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摘要: 肺癌靶向治疗相关的心血管毒性并不少见。心律失常可能是肺癌靶向治疗中最突出的心血管毒性，其中以QT间期延长的危害最大。在接受奥希替尼和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制剂治疗的患者中，需特别警惕QT间期延长。高血压是抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治疗和第三代ALK抑制剂中需关注的心血管毒性。针对HER-2靶向药物的心血管毒性相对较小。在接受MET抑制剂和ROS-1抑制剂患者中周围性水肿的发生率较高。临床治疗时需提高警惕，注意监测和处理靶向治疗中的各种心血管并发症。Abstract: Cardiovascular toxicity associated with targeted therapy for lung cancer is not rare. Arrhythmias may be the most prominent cardiovascular toxicities, among which prolonged QT interval is the most harmful. In patients treated with osimertinib and anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitors, special attention should be paid to the adverse effects of prolonged QT interval. Hypertension is a cardiovascular toxicity that should be considered in patients receiving anti-VEGF treatment and third-generation ALK inhibitors. The cardiotoxicity of HER-2-targeted drugs is not serious. The incidence of peripheral edema is high in patients receiving MET and ROS-1 inhibitors. Thus, oncologists should pay more attention to monitoring and managing cardiovascular complications in patients receiving targeted therapy.
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Keywords:
- lung cancer /
- targeted therapy /
- cardiovascular disease /
- onco-cardiology
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肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，可分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）[1]。肺癌的总体预后较差[2-3]，但是随着近十几年肿瘤驱动基因的发现，靶向治疗药物大幅提高了肺癌尤其是NSCLC的治疗效果，显著延长了患者的生存期。目前，比较明确的针对NSCLC的治疗靶点包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor re⁃ ceptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lympho⁃ ma kinase，ALK）、间质-上皮细胞转化因子（mesen⁃ chymal-epithelial transition factor，MET）、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor- 2，HER-2）等[4-5]，另外还有抗血管内皮生长因子（vas⁃ cular endothelial growth factor，VEGF）单克隆抗体和多靶点小分子抑制剂等[6]。
抗肿瘤治疗相关的心血管毒性包括9大类[7]：1）心功能不全/心力衰竭；2）高血压；3）冠心病；4）心律失常；5）血栓栓塞性疾病；6）周围血管病和脑卒中；7）肺动脉高压；8）瓣膜病；9）心包疾病及其他。随着靶向药物的应用以及肺癌患者生存期的延长，抗肿瘤治疗相关的心血管毒性逐渐显现，因此引起越来越多的关注。既往研究显示，生存时间超过5年的肿瘤患者与非肿瘤患者相比，心血管病死亡率增加1.3~3.6倍[8]。本文将针对肺癌患者的靶向治疗过程中可能发生的心血管毒性进行综述。
1. EGFR酪氨酸激酶抑制剂
对于存在EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）的客观缓解率（objective response rate，ORR）可高达80%[9]，与化疗相比能够显著延长无进展生存期，改善患者的生存质量[10-12]。因此，EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者一线首选EGFR-TKI治疗。但是，在第一代EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）刚刚应用于临床之时，即发现存在不同程度的心血管毒性。如吉非替尼可导致急性冠脉综合征[13-14]，其机制可能为吉非替尼促进血小板产生血栓素A2，直接破坏冠状动脉粥样斑块[15]。总体来说，第一代EGFR-TKI对于心脏的毒性较小。Wang等[16]利用人体多能干细胞来源的心肌细胞，从心肌代谢的角度证实厄洛替尼对于人心肌细胞的不良影响较小。
第二代EGFR-TKI的代表药物包括阿法替尼和达可替尼[17-18]。阿法替尼除作用于EGFR受体，还作用于HER-2受体，这使得人们担心阿法替尼可能会像曲妥珠单抗一样，增加左室射血分数下降和心力衰竭的风险。但是后来针对阿法替尼的心脏安全性分析显示，与安慰剂相比阿法替尼并未增加左室射血分数下降的风险；与化疗相比，其引发左室射血分数下降的风险甚至更低[19]。在达可替尼与吉非替尼进行头对头比较的ARCHER 1050研究[18]中，达可替尼组有4%的患者发生1~2级高血压，1%患者出现3级高血压。
第三代EGFR-TKI的代表药物是奥希替尼[9]，虽然其疗效更优，但心脏毒性明显高于第一、二代。一项基于美国食品药品监督管理局（FDA）不良反应报告系统的回顾性研究显示，奥希替尼与第一、二代EGFR-TKI相比显著增加QT间期延长、心力衰竭和房颤的发生风险[20]。奥希替尼导致QT间期延长的问题最初是在一项大规模的Ⅲ期临床试验（AURA3研究）[21]中发现的。该研究在EGFR-T790M突变的晚期NSCLC患者中对比奥希替尼和标准化疗（培美曲塞联合铂类）的有效性和安全性，结果发现，虽然奥希替尼在总体疗效和安全性方面优于化疗，但超过4%的奥希替尼治疗组患者出现QT间期延长（大部分为1~2级），另外有5%的患者出现左室射血分数下降。在另一项奥希替尼对比第一代EGFR-TKI的随机对照Ⅲ期临床试验（FLAURA研究）[9]中，奥希替尼组中10%的患者出现QT间期延长，而对照组（吉非替尼或厄洛替尼）中只有4%的患者出现QT间期延长。该研究中，奥希替尼组和对照组中左室射血分数下降的发生率分别为3%和1%。一项荟萃分析显示，奥希替尼导致3级以上QT间期延长的发生率约2%[22]。因为3级以上的QT间期延长可能导致尖端扭转性室速的发生，属于致命性的心律失常，因此需要停用奥希替尼，但停药可能引起肿瘤快速进展。关于奥希替尼导致QT间期延长的发生机制尚不明确，动物模型研究显示药物导致的QT间期延长可能与PI3K的信号通路抑制有关[23]。近年来，奥希替尼在EGFR突变晚期NSCLC患者中的应用日益广泛，奥希替尼导致的左室射血分数下降和心力衰竭的报道也不少见[24-25]。在奥希替尼的真实世界的研究中，越来越多的心血管毒性事件被发现，一项队列研究发现奥希替尼导致3级以上严重心血管毒性的发生率高达4.9%，其中主要为左室射血分数下降和心力衰竭[26]。因此，在使用奥希替尼的治疗过程中，需要加强对于心血管毒性的监测，及时对症处理，避免发生严重的后果。
2. ALK抑制剂
ALK抑制剂为ALK基因融合的NSCLC患者带来长期生存的希望，因为ALK阳性的晚期NSCLC患者一线接受ALK抑制剂治疗的ORR可超过75%，中位生存期超过5年[27]，这在以往晚期NSCLC的化疗中几乎是不可能实现的。但ALK阳性的NSCLC患者在心血管病方面存在一个突出的特点：静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的发生风险较高。研究显示晚期NSCLC患者中VTE的发生率本身高达8%~15%，ALK基因融合患者VTE的发生率比总体NSCLC患者更高，约为36%[28]。
第一代ALK抑制剂克唑替尼也可作用于ROS-1和MET，其主要心血管毒性为窦性心动过缓和QT间期延长[29]。克唑替尼的大规模Ⅲ期临床试验（PRO⁃ FILE1007，PROFILE1014研究）中，窦性心动过缓的发生率高达10%，大部分为轻度，无明显的头晕、乏力或者低血压的临床表现。QT间期延长分为两种情况：QTcF≥500 ms的发生率为2.1%，QT间期延长的相对值≥60 ms的发生率约5%[30-31]。另外，在克唑替尼用于ROS-1阳性NSCLC患者的Ⅱ期临床试验中，观察到41.6%的患者存在VTE[32]，因此不排除克唑替尼的治疗与VTE的发生风险增加相关。
第二代ALK抑制剂包括塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼（brigatinib）。赛瑞替尼同样存在窦性心动过缓和QT间期延长的心血管毒性。研究显示其治疗相关的窦性心动过缓发生率约1.9%，QTc延长的发生率约6.5%；其中1.2%的患者因为3~4级心血管毒性导致药物减量或者停药[33]。心包炎或者心包积液是与塞瑞替尼治疗相关的一种较为特殊的心血管毒性。研究显示，约5.9% 接受塞瑞替尼治疗患者中观察到心包炎或者心包积液[33]，尽管这一现象不除外由肿瘤进展心包转移导致。类似的，阿来替尼的Ⅱ期临床试验（NP28761，NP28763研究）中，约5%的患者发生心动过缓/窦性心动过缓（均为1~ 2级），无明显症状。目前未见阿来替尼导致QT间期明显延长的报道[34]。布加替尼可以同时抑制ALK和EGFR，最突出的心血管毒性是高血压，约5%的布加替尼治疗患者出现3~4级的高血压，并且均需要对症降血压治疗[35]。
第三代ALK抑制剂劳拉替尼（lorlatinib），即使在既往接受第一、二代ALK抑制剂治疗的患者中，其ORR仍高达47.0%，并且颅内转移的ORR高达63.0%[36]。在275例接受劳拉替尼治疗的患者中，4例（1.5%）出现1~2级高血压，4例（1.5%）出现3级高血压；6例（2.2%）出现左室射血分数下降。在劳拉替尼与克唑替尼进行的头对头比较的临床研究中，劳拉替尼的ORR显著优于克唑替尼（76% vs. 58%），但3~4级的不良反应也更多（72% vs. 56%）[37]，该研究显示劳拉替尼组高血压的发生率高达18%，其中3级高血压达到10%，而克唑替尼组的高血压发生率仅为2%。
3. ROS-1抑制剂
恩曲替尼（entrectinib）作为ROS-1抑制剂，可用于局部晚期或转移性ROS-1阳性NSCLC，同时也可用于NTRK融合阳性的晚期实体肿瘤。恩曲替尼主要的心血管毒性包括周围性水肿和低血压。一项包含134例ROS-1阳性NSCLC患者接受恩曲替尼治疗的荟萃研究显示，22例（16.4%）发生周围性水肿（均为1~2级）；10例（7.5%）出现不同程度的低血压，其中2例（1.5%）为3级以上的低血压[38]。
4. MET抑制剂
MET基因是NSCLC的一种少见肿瘤驱动基因。MET抑制剂包括克唑替尼、卡博替尼（cabozantinib）、沃利替尼、tepotinib和卡马替尼（capmatinib）等[39-40]。卡博替尼是一种Ⅱ型口服MET-TKI，具有多靶点作用，包括MET、VEGFR2、KIT、RET和AXL。卡博替尼的主要心血管不良反应是高血压，在接受卡博替尼治疗的NSCLC患者中约7%出现高血压[41]。沃利替尼和tepotinib属于Ⅰ型MET-TKI，高选择性地作用于MET 14外显子跳跃突变的NSCLC，研究显示单药有效率均超过40%（不论一线还是二线治疗），但二者都存在一种特殊的周围性水肿不良反应。周围性水肿主要指四肢水肿和颜面部水肿，其发生机制尚不明确，考虑可能与毛细血管通透性增加有关。在tepo⁃ tinib的Ⅱ期临床试验中，高达53.8%的患者出现周围性水肿，大部分为1~2级不良反应，但7%的患者发生3级以上周围性水肿的不良反应[39]。卡马替尼的一项临床研究纳入了97例MET 14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者，初治患者中的ORR高达68%，经治患者的ORR为41%；包括MET 14外显子突变和MET基因扩增在内所有接受卡马替尼治疗患者中周围性水肿的发生率高达51%（186/364），其中3~4级水肿的发生率为9%[42]。针对周围性水肿目前没有特别有效的预防和治疗措施，但需注意排查其他导致水肿的疾病，如心功能不全/心力衰竭、VTE、低蛋白血症和肾脏疾病等。
5. HER-2抑制剂
HER-2突变在NSCLC中的发生率仅为1%左右。应用于肺癌的HER-2抑制剂主要为T-DM1和吡咯替尼[43]。T-DM1在NSCLC患者中的心脏毒性研究较少，而乳腺癌患者中HER-2过表达/突变的比例较高，而且以曲妥珠单抗和T-DM1为代表的抗HER-2的靶向药物广泛用于乳腺癌的患者中，故主要参照乳腺癌患者。曲妥珠单抗的心脏毒性已经为临床医生熟知，与左室射血分数下降/心力衰竭存在明确的相关性。一项大规模的研究显示，1 961例接受TDM1治疗的患者中，心血管毒性的总体发生率为3.4%，其中2.0%的患者发生1~2左室射血分数下降，3~4级严重左室射血分数下降/心力衰竭发生率仅为0.7%；另外严重心肌缺血仅占0.1%，严重心律失常仅占0.7%[44]。吡咯替尼用于HER-2突变的晚期肺腺癌Ⅱ期临床试验中，吡咯替尼组ORR达到30%，未见明显心血管毒性[43]。因此，针对HER-2突变的靶向药物在NSCLC治疗中无明显严重心脏毒性，这与乳腺癌患者的抗HER-2治疗显著不同。
6. VEGF等多靶点抑制剂
安罗替尼作为一种多靶点小分子靶向药物，能够抑制血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothe⁃ lial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDG⁃ FR）和成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）等，减少细胞增殖中的旁路激活，主要通过强效抑制血管生成通路发挥抗肿瘤作用，目前可用于NSCLC和SCLC的三线治疗[6, 45]。研究显示在NSCLC的三线及以上的治疗中安罗替尼的ORR达到10.0%，与对照组安慰剂相比，无进展生存期延长3.0个月（5.4个月vs. 1.4个月，P < 0.001）[6]。但是，安罗替尼最突出的不良反应是高血压，其发生率高达55%。其中3~4级严重高血压的发生率约为10%[46]。因此，在安罗替尼的临床应用中，需特别提醒患者注意监测血压，尤其是既往有高血压病史的患者，必要时到心内科就诊控制血压。
7. 抗VEGF单克隆抗体
贝伐珠单抗作为抗VEGFR的单克隆抗体，具有抗肿瘤血管生成的靶向治疗作用，广泛应用于非鳞状细胞癌的NSCLC患者中，其不良反应也已经被临床医生熟知。在ECOG 4599研究[47]中，NSCLC患者接受贝伐珠单抗治疗6个月的高血压累积发生率为6.2%（95%CI：3.9%~8.6%）。有趣的是，高血压可能是贝伐珠单抗治疗有效的一项重要预测指标。高血压是作用于VEGF的靶向药物最常出现的心血管不良反应，机制可能与一氧化氮合成酶减少、纤溶酶原激活物抑制剂-1的活性增加相关，血管内皮的一氧化氮生成减少，导致患者血压升高。另外，作用于VEGF的靶向药物还能降低体内微血管的密度，减少微循环的血管总量，导致人体内外周血管的阻力增加，动脉血压升高[48]。
贝伐珠单抗可能对于心功能产生不良影响。Choueiri等[49]进行的一项包含2 366例患者的荟萃分析显示，接受贝伐珠单抗治疗的患者中，有症状的心功能不全发生率为1.6%。在老年患者和既往有心脏基础疾病的患者中，心功能不全/心力衰竭的发生风险可能更高。贝伐珠单抗导致心功能不全的可能机制一方面与高血压有关，因为动脉血压升高会导致心脏的后负荷增加；另一方面贝伐珠单抗可能减少心肌毛细血管的血供、降低心肌的收缩力，以及促进心肌的纤维化形成[50]。幸运的是，贝伐珠单抗导致的心功能不全是可逆的，停药后有可能自行缓解[51]。
贝伐珠单抗的另一心血管毒性是血栓栓塞。众所周知，贝伐珠单抗的适应证是非鳞状细胞癌的NSCLC，其原因是鳞状细胞癌患者中贝伐珠单抗可能导致出血风险增加。虽然贝伐珠单抗的不良反应之一是出血，但与此同时，血栓也是贝伐珠单抗的一项严重的不良反应，主要是动脉血栓。一项纳入超过2万例患者的荟萃分析显示，贝伐珠单抗导致血栓事件的总体发生率是3.8%，其中心肌梗死的发生率约1.5%[52]。另一项荟萃分析纳入1 745例贝伐珠单抗联合化疗的患者，分析发现与单纯化疗组相比，贝伐珠单抗联合化疗明显增加了动脉血栓事件的发生风险（HR=2.0，95%CI：1.05~3.75，P=0.031），而并不增加静脉血栓的发生风险[53]。贝伐珠单抗引起动脉血栓的机制尚不明确，可能与VEGF通路阻断有关，因为VEGF本身可以促进血管内皮的增生，保护血管内皮细胞和小血管的完整性，而阻断VEGF可能导致血管内皮受损、内皮细胞功能障碍、内皮细胞下的胶原层易于暴露，从而激活组织因子，进而增加血栓栓塞性事件[54]。一旦发生严重的血栓事件，应停止使用贝伐珠单抗，给予抗凝治疗。在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，抗凝治疗并没有明显增加患者的出血风险[55]。
肺癌靶向药物的主要心血管毒性汇总见表 1。
表 1 肺癌靶向药物的主要心血管毒性
8. 结语
肺癌靶向治疗相关的心血管毒性并不少见。心律失常可能是肺癌靶向治疗中最突出的心血管毒性，其中以QT间期延长的危害最大。在接受奥希替尼和ALK抑制剂治疗的患者中，需特别警惕QT间期延长。高血压是抗VEGF治疗和第三代ALK抑制剂中需关注的心血管毒性，尤其在安罗替尼治疗患者中大多数会出现高血压。针对HER-2的靶向药物心脏毒性相对较小。在接受MET抑制剂和ROS-1抑制剂治疗的患者中周围性水肿的发生率较高，大部分患者程度较轻，需注意排除心功能不全和静脉血栓等原因导致的水肿。
在真实世界中，肺癌靶向药物的心血管毒性可能高于临床研究中的报道，因为临床研究入组患者是经过筛选的，既往合并心血管病的患者可能被排除，而真实世界中的患者存在各种基础疾病和心血管病高危因素，靶向治疗可能加重原有的心血管疾病。另外，临床研究中患者随访时间较短，而真实世界中肺癌患者的生存期越来越长，接受的治疗种类可能较多，所以在随访过程中可能出现更多的心血管毒性，这往往是在临床试验中难以观察到的。因此，临床中需提高警惕，注意监测和处理肺癌靶向治疗相关的心血管毒性，从而进一步提高患者的生存质量，改善肺癌患者的预后。
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