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摘要:目的 观察贝伐珠单抗（Bevacizumab，AVASTIN，Bev）与化疗药物联合治疗胃肠道肿瘤患者的不良事件，以便合理、安全的使用贝伐珠单抗，避免严重不良事件的发生。方法 回顾性分析贝伐珠单抗（Bev）联合常规化疗治疗胃肠肿瘤77例，收集整理患者既往史，治疗前及治疗开始直至停止治疗后8周或死亡期间症状、体征和实验室检查，分析其在胃肠肿瘤患者治疗中的安全性。结果 患者均为不能手术的局部进展期或转移性胃癌和结直肠癌，其中结直肠癌65例，胃癌12例，均采用贝伐珠单抗联合化疗。男性36例，女性41例，中位年龄49岁。77例患者中不良事件发生率为89.6%（69/77），3/4级不良事件（adverse even，AE）及严重不良事件（serious adverse even，SAE）发生率为26.0%（20/77）。分层分析不同情况下3/4级AE和SAE发生率，高龄组（≥65岁）为44.4%（4/9），低龄组（< 65岁）为23.5%（16/68）；男性为25%（9/36），女性为26.8%（11/41）；一线使用化疗联合贝伐珠单抗患者组为30.6%（11/36），二线及以上使用化疗联合贝伐珠单抗为22.0%（9/41），均无统计学差异。贝伐珠单抗联合两药化疗方案，其AE均以以血液学毒性和消化道反应（恶性、呕吐）为主，发生率50%~60%。贝伐珠单抗联合单药化疗AE发生率5%~8%。高血压、蛋白尿、出血及伤口愈合不良均为偶发、轻度。SAE 1例。结论 贝伐珠单抗联合化疗治疗胃肠恶性肿瘤AE发生率无明显增加，性别、年龄以及使用贝伐珠单抗的时机（一线或二线及以上使用）等，其不良事件的发生率均无明显差异，贝伐珠单抗联合化疗治疗胃肠肿瘤患者耐受性良好。Abstract:Objective To evaluate safety and efficacy of bevacizumab (AVASTIN) plus chemotherapy for the treatment of gastrointestinal cancer patients.Methods A retrospective study of 77 gastrointestinal (GI) cancer patients treated with bevacizumab plus chemotherapy was performed. Patient information collected included previous disease history, signs, synptom and homological and biochemical profiles. Patients were followed up for eight weeks after the last treatment or death. Statistical tests were used for subgroup analysis.Results All patients had locally advanced or metastatic GI cancer, who were not suitable for surgery. Their pathological diagnosis was adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, or signet-ring cell carcinoma. Among these patients, there were 65 colorectal cancer patients and 12 gastric cancer patients. There were 36 male and 41 female patients with the median age of 49 years (26 ~ 76 years). The incidence of all adverse events among these 77 patients was 89.6 % (69 / 77). The incidence of adverse event (AE) with grade 3 / 4 and SAE was 26.0 % (20 / 77). Stratified analysis on AE with grade of 3 / 4 and SAE indicated that the incidence was 44.4 % (4 / 9) in old-age group (65 years old and older) and 23.5 % (16 / 68) in young-age group (younger than 65 years old). The incidence was 25 % (9 / 36) in male patients and 26. 0 % (11 / 41) in female patients. The incidence was 30.6 %(11 / 36) in the first-line therapy group and 22.0 % (9 / 41) in the second or later line therapy group. There was no statistical difference between each group. For patients treated with bevacizumab plus two-agent chemotherapy, the incidence of AE was 50 % ~ 60 % and most of them were hematological toxicity and gastrointestinal discomforts (such as nausea and vomiting). For bevacizumab combining with single-agent chemotherapy, the incidence of AEs was 5 % ~ 8 %. There were 4 cases of hypertension, 2 cases of proteinuria, 4 cases of bleeding, and 2 cases of delayed wound healing. There was 1 case of SAEs, which might be related to the studied drug.Conclusion The bevacizumab safety profile in this study was consistent with its safety profile in other clinical trials. The incidence of AE was not correlated with chemotherapy, gender or age. The bevacizumab related AE was rare and not accumulative with cytotoxic drug (s).
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Keywords:
- Bevacizumab (AVASTIN) /
- Adverse event (AE) /
- Chemotherapy /
- Gastric cancer /
- Colorectal cancer
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肿瘤生长和增殖离不开新生血管的形成，而血管内皮生长因子在其中起重要的作用。贝伐珠单抗（Bevacizumab，AVASTIN，Bev）是与血管内皮细胞生长因子（VEGF）结合的重组人源化单克隆抗体，能与VEGF结合，阻止其与血管内皮生长因子受体的相互作用，起到抗新生血管形成的作用，进而抑制肿瘤生长[1]。多个临床试验已证明，贝伐珠单抗与化疗联合可以显著提高转移性结直肠癌以及卵巢癌等肿瘤的有效率，并延长患者的无进展生存期和总生存期，因此，美国FDA于2004年批准用于临床，成为首个用于临床的VEGF靶向药物[2]。尽管国外众多的临床研究已经证明了贝伐珠单抗临床使用安全性良好，严重不良事件发生率低，相关不良反应与细胞毒药物无重叠，但是贝伐珠单抗在国内上市时间不长，对VEGF药物相关的不良反应的认识还不充分，特别是出血、胃肠道穿孔、动脉血栓等不良事件，虽然发生率低但对患者却是致命的[3-5]。本研究观察总结国内患者中与贝伐珠单抗相关的不良反应发生情况，以便合理使用，避免严重不良事件的发生。
1. 材料与方法
1.1 资料
回顾性总结2005年11月至2011年7月北京肿瘤医院消化科收治的病例，其中使用贝伐珠单抗联合化疗的胃肠道肿瘤患者有77例，所有患者均为不能手术的局部进展期或转移性胃癌和结直肠癌，均有明确的病理学诊断，为腺癌、黏液腺癌或印戒细胞癌，一般状况Kar nofsky评分≥70分，既往无严重心、肝、肾、脑及造血系统疾病；无药物过敏史；治疗前心电图基本正常，血红蛋白≥100 g/L，中性粒细胞≥1.5×1010/L，血小板≥ 90×1010/L，谷草转氨酶 < 2.5 NU（合并肝转移者 < 5 NU），谷丙转氨酶 < 2.5 NU（合并肝转移者 < 5 NU）；无肠梗阻、活动性出血、循环衰竭等严重并发症，预计生存时间超过3个月。
77例患者中结直肠癌65例，胃癌12例。男性36例，女性41例；年龄从20岁~76岁，中位年龄49岁。14例有高血压病史，但治疗时血压稳定。有肝转移者32例（41.6%），肺转移33例（42.9%），腹腔淋巴结及腹膜转移48例（62.3%）、盆腔转移7例（9.1%），脑转移3例（3.9%），其他少见的转移部位还有腹壁、肾、骨、锁骨上淋巴结等（表 1）。
表 1 患者临床资料Table 1. Clinical data of patients
1.2 化疗方案及治疗情况
77例中一线使用化疗联合贝伐珠单抗36例，二线及以上开始使用化疗联合贝伐珠单抗41例。3例在一线使用两药联合化疗加贝伐珠单抗进展后二线更改联合化疗方案仍加用贝伐珠单抗治疗；10例在两药联合化疗加贝伐珠单抗疾病控制后改用单药化疗加贝伐珠单抗维持治疗；1例仅用贝伐珠单抗维持治疗。使用贝伐珠单抗中位数为4（3~19）个周期。结直肠癌的联合化疗方案主要是FOLFOX6、XELOX、FOLFIRI，单药主要是伊立替康、卡培他滨、替吉奥、5-FU，1例患者使用力比泰。胃癌联合化疗方案为卡培他滨+顺铂、FOLFIRI，单药以紫杉醇为主。贝伐珠单抗的用法为5 mg/kg，iv，d1，每2周重复，或7.5 mg/ kg，每3周重复。
1.3 统计学方法
不良事件发生率的比较采用卡方、Fisher检验法，统计学分析采用SPSS 11.0软件包处理。
2. 结果
2.1 不良事件发生率
不良事件（AE）评定使用CTC AE 3.0版，观察时间从化疗开始直至治疗后8周或死亡。如表 2所示，77例患者中总的AE发生率为89.6%（69/77），3/4级AE及SAE发生率为29.9%（23/77）。按年龄划分分层分析，高龄组（≥65岁）与低龄组（< 65岁）比较，AE发生率无统计学差异，不同性别AE发生率也相近。将一线与二线及以上开始使用贝伐珠单抗加化疗的病例比较，AE发生率也无明显差异（表 2）。
表 2 不良反应及严重不良事件发生率 例（%）Table 2. Adverse Events
2.2 不同化疗方案的不良事件发生情况
所有患者使用的治疗方案归纳起来主要是三大类：铂类联合化疗（包括奥沙利铂、顺铂）加贝伐珠单抗28例，FOLFIRI加贝伐珠单抗39例，单药（主要是伊立替康、紫杉醇、5-FU、卡培他滨）加贝伐珠单抗24例。所有AE都以骨髓抑制和恶心、呕吐为主，FOLFIRI加贝伐珠单抗的骨髓抑制发生率为51.3%，恶心、呕吐为53.8%；铂类两药联合加贝伐珠单抗的骨髓抑制发生率为57.1%，恶心、呕吐为64.3%；单药化疗加贝伐珠单抗各种不良事件发生率均较低，骨髓抑制发生率为25.0%；恶心、呕吐为20.1%。腹泻和胆碱能反应在FOLFIRI组多发，分别为53.8% 和28.2%。两药联合化疗组4例患者有出血征象（痔疮出血1例，鼻纽3例）。77例患者中轻度蛋白尿2例（2.6%），1级心绞痛3例（3.9%），1级高血压4例（5.2%），1级伤口愈合不良2例（2.6%），过敏反应2例（2.6%），肠梗阻1例（1.3%），SAE 1例（1.3%），为胃潴留。无胃肠道穿孔、血栓等严重不良事件（表 3~5）。
表 3 FOLFIRI+Bev不良事件（n=39） 例（%）Table 3. Adverse events of FOLFIRI+Bev(n=39)
表 4 铂类联合化疗+Bev不良事件（n=28） 例（%）Table 4. Adverse events of platinum+ Bev(n=28)
表 5 单药化疗+ Bev不良事件（n=24）例（%） 例（%）Table 5. Adverse events of monotherapy+ Bev(n=24)
2.3 疗效
77例患者中有69例可评价疗效，二线或多线化疗有多次复查判效者，计最好疗效。疾病控制率（PR+SD）72.7%。分病种和化疗方案分析，12例胃癌10例可评价疗效，其中两药化疗加贝伐珠单抗8例，单药化疗加贝伐珠单抗2例，有9例得到疾病控制（PR+SD）。65例结直肠癌患者使用FOLFIRI+Bev 37例，PR+SD 81.1%（30/37），FOLFOX/XELOX+Bev 19例，PR+SD 68.4%（13/19），单药化疗+Bev 9例，SD 44.4%（4/9）。
3. 讨论
姑息化疗仍然是目前治疗晚期转移性胃肠肿瘤的主要方案，靶向药物的推出使姑息治疗迈上了一个新台阶。贝伐珠单抗能与VEGF结合，起到抗新生血管形成的作用，进而抑制肿瘤生长，多个大型临床研究证实了贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌的有效性和安全性[6-10]。胃癌中VEGF表达率为40%~50%，一些临床研究也显示化疗联合Bev治疗胃癌有一定的疗效[11-14]。本研究总结了77例胃肠肿瘤采用化疗联合Bev的治疗情况，虽然本研究主要关注不良反应，没有具体分析OS和PFS等指标，但无论是结直肠癌或胃癌，一线还是二线及以上的治疗，都显示出良好的疗效。该研究总结了77例胃肠肿瘤采用化疗联合贝伐珠单抗的治疗情况，虽然该研究主要关注不良反应，没有具体分析总生存（OS）和疾病控制时间（PFS）等指标，但无论是结直肠癌或胃癌，一线还是二线及以上的治疗，都显示出良好的疗效。该研究结直肠癌的疾病控制率为72.3%，37例FOLFIRI加贝伐珠单抗的疾病控制率为81.1%，19例FOLFOX/XELOX加贝伐珠单抗的疾病控制率为68.4%，这与多个临床研究的结果相似[15-16]。胃癌可评价病例10例，仅1个病例进展，虽然病例很少，但治疗的有效性可见端倪。
贝伐珠单抗相关的不良反应主要是出血、胃肠道穿孔、动脉血栓、蛋白尿、高血压、伤口愈合综合征、可逆性后脑白质病综合征等[15-17]。该研究总结了77例胃肠恶性肿瘤使用贝伐珠单抗联合化疗的情况，仍是以细胞毒药物相关的不良反应为主，两药联合化疗血液学毒性发生率20.9%~26.7%（3/4级及SAE8.1%~10.5%），恶心、呕吐22.1%~27.9%（3/4级及SAE 2.3%~5.8%），乏力18.6%~23.3%。单药化疗不良反应明显减少，发生率2.3%~5.8%（3/4级及SAE仅1例）。FOLFIRI+ BEV腹泻多发，发生率25.6% 铂类联合化疗末梢神经炎多发，为4.7%。轻度高血压4例（5.2%），所有77例患者中，轻度蛋白尿2例（2.6%），轻度出血（痔疮出血1例，鼻衄3例）4例（5.2%），伤口愈合不良2例（2.6%），肠梗阻1例（1.3%），无肠穿孔、血栓等不良事件。从表 2可以看出，不良事件的发生率在65岁上下年龄组之间无明显差异，但高龄组病例数较少，仅有9例，可能导致统计学分析的偏差，有待进一步研究证实，实际工作中应当考虑患者的年龄因素，高龄患者使用贝伐珠单抗仍需谨慎。不同性别之间、一线和二线及以上治疗组之间不良事件的发生率无明显差异，这提示在对待复治患者时不必有太多顾虑。该项研究是回顾性总结分析，反映了本科室既往临床使用贝伐珠单抗的实际情况，可能由于我们选择患者比较合适，有可疑因素者避免使用贝伐珠单抗，这致使相关不良反应发生率降低。如有出血倾向及伤口未愈者不联合使用贝伐珠单抗，手术前后6周内不使用贝伐珠单抗，高血压患者化疗前后血压控制要平稳。
总之，胃肠恶性肿瘤使用贝伐珠单抗引起的相关不良事件其发生率较低，安全性好，与细胞毒化疗药物无重叠，虽然可能出现偶发的严重不良事件，但在临床上只要提高警惕，选择合适的患者，就可以在提高疗效的同时有效地避免及减少不良反应的发生，并及时处理，将损害降到最低。
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