China Anti-Cancer Association guideline for the diagnosis and treatment of neuroendocrine neoplasms (abridged version)
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摘要: 神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰NEN（gastroentero-pancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）最常见。国内外研究数据提示，NENs的发病率在不断上升。美国流行病学调查结果显示，与其他类型肿瘤相比，NENs的发病率上升趋势更为显著。中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会在现有循证医学证据基础上，结合已有国内外指南和共识，制订了首版中国抗癌协会神经内分泌肿瘤整合诊治指南，为临床工作者提供参考。Abstract: Neuroendocrine neoplasms (NENs) are a kind of rare tumors that originate from peptidergic neurons and neuroendocrine cells that show neuroendocrine differentiation and express neuroendocrine markers. NENs can occur in any part of the body; however, they are common in the lungs, stomach, intestines, and pancreas. National and international research data suggest a rise in the incidence of NENs. The results of epidemiological investigations from the United States have showed that, compared with other types of tumors, there was a more significant increase in the incidence of NENs. Based on existing evidence, in addition to national and international guidelines and consensus, the experts from China Anti-Cancer Association Committee of Neuroendocrine formulated its first guideline for the diagnosis and treatment of NENs to serve as a reference for clinical physicians.
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Key words:
- neuroendocrine neoplasms (NENs) /
- diagnosis /
- treatment /
- guideline
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图 3 胃肠胰和不明原发灶NEN内科药物治疗选择策略
CAPTEM：替莫唑胺联合卡培他滨；EP：依托泊苷+顺铂；EC：依托泊苷+卡铂；IP：伊立替康+顺铂；FOLFOX：奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU；FOLFIRI：伊立替康+亚叶酸钙+5-FU；a：此Ki-67指数截断值基于CLARINET研究；b：此Ki-67指数截断值基于NORDIC研究
表 1 F-pNENs的临床分类与特征
类型 发病率（106/年） 分泌激素 常见部位 恶性比例（%） 主要症状 胰岛素瘤 1～32 胰岛素 胰腺 5～10 发作性低血糖症候群 胃泌素瘤 0.50～21.50 胃泌素 十二指肠，胰腺 50～60 卓-艾综合征 VIP瘤 0.05～0.20 VIP 胰腺 40～80 水样泻、低钾血症、胃酸缺乏 胰高糖素瘤 0.01～0.10 胰高糖素 胰腺 50～80 坏死游走性红斑、贫血、葡萄糖不耐受、
体质量下降生长抑素瘤 少见 生长抑素 胰腺、十二指肠、空肠 50～60 糖尿病、胆石症、腹泻、胃酸缺乏 产生ACTH的NENs 少见 ACTH 胰腺 >90 库欣综合征 产生5-羟色胺的NENs 少见 5-羟色胺 胰腺 >60 腹痛、腹泻、体质量下降、面部潮红 产生生长激素的NENs 少见 生长激素 胰腺，肺 >60 肢端肥大症 
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表 2 GEP-NENs分类及分级标准
分类/分级 分化 核分裂象（个/2 mm2） Ki-67指数（%） NET G1 良好 <2 <3 G2 良好 2～20 3～20 G3 良好 >20 >20 NEC LCNEC 差 >20 >20 SCNEC 差 >20 >20 MiNEN 差/良好 不一 不一 LCNEC：大细胞NEC；SCNEC：小细胞NEC；MiNEN：混合性NEN-非NEN
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表 3 2021年WHO支气管肺NENs分类诊断标准
项目 TC AC LCNEC SCLC 性别 女性好发 女性好发 男性好发 男性好发 核分裂象（个/2 mm2） <2 2～10 >10（中位数70） >10（中位数80） 坏死 无 无/小斑片状 有 有 Ki-67指数（%） < 5 < 30 30～100 30～100 TTF1 30%+，外周型 50%+，外周型 70%+ 85%+ P40 阴性 阴性 阴性 阴性 非小细胞癌成分 无 无 切除标本中最高至25% 切除标本中最高至25%
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表 4 2021年WHO胸腺NENs分类诊断标准
肿瘤具有典型神经内分泌形态特点 TC低级别 AC中级别 LCNEC高级别 SCLC高级别 核分裂象（个/2 mm2） <2 2～10 >10（中位数45） >10（中位数110） 坏死 无 无/小斑片状 有 有
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表 5 AJCC胃肠胰NET的TNM分期
分期 定义 T1 侵犯黏膜固有层或黏膜下层，且肿瘤直径≤1 cm（胃、十二指肠、空回肠）；局限于Oddi氏括约肌，且肿瘤直径≤1 cm（壶腹部）； 肿瘤最大径≤2 cm（阑尾）； 侵犯黏膜固有层或黏膜下层，且肿瘤直径≤2 cm（结直肠）；局限于胰腺内，且肿瘤直径<2 cm（胰腺） T2 侵犯固有肌层，或肿瘤直径>1 cm（胃、十二指肠、空回肠）； 侵犯十二指肠固有肌层或黏膜下层，或肿瘤直径>1 cm（壶腹部）； 2 cm<肿瘤直径≤4 cm（阑尾）； 侵犯固有肌层，或侵犯黏膜固有层或黏膜下层，且肿瘤直径>2 cm（结直肠）；局限于胰腺内，且肿瘤直径2～4 cm（胰腺） T3 穿透固有肌层至浆膜下层，未突破浆膜层（胃、空回肠、结直肠）；侵犯胰腺或胰周脂肪组织（十二指肠、壶腹部）； 肿瘤直径>4 cm，或侵犯浆膜下层，或侵犯阑尾系膜（阑尾）； 局限于胰腺内，且肿瘤直径>4 cm；或侵犯十二指肠或胆管（胰腺） T4 侵犯脏层腹膜或其他器官或邻近组织（胃、空回肠、结直肠、阑尾）；侵犯脏层腹膜或其他器官（十二指肠、壶腹部）； 侵犯邻近器官，如胃、脾、结肠、肾上腺，或大血管壁（胰腺） N0 无区域淋巴结转移（所有部位） N1 区域淋巴结转移，数量不限（除空回肠外其他部位） 区域淋巴结转移数量<12枚（空回肠） N2 肿瘤直径>2 cm的肠系膜根部肿物和（或）广泛淋巴结转移（>12枚），尤其是包绕肠系膜上血管的淋巴结（仅针对空回肠） M0 无远处转移（所有部位） M1 有远处转移（所有部位）
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表 6 AJCC胃肠胰NET分期
分期 T N M 分期 T N M Ⅰ T1 N0 M0 Ⅲ T4 N0 M0 Ⅱ T2、T3 N0 M0 任何T N1、N2（空回肠） M0 ⅡA* T2 N0 M0 ⅢA* T4 N0 M0 ⅡB* T3 N0 M0 ⅢB* 任何T N1 M0 Ⅳ 任何T 任何N M1 *：仅适用于结直肠NET
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表 7 AJCC肺NEN的TNM分期
分期 定义 Tx 原发肿瘤无法评估，或痰液或支气管灌洗液中存在恶性细胞，但支气管镜未观察到原发肿瘤 T0 无原发肿瘤的证据 Tis 原位癌 T1 肿瘤最大直径≤3 cm，周围被肺或脏层胸膜包绕，支气管镜未发现肿瘤侵犯超过叶支气管近端（即主支气管未见肿瘤侵犯） T1a 肿瘤最大直径≤1 cm，周围被肺或脏层胸膜包绕，支气管镜未发现肿瘤侵犯超过叶支气管近端（即主支气管未见肿瘤侵犯） T1b 1 cm<肿瘤最大径≤2 cm T1c 2 cm<肿瘤最大径≤3 cm T2 3 cm<肿瘤最大直径≤5 cm，或有以下任一特征： 1）累及主支气管，无论距离气管隆突多远，但不包括气管隆突；2）侵犯脏层胸膜（PL1或PL2）；3）合并肺不张或阻塞性肺炎，延伸至肺门，累及部分或全肺。具有以上特征的T2肿瘤，若肿瘤最大直径≤4 cm或直径无法测量，归类于T2a；4 cm<肿瘤最大直径≤5 cm，则归类于T2b T2a 3 cm<肿瘤最大直径≤4 cm T2b 4 cm<肿瘤最大直径≤5 cm T3 5 cm<肿瘤最大直径≤7 cm，或直接侵犯以下部位：壁层胸膜（PL3），胸壁（包括肺上沟），膈神经，心包壁层，或与原发灶同一叶内的单个或多个分散的瘤结节 T4 肿瘤最大直径>7 cm，或任何大小的肿瘤侵犯下列任一结构：横膈膜，纵隔，心脏，大血管，气管，喉返神经，食管，椎体，气管隆突，或与原发灶同侧但不同肺叶的单个或多个分散的瘤结节 Nx 区域淋巴结无法评估 N0 无区域淋巴结转移 N1 转移至同侧支气管周围和（或）同侧肺门淋巴结，包括直接侵犯 N2 转移至同侧纵隔和（或）锁骨下淋巴结 N3 转移至对侧纵隔，对侧肺门，同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结 M0 无远处转移 M1 有远处转移 M1a 对侧肺叶出现散在的肿瘤结节；出现胸膜结节、心包结节、恶性胸腔或心包积液。大部分胸腔（心包）积液是肿瘤引起的。但在少数患者中，胸腔（心包）积液多次显微镜检查，肿瘤细胞均是阴性，且积液是非血性、非渗出液。综合考虑这些因素和临床判断确定积液与肿瘤无关时，积液应不作为分期参考因素 M1b 单个器官内单一胸外转移（包括单个非区域性结节的累及） M1c 单个器官或多个器官发生多个胸外转移
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表 8 AJCC肺NENs分期
分期 T N M 分期 T N M 隐匿性癌 Tx N0 M0 ⅢB T2a N3 M0 0 Tis N0 M0 ⅡA T2b N0 M0 ⅠA1 T1a N0 M0 ⅡB T2b N1 M0 ⅡB T1a N1 M0 ⅢA T2b N2 M0 ⅢA T1a N2 M0 ⅢB T2b N3 M0 ⅢB T1a N3 M0 ⅡB T3 N0 M0 ⅠA2 T1b N0 M0 ⅢA T3 N1 M0 ⅡB T1b N1 M0 ⅢB T3 N2 M0 ⅢA T1b N2 M0 ⅢC T3 N3 M0 ⅢB T1b N3 M0 ⅢA T4 N0 M0 ⅠA3 T1c N0 M0 ⅢA T4 N1 M0 ⅡB T1c N1 M0 ⅢB T4 N2 M0 ⅢA T1c N2 M0 ⅢC T4 N3 M0 ⅢB T1c N3 M0 ⅣA 任何T 任何N M1a ⅠB T2a N0 M0 ⅣA 任何T 任何N M1b ⅡB T2a N1 M0 ⅣB 任何T 任何N M1c ⅢA T2a N2 M0
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表 9 AJCC胸腺NENs TNM分期
分期 TNM定义 分期 TNM定义 Tx 原发肿瘤无法评估 Nx 区域淋巴结无法评估 T0 无原发肿瘤的证据 N0 无区域淋巴结转移 T1 肿瘤包绕或延伸至纵隔脂肪，可累及纵隔胸膜 N1 前（胸腺周围）淋巴结转移 T1a 无纵隔胸膜受累 N2 胸内或颈深淋巴结转移 T1b 纵隔胸膜受累 M0 无胸膜，心包或远处转移 T2 肿瘤直接侵犯心包（部分或全层） M1 胸膜，心包或远处转移 T3 肿瘤直接侵犯以下任何部位：肺、头臂静脉、上腔静脉、膈神经、
胸壁或心包外肺动、静脉M1a 单个胸膜或心包结节 T4 肿瘤侵犯以下任何部位：主动脉（升主动脉，主动脉弓或降主动脉），
弓血管，心包内肺动脉，心肌，气管，食管M1b 肺实质结节或远处转移
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表 10 AJCC胸腺NENs分期
分期 T N M Ⅰ T1a,b N0 M0 Ⅱ T2 N0 M0 ⅢA T3 N0 M0 ⅢB T4 N0 M0 ⅣA 任何T N1 M0 ⅣA 任何T N0，N1 M1a ⅣB 任何T N2 M0，M1a ⅣB 任何T 任何N M1b
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图(4) / 表(10)
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