2010年卫生部发布了97号令，有关新版《药品生产质量管理规范》^[1-2]（以下简称药品GMP），其历经5年修订、2次公开征求意见完成。新版药品GMP吸收了国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。

体细胞的制备与新版《药品生产质量管理规范》或制药有何关系，应首先分析体细胞与药品的相同点和不同点（表 1，2）。此处所提及的体细胞不包括未经培养加工的血细胞或骨髓细胞，不可混为一谈。因为体外进行细胞培养，就要使用培养基、细胞因子等，需要GMP车间，需要有标准操作程序和产品的质控，这些与制药没有本质上的区别。经过培养的细胞可能被活化，或改变性质和功能。因此，终产品需要证明其安全性和有效性。

表  1  体细胞与药品的相同点

Table  1.  The same points of somatic cells and drugs

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表  2  体细胞与药品的不同点

Table  2.  The different points between somatic cells and drugs

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若体细胞制剂的管理完全按照药品的管理条例执行也是不可能的。从原料来讲体细胞来自不同个体，均一性差，无法保持完全一致，而且一个人的细胞就是一批制剂。尤其是终产品无法完成所有的细菌检测就要输入体内，但制剂出现问题时影响面小，仅限于一个人或几个人。

新版GMP总则中强调：“旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险”。相比药物生产，体细胞的制剂出现上述问题的可能性更高。因为目前在同一个GMP车间，同一个时期，要制备多人份的细胞制剂，也就相当于多批药物同时在一个生产车间里生产，必然增加了污染和差错的概率。而且，药物的终产品需要完成所有检测后才能投入使用。然而，体细胞终产品是活细胞，离开培养液的细胞保存时间较短，此期间无法完成所有的质控检测，尤其是有些细菌检测需要经过培养数日后完成，完成这些检测后终制剂的细胞可能部分甚至大部分已经死亡。因此，体细胞制备的操作人员需要有更高的GMP理念，生产过程的质控尤为重要。

总则还提到：“坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为”。这是基本道德问题。在药品中制假贩假实际上已触犯了法律。在体细胞治疗中同样会存在类似行为。如有的单位每批制剂常规采用极低的非治疗的细胞数量对患者回输，但照样高价收费，这同样是一种欺骗行为。

第三章“机构与人员”中的第二十条强调：“质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任”。对于体细胞的制剂来说至少负责细胞制备和负责细菌检测的人员不应该由同一人负责，这样对制剂质量控制更为客观。

新总则第二十七条：“与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应”。目前对于体细胞制剂没有卫生部确认的培训机构和教材，但最终仍需要解决培训认证问题。因为从事体细胞培养的人员是来自于不同学历和工作领域，其中有学习生物的、有学习医疗的；有实验室研究人员，也有护士。虽然有一定的无菌观念，但对于进入人体的细胞制剂的操作和质控，对于GMP的管理认识会有许多不足，需要补充这方面的知识和理念。有的单位明显缺乏基本的GMP管理理念，甚者携带参观者未经更衣直接进入净化工作间。新规范第一百九十六条也明确规定：“生产厂房应当仅限于经批准的人员出入”。体细胞制备洁净工作区外面如设有专用的参观走廊，更便于管理。此外，参观人员也可通过闭路监视系统参观内部设施和工作情况。总之，对于体细胞制备工作人员加强培训是十分重要的。

对于生产区总则第四十六条指出：“生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备”。这使本人联想到免疫细胞制剂中有些样品来自乙肝病毒携带者。很显然，这些样品的处理不便和那些无病毒污染的样品共用同一套生产系统，虽然制剂本身在制备过程中会将病毒灭掉，并非培养和扩增病毒，但其管理和控制应该更加严格。

新总则对洁净区的要求有所提高：“洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10 Pa。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度”。原总则要求压差不低于5 Pa，此次有了大幅度的提高。体细胞制剂室也同样应该按照这些基本要求建造。洁净工作室与洁净走廊区域之间应当保持适当的压差，显然工作间要高于洁净走廊。

第六十三条规定：“质量控制实验室通常应当与生产区分开”。体细胞制备和质检室决不可以在同一套净化系统内。这是防止交叉污染的基本要求。

第六十九条规定：“更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通”。盥洗室是容易滋生细菌和霉菌的地方，所以体细胞制备工作区不能与盥洗室直接相连。由于体细胞培养基是采用商品化培养液，无需自己配制，不需要纯水设备，并且采用一次性耗材，不需要清洗。这样体细胞制备工作区不设上下水道和开口，杜绝了由于上下水引起的细菌和霉菌的滋生。工作人员在洁净区外清洗后，进入洁净工作区只需用消毒液消毒手，穿戴无菌服、无菌手套。因此，不需要在洁净区内设洗手池，也减少了污染源。

第一百三十四条规定：“制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工”。结合体细胞制备也会遇到此类问题。如细胞中间制剂检测发现有细菌污染是不可以经过洗涤或添加其它抗菌素处理后再用于临床治疗，只能丢弃。来自患者的体细胞制剂还会遇到细胞数扩增不足的问题。制剂的细胞数未达到原定质控标准，不够一次输入剂量。从伦理上来讲，它不可能按照不合格药品丢弃，只能回输给患者本人。作为免费的临床研究，在进行疗效评估时应考虑是否将该病例排除。如已通过安全有效性认证的收费制剂，则应考虑减免收费。

有关生产管理原则的第一百八十八条规定：“不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能”。体细胞制备无法与之相适应。因为体细胞制剂一个人就是一批，个体差异也较大，而且GMP洁净间不可能同一时间段仅为一个人服务，这是不现实的。如何杜绝体细胞制剂的混淆或交叉污染是值得我们考虑的。如在同一洁净区划分不同人制剂的独立操作区域；培养系统相对独立为好。近期本人参观了欧洲捷克共和国按欧盟标准建立的体细胞制备室。他们将培养箱和冰箱嵌在墙壁上，维修可在洁净区外。最为重要的是一间洁净工作室只用于一个人体细胞样品的制备。房间虽小但可防止混淆或交叉污染的问题，值得我们借鉴。

有关变更控制的第二百四十四条规定：“改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少3个批次的药品质量进行评估”。体细胞制备也会遇到上述问题。如培养基、细胞因子、培养器皿厂家的更换，要有预实验证明其效果与前期报批厂家的产品相似。如改变工艺、增加和更换新的细胞因子，提高了原效应细胞增殖速率，而未改变效应细胞的种类和功能的，建议卫生部管理部门采用备案制，即完成相应的临床前研究后，通过临床研究应用单位的专家委员会和伦理委员会（相当于国际上Institutional Review Board，IRB）批准后，递交至管理部门备案。在一定时间内管理部门无回应，即可进入临床研究。同期管理部门应进行审查，如有疑问则及时通知对方进行解答。如工艺改变，同时主要效应细胞也发生明显改变，应按新项目重新申报。

2011年底我国卫生部国家食品药品监督管理局发布了卫办科教函1177号“关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知”。已叫停未经卫生部和SFDA批准的干细胞临床研究和应用。这也是我国开展体细胞临床研究严格质量控制管理的良好开端。体细胞的研究和应用仅仅是开始，问题较多，但其发展潜力很大，尤其在肿瘤、传染病以及再生医学方面的应用前景广阔。以上是个人学习体会，同时本人相信我国的科技工作者和管理者携手，加速科学的体细胞临床研究，一定会造福于百姓，迈入国际的前列。