肺癌是最常见的恶性肿瘤，在我国城市恶性肿瘤发病率和死亡率中位居第一位。非小细胞肺癌（NSCLC）患者占肺癌人群的85%左右，其中70%~80% 患者确诊时已是晚期，无法接受根治性手术，治疗以肿瘤内科为主，包括姑息化疗、生物靶向治疗、镇痛治疗、营养支持治疗等。含铂类药物的联合化疗是目前治疗晚期非小细胞肺癌最有效的方案，但各化疗方案的总生存期并无显著性差异，且不良反应较大。随着IPASS^[1]、OPTIMAL^[2]、ICOGEN^[3]等一系列研究结果的报道，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）越来越受到肿瘤临床医师的关注。本文报告了23例埃克替尼治疗的NSCLC患者初步疗效，以供同道分享。

1.   材料与方法

1.1   研究对象

2011年9月至2012年2月于大连医科大学附属第二医院就诊并口服埃克替尼的NSCLC患者23例入组本研究。肿瘤分期均为Ⅳ期，有可评价客观疗效的靶病灶，其中15例患者有肺外转移，其中7例有骨转移。3例进行EGFR基因突变检测，有突变者2例，无突变者1例。9例进行埃克替尼一线治疗，14例三代含铂方案化疗失败后进行埃克替尼二线及以上治疗。

1.2   治疗方法

所有患者均自愿接受埃克替尼治疗，每日3次口服，每次125 mg，出现不能耐受的不良反应、疾病进展时停用。服用埃克替尼期间禁用其他抗肿瘤治疗。每天观察患者咳嗽、气短、咯血、疼痛等症状缓解情况，及饮食、睡眠、体力改善情况。服用埃克替尼前1周内、服用埃克替尼1个月和随后每2~3个月行体格检查、KPS评分评估、血液学检查，行肝肾功能检查、外周血液肿瘤标记物检查（CEA、CY FRA21-1）、肿瘤部位多层螺旋CT检查。

1.3   不良反应和疗效评价

按RECIST标准进行疗效评估：完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD）和进展（PD）。以CR+PR为有效率（RR），CR+PR+SD为疾病控制率（DCR）。毒性反应按照NCI-CTC3.0标准分为0~Ⅳ度。

2.   结果

2.1   一般情况

共有23例患者接受埃克替尼治疗。年龄37~79岁，平均年龄62.4岁，中位年龄63岁。男性7例，女性16例。腺癌18例，腺鳞癌3例，鳞癌2例，病理不详1例。吸烟者1例，不吸烟者22例。KPS评分50~ 90分，50分1例，60分3例，70分14例，80分2例，90分3例。3例进行EGFR基因突变检测，有突变者2例，无突变者1例。

2.2   疗效评价

症状缓解时间4~10天，中位时间5天。咳嗽气短缓解明显，一般4~5天即可缓解；骨痛缓解较慢，一般5~10天缓解。12例KPS评分升高10~20分，升高率为52.2%。11例KPS评分无变化。无KPS评分下降者。

一线治疗9例患者的客观疗效：CR 0例，PR 66.7%（6例），SD 11.1%（1例），PD 22.2%（2例）。疾病控制率为77.8%。二线及以上治疗14例的客观疗效：CR 0，PR 21.4%（3例），SD 42.9%（6例），PD 35.7%（5例）。疾病控制率为64.3%（表 1）。

表  1  埃克替尼治疗23例晚期NSCLC早期临床疗效观察  例（%）

Table  1.  Early efficacy of icotinib in 23 advanced NSCLC cases

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2.3   不良反应

皮肤干燥、皮疹、腹泻发生率分别为17.4%（4例）、8.7%（2例）、8.7%（2例）。多在治疗2周内出现，无需特殊处理。除1例Ⅱ度腹泻，其余均为Ⅰ度不良反应。未观察到肝肾功能损伤及血液学毒性。

3.   典型病例

病例1：患者，女，37岁，无吸烟史。2006年初始偶有干咳伴右胸部不适。2009年初CT：右下肺内占位病变。2009年2月11日行右肺下叶切除及纵膈淋巴结廓清术，术中见肿瘤2 cm×2 cm，胸膜凹陷，术后病理：中分化腺癌，无淋巴结转移。术后未化疗。2010年11月初查体发现右颈部下部淋巴结肿大，穿刺细胞学找到成团腺癌细胞。CT发现右肺内结节影，ECT发现多发肋骨核素浓聚。血CEA及CYFRA21-1升高。2010年11月29日行EGFR基因突变检测无突变。2010年11月29日至2011年02月15日予培美曲塞+卡铂化疗2个周期，疗效评价为SD，Ⅳ度肝脏毒性。2011年03月23日至2011年03月31日予GP方案化疗1周期，疗效评价为SD，Ⅲ度肝脏毒性。2011年05月16日至2011月06月28日予多西他赛化疗3周期，疗效评价为SD。2011年9月20日复查CT肺内病情进展（图 1A），始服用埃克替尼，1个月后复查肺内肿块缩小（图 1B），且无不良反应发生。现已经服药半年余，生活质量较好，能从事正常工作。

图  1  病例1治疗前后胸部CT

A：治疗前；B：治疗后

Figure  1.  Thoratic CT of case 1 before and after the treatment

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病例2：患者，女，62岁，无吸烟史。2011年11月始现刺激性咳嗽，咳痰带血，2012年2月双颈部淋巴结明显肿大，胸闷气短。CT提示右肺下叶肺癌伴双肺、纵隔肺门淋巴结、双侧肾上腺、肝、脾、脑、腹膜后淋巴结转移（图 2A），ECT提示多发骨转移。颈部淋巴结穿刺细胞学倾向腺癌转移，纤维支气管镜检查取病理倾向鳞癌。未行EGFR基因突变检测。血CEA 91.14 ng/mL，CYFRA21-1 40.72 ng/mL。KPS评分60分。2012年2月12日始口服埃克替尼，4天时胸闷气短明显缓解。1个月后颈部淋巴结及肺内肿块明显缩小（图 2B），KPS评分90分。无不良反应发生。

图  2  病例2治疗前后胸部CT

A：治疗前；B：治疗后

Figure  2.  Thoratic CT of case 2 before and after the treatment

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病例3：患者，男，78岁，有吸烟史，未行EGFR基因突变检测。2011年8月30日因咯痰带血行CT及纤维支气管镜检查，确诊为左肺下叶腺癌伴左肺内转移（图 3A）。2011年9月始口服埃克替尼，1周后症状缓解，1个月后复查CT肺内肿块缩小（图 3B），5个月后持续PR，服药期间仅有轻度皮肤干燥，无其他不良反应。

图  3  病例3治疗前后胸部CT

A：治疗前；B：治疗后

Figure  3.  Thoratic CT of case 3 before(left)and after(right)icotinib treatment

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4.   讨论

Meta分析表明，含铂方案的化疗较最佳支持治疗能明显延长晚期NSCLC患者的生存^[4]，1年生存率提高到35%左右，然而三代含铂化疗方案的总生存时间并无显著改善，总体疗效相当^[5]。

近年来，针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EG FR-TKI）为治疗带来新的曙光，EGFR是一种跨膜糖蛋白，当表皮生长因子（EGF）等配体与EGFR的胞外部分结合后，受体的胞内蛋白质酪氨酸激酶（EG FR-TK）被激活，导致一系列信号的传递后，出现肿瘤细胞增殖、新生血管形成、肿瘤侵袭和转移^[6-7]。EG FR-TKI通过选择抑制ATP与EGFR-TK结合，从而降低EGFR-TK的活性，阻断EGFR的信号传导。EGFR-TKI与化疗的疗效相当，但不良反应更少。多个临床研究表明，EGFR-TKI对于EGFR突变的优势人群女性、腺癌和非吸烟患者的疗效较好^[8-9]，亚洲患者的突变率显著高于欧美白种人^[10-11]。

EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。埃克替尼是我国第一个自主研发的小分子靶向抗癌新药，Ⅲ期临床研究（ICOGEN研究）中埃克替尼与吉非替尼作为二、三线治疗方案进行了“头对头”的比较^[3]，结果显示在RR方面，埃克替尼组和吉非替尼组分别为27.6%和27.2%，DCR分别为75.4% 和74.9%、均无显著性差异。两组在生活质量方面也无统计学差异，因此二者疗效相当，埃克替尼在耐受性方面更有优势^[12]。包括IDEAL在内的研究证实，吉非替尼作为二、三线治疗方案的有效率可达12%~20%，不良反应较少，近40%患者的肿瘤相关症状得到明显改善^[13-14]，本研究中接受埃克替尼二线以上治疗的患者为14例，RR 21.4%，DCR 64.3%，与上述结果相近。接受埃克替尼作为一线治疗的患者共9例，RR达到66.7%，DCR达到77.8%。23例患者在使用埃克替尼治疗中，仅8例患者（34.7%）出现药物相关不良反应，均为可逆的Ⅰ度反应，耐受性好，并且52.2%患者生活质量得以改善，表明埃克替尼治疗晚期NSCLC有较好的疗效和安全性。

本研究中所示病例中，埃克替尼对EGFR无突变以及吸烟、吉非替尼治疗失败的患者也显示出疗效，提示埃克替尼和其他EGFR-TKI类药物相比，可能受益人群更大。新药埃克替尼临床应用时间较短，尚需扩大临床病例及延长观察时间，以期待取得更完善的临床数据。