib在血液肿瘤中的临床应用进展
申慧敏, 李菲
2018, 45(11): 562-566. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2018.11.097
摘要:
随着JAK/STAT通路异常在骨髓增生性肿瘤(myeloproliterative neoplasms,MPN)、急性白血病(acute leukemia,AL)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)、噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)等多种血液系统疾病中被发现,一系列针对JAK/STAT途径的靶向药物被研发,其中一种JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼(ruxolitinib)已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗骨髓纤维化(myelofibrosis,MF)和真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)。ruxolitinib治疗其他血液系统疾病,如AL、MM和HPS均取得了较好的疗效,为血液病患者带来新的希望。本文将就ruxolitinib在上述疾病中的作用机制和临床研究结果予以综述。
基础研究
前列腺癌冷冻消融联合抗CTLA-4抗体增强小鼠肿瘤引流淋巴结免疫反应的实验研究
杨伊, 张浩楠, 李凤娥, 司同国
2018, 45(11): 567-571. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2018.11.335
摘要:
  目的  评价前列腺癌冷冻消融联合抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)抗体对小鼠肿瘤引流淋巴结T细胞抗肿瘤免疫反应的影响。  方法  建立前列腺癌小鼠模型并随机分为空白对照(A)组、冷冻消融治疗(B)组、冷冻消融联合抗CTLA-4抗体治疗(C)组、抗CTLA-4抗体治疗(D)组。各组分别于治疗前及治疗后7、14、21天四个时间点取5只小鼠获取肿瘤引流淋巴结标本, 测量各组不同时间点肿瘤大小变化, 流式细胞术检测调节性T细胞(regulator T cell, Treg)和细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)比例变化, 乳酸脱氢酶(LDH)法检测CTL对肿瘤细胞的杀伤活性, 记录各组小鼠总生存期。  结果  治疗后14天与A组的Treg比例相比, B组(9.78%±1.88% vs. 6.02%±0.44%, )、C组(9.78%±1.88% vs. 6.03%±0.45%)均下调(均P < 0.05); 与A组的CTL比例相比, B组(27.34%±2.13% vs. 34.23%±1.15%)、C组(27.34%±2.13% vs. 52.21%±2.53%)、D组(27.34%±2.13% vs. 33.99%±1.21%)均上调(P < 0.05、P < 0.001、P < 0.05); 与A组的CTL杀伤活性相比, B组(13.32%±3.39% vs. 26.36%±2.95%)、C组(13.32%±3.39% vs. 45.25%±3.27%)、D组(13.32%±3.39% vs. 25.31%±3.24%)均升高(P < 0.05、P < 0.001、P < 0.05)。同时小鼠生存分析显示, B组的生存时间(34.20±6.98)天和C组的(43.60±2.88)天较A组(25.60±1.52)天明显延长(P < 0.05和P < 0.001), C组的生存时间(43.60±2.88)天较B组的(34.20±6.98)天明显延长(P < 0.05)。  结论  冷冻消融联合抗CTLA-4抗体可降低肿瘤引流淋巴结Treg比例, 提高CTL比例及其杀伤活性, 明显延长小鼠生存期, 其具体机制尚需进一步研究。
ALC1蛋白在食管鳞癌中的表达及其对细胞增殖 侵袭 迁移的影响
李芳芳, 马磊, 张振, 朱颖慧, 关新元, 王鹏, 秦艳茹
2018, 45(11): 572-576. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2018.11.224
摘要:
  目的  探讨ALC1(amplified in liver cancer 1)在食管鳞癌组织中的表达及与临床病理特征及总生存率关系,检测过表达ALC1基因对食管癌细胞恶性生物学行为的影响。  方法  采用免疫组织化学方法检测245例食管鳞癌组织及癌旁组织中ALC1蛋白的表达,并探讨其与食管鳞癌患者性别、年龄、分化程度、浸润深度、TNM分期、远处淋巴结转移关系及总生存率关系;采用MTT法、克隆形成实验、Transwell实验及细胞划痕实验等观察高表达ALC1基因在食管癌细胞中的增殖、侵袭及迁移作用。  结果  ALC1蛋白在食管癌组织中的阳性表达率明显高于癌旁组织(41.6% vs. 21.2%,P < 0.05);ALC1的高表达与肿瘤的浸润深度、TNM分期和淋巴结转移明显相关(P < 0.05)。ALC1高表达的食管鳞癌患者总生存率低。ALC1基因能够促进KYSE30食管癌细胞过度增殖、侵袭和迁移。  结论  ALC1表达升高可能与食管鳞癌的发生、发展相关,导致总生存率下降,高表达的ALC1基因增强KYSE30食管癌细胞的增殖、侵袭及迁移能力,检测ALC1可能为食管癌预后判断提供依据。
临床研究与应用
胸苷磷酸化酶多态性对结直肠癌患者接受卡培他滨的辅助化疗疗效的影响
张德志, 张宇, 朱少功, 梅家转, 季节
2018, 45(11): 577-581. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2018.11.204
摘要:
  目的  本研究旨在探讨胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase,TYMP)基因多态性对R0术后结直肠癌(colorectal cancer,CRC)患者接受卡培他滨为基础的辅助化疗疗效的影响。  方法  本研究纳入2010年1月至2016年12月在郑州人民医院行R0切除术后接受辅助化疗的CRC患者235例。收集患者外周血及术后癌组织标本分别进行TYMP多态性位点基因分型及TYMP基因表达测定,并对纳入研究患者的疗效进行关联性分析。  结果  TYMP基因5633C > T位点在CRC患者中的分布频率为:CC型149例(63.40%),CT型73例(31.06%),TT型13例(5.54%),最小等位基因频率为0.21。单变量的生存分析结果显示:携带T等位基因的CT/TT型患者和野生型CC型患者的中位总生存期(overall survival,OS)分别为5.9和4.5年,差异具有统计学意义(P=0.009)。经过多变量的Cox模型校正之后发现CT/TT基因型患者对OS有独立的影响(HR=0.67,P=0.015)。另外,进一步在87例癌组织标本的mRNA表达分析中发现,突变的CT/TT型患者癌组织中TYMP的mRNA表达显著高于CC型患者(P=0.019)。  结论  TYMP基因5633C > T位点可能通过影响该基因mRNA的表达进而使CRC患者从卡培他滨的治疗中获益。
靶向高通量测序在非小细胞肺癌中的临床应用
程亚楠, 叶英楠, 董莉, 韩雷, 刘芃芃, 张蕊, 于津浦
2018, 45(11): 582-588. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2018.11.083
摘要:
  目的  对8种与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)个性化治疗高度相关的驱动基因进行检测,分析基因变异与临床病理特征的关系。  方法  收集天津医科大学肿瘤医院2016年6月至2017年8月212例NSCLC患者样本,对EGFR、KRAS、BRAF、ALK、MET、ERBB2、ROS1、RET 8种基因进行高通量测序。  结果  8种基因中EGFR基因变异率高达52.8%,其次为KRAS(8.5%)、ALK(8.0%)、ERBB2(6.1%)、MET(3.8%)、BRAF(1.4%)、RET(0.9%)、ROS1(0.9%),75%样本检出至少1个驱动基因变异,驱动基因变异间呈现强烈互斥。最常见的EGFR突变为19外显子缺失和L858R突变,EGFR T790M突变与前面两个突变位点伴随出现。19外显子缺失患者携带非EGFR T790M突变比例低于L858R突变患者携带非EGFR T790M突变比例(P=0.04)。15.2%EGFR突变伴EGFR扩增,携带EGFR扩增且EGFR突变率 > 40%患者比例高于无EGFR扩增且EGFR突变率 > 40%患者(P < 0.01)。女性、不吸烟、腺癌患者易发生EGFR特别是EGFR敏感突变(P < 0.01)。肺腺癌(P=0.013)、临床分期晚(P=0.048)、淋巴结转移(P=0.027)患者携带EGFR扩增比例高。男性(P=0.009)、左侧肺癌(P=0.048),吸烟患者(P=0.037)KRAS突变发生率较高。携带非KRAS突变、ALK融合的患者更年轻(P=0.005,P=0.031),而携带KRAS突变患者年龄较高(P=0.055)。  结论  高通量测序可同时高效检测NSCLC患者中8种与靶向治疗相关驱动基因的变异谱,为临床医生的个体化诊疗提供参考,以多基因为基础的高通量测序为NSCLC诊疗提供更多的可能性。
应用倾向值匹配法评价体质指数对食管鳞癌患者术后并发症及生存率的影响
郭敏, 王翠, 张楠, 殷秀敏, 聂立婷, 王功朝
2018, 45(11): 589-594. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2018.11.301
摘要:
  目的  应用倾向值匹配法评价体质指数对食管鳞癌患者术后并发症及生存率的影响。  方法  分析2011年1月至2012年12月山东大学附属山东省立医院收治的533例接受食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)切除术患者的临床资料。应用倾向值匹配法均衡组间协变量后,比较两组患者术后并发症的发生率及生存率。Logistic回归多因素分析确定与术后并发症相关的因素,绘制Kaplan-Meier曲线和Log-rank检验比较两组患者的生存率,Cox比例风险回归模型用于分析影响患者生存率的因素。  结果  倾向值匹配后,N-BMI组(18.5~25.0 kg/m2)和H-BMI组(BMI≥25 kg/m2)各146例患者,分析结果显示,与NBMI组相比,H-BMI组食管鳞癌患者的术后伤口感染和呼吸系统并发症发生率显著增加(P < 0.05),其他并发症发生率的差异无统计学意义,H-BMI是伤口感染和呼吸系统并发症的独立预测因素。H-BMI组和N-BMI组患者的3年总生存率分别为54.1%和47.8%,差异未达到显著性水平(P=0.212)。两组患者5年总生存率分别为39.0%和25.0%,差异具有统计学意义(P=0.016)。亚组分析结果显示,在病理分期为Ⅰ~Ⅱ期的患者中,H-BMI组患者5生存率显著高于N-BMI组(47.3% vs. 29.0%,P=0.032),但在病理分期Ⅲ~Ⅳ期的患者中,两组生存率比较差异无统计学意义(24.5% vs. 16.7%,P=0.393)。  结论  H-BMI不会降低食管鳞癌患者术后生存率,因此H-BMI患者可安全地行手术治疗,但应加强术中预防和术后监测。
综述
组蛋白H3.3 G34R/V突变在神经胶质瘤中的研究进展
张学斌, 姚鑫
2018, 45(11): 595-598. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2018.11.092
摘要:
人组蛋白H3.3变体包含H3F3A和H3F3B两个编码基因,其中H3F3A突变的高级别胶质瘤中G34R/V突变率低于K27M,与后者在形态学上相对一致相比,H3.3 G34突变的肿瘤组织学具有明显异质性,镜下表现可以是经典的胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM),也可以是中枢神经系统原始神经外胚层肿瘤(central nervous system primitive neuroectodermal tumours,CNS-PNET),甚至星形母细胞瘤。H3.3 G34突变肿瘤在发病年龄、病变累及范围以及预后治疗上有其独特的表现。基因组和表观基因组学研究显示H3.3 G34突变的CNS肿瘤表现为一致的表观遗传学特征,提示其具有同一生物学起源。与其他GBM亚型细胞遗传学相比分析,G34突变的肿瘤3q和4q缺失的频率和特异性均较高,并常伴有PDGFRA或CCND2扩增。本文对组蛋白H3.3 G34R/V突变神经胶质瘤的临床病理特征及分子遗传学特点进行综述。