胃癌是世界上常见的恶性肿瘤之一新发病例，在恶性肿瘤中发病率居第4位，死亡率居第2位，我国胃癌患者占世界42%。尽管胃癌诊断技术取得了长足的进展，仍然有40%的患者无法行根治性手术，并且术后仍有50%的患者出现转移，进展期胃癌的预后仍较差^[1]。对于进展期胃癌，目前系统化疗常用药物有紫杉醇、氟尿嘧啶类以及铂类药物，两药或三药联合是优于BSC的。HER-2的研究及曲妥珠单抗的应用是胃癌诊治的里程碑。自从1986年首次报道了胃癌中HER-2过表达，越来越多的研究报道其在术后的标本及活体标本中的表达阳性率6%~35%^[2]。而TOGA研究公布的临床结果示胃癌中HER-2的阳性率为22%，此数据与乳腺癌中24%的数据相似，但是胃癌中HER-2的阳性率与肿瘤发生部位相关。HER-2的大分子单克隆抗体曲妥珠单抗明显延长晚期胃癌患者的OS至13.8个月，而单用化疗仅11个月。

近年来关于实体肿瘤HER-2受体状态与化疗药物敏感性的研究日益增多。紫杉醇用于HER-2不同表达状态的乳腺癌的疗效有差异，HER-2（+）组的紫杉醇有效率为65%，而HER-2（-）组有效率为36%。乳腺癌应用紫杉醇相关治疗方案获益的其他研究同样地显示了HER-2的基因扩增或蛋白过表达^[3]。为了观察不同HER-2表达状态下的进展期胃癌单用同一化疗方案-紫杉醇联合卡培他滨的近期疗效，本科收集了2010年6月至2012年6月的进展期胃癌病例45例，观察初步结果。

1.   材料和方法

1.1   基本资料

45例病例为2010年6月至2012年6月在厦门大学附属中山医院肿瘤科治疗的进展期胃癌患者。其中HER-2（+）组20例，HER-2（-）组25例。入组条件：1）病理组织证实为胃腺癌。均为进展期胃癌，包括非根治性手术者（Ⅲb~Ⅳ期）、根治术后局部复发或转移且不能再次切除者（再分期为Ⅲb~Ⅳ期），至少有一个可测量病灶。病理类型：低分化腺癌20例，中分化腺癌11例，黏液腺癌8例，印戒细胞癌3例，管状腺癌3例。2）ECOG评分均≤2分。3）既往未接受紫杉醇、卡培他滨治疗。4）治疗前至少1个月未接受放疗或其他化疗药物治疗者。5）HER-2检测技术及结果判断：采用IHC和FISH技术结合，IHC（-）及IHC（+）为HER-2（-），IHC（++）需进一步进行FISH检测，IHC（+++）为HER-2（+）^[4-5]。（6）无重要脏器功能障碍或化疗禁忌症。治疗前两组基线资料，如性别、年龄、原发部位、分期、ECOG评分等方面差异均无统计学意义，组间分布均衡，具有可比性（P>0.05，表 1）。

表  1  两组病例一般临床特征比较  例

Table  1.  Comparison of the baseline clinical features between Groups One and Two

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1.2   治疗方法

45例患者均使用紫杉醇175 mg/m²，d1，卡培他滨2 g/m²，d1~14，21d为1个周期，紫杉醇治疗严格按照产品说明书进行预处理。每周期化疗前复查血常规、心电图、肝肾功能。

1.3   临床疗效和不良反应评价标准

根据2000年RECIST标准判定疗效，以CT检查结果判断客观疗效。以胃镜的检查结果来判断胃内非靶病灶的疗效。疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。化疗2个周期后评价疗效。达到CR或PR的患者，均于1个月后进行影像学检查确认疗效。不良反应评定标准参见CTCAEV3.0（NCI）。每4个周随访患者的生命体征、体质量、ECOG评分。

1.4   统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行统计分析。患者临床资料的计数资料比较用χ²检验，对两组疗效进行H检验，以P <0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   近期疗效

中位随访时间16（8~18）周。入组的45例患者，均可评价疗效及不良反应。HER-2（+）组5例CR，8例PR，4例SD，3例PD。HER-2（-）组0例CR，10例PR，7例SD，8例PD（表 2）。进行H检验（P=0.026）。HER-2（+）组行紫杉醇联合希罗达化疗疗效优于HER-2（-）组，差异具有统计学意义（χ²=4.981，P= 0.026）

表  2  两组患者治疗后病情缓解及进展情况  例

Table  2.  Responses to treatment in two groups

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2.2   不良反应

主要为骨髓抑制、恶心呕吐和手足综合征。多数患者能较好耐受，个别反应较重者经积极对症处理后可恢复正常。骨髓抑制可表现为白细胞、血红蛋白和血小板减少，以白细胞减少最为明显，其中Ⅲ~Ⅳ度白细胞减少仅占6.9%。恶心呕吐发生率为39.6%，多为Ⅰ~Ⅱ度，可耐受。手足综合征发生率为40.1%，可耐受。

3.   讨论

HER-2不仅为胃癌的独立预后因子，也是胃癌治疗的新靶点^[6]，更重要的是其为化疗药物或其他靶向药物的重要运输通道^[1]。

HER-2，也称为ErbB2，长约185kD，含有一个胞内的酪氨酸激酶结构域和一个胞外配体结合域。在人类中，HER家族有4个成员：HER-1、HER-2、HER-3以及HER-4，其中只有HER-2无天然配体。HER-2在细胞增殖、分化的复杂进程中扮演重要的角色。主要的相关信号通路有MAPK通路和PI3K通路。作为一个细胞生长的关键基因，HER-2基因异常扩增和蛋白的过表达可导致细胞的恶性转化，与乳腺癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌以及其他肿瘤的不良临床预后密切相关^[7]。

近年来关于HER-2与抗癌药物，特别是紫杉醇的敏感性的体外实验日益增多，并阐述了相关的机制。在乳腺癌的既往研究中，体外的研究结果与临床结果相矛盾。体外实验表明HER-2过表达的哺乳类动物的细胞株出现对紫杉醇抵抗，敲除HER-2基因或干扰HER-2基因表达的动物实验均表明可增强紫杉醇的化疗敏感性或疗效。主要机制是HER-2基因被敲除或被抑制后，增强抗癌药物敏感性的重要信号通路PI3K-AKT被激活^[8-9]。而在人体的临床研究则出现相反的结果，HER-2阳性的乳腺癌患者对于紫杉醇的临床疗效优于HER-2阴性的乳腺癌患者^[10]。既往的体外研究表明HER-2过表达的胃癌细胞株对紫杉醇抵抗^[11]，然而本研究显示HER-2（+）组的进展期胃癌行紫杉醇联合希罗达的化疗疗效优于HER-2（-）组。出现矛盾的主要原因可能是体外实验无法模拟体内复杂的分子网络机制，无法显现体内反应的真实结果和机制。

本研究仅为初步结果，未来需要在以下方面做进一步的研究：1）收集更大的样本对HER-2的不同表达状况予以更细致的分析，如针对Hercep（Dako）评分系统（0+，1+，2+，或者3+）的不同水平的亚组进一步分析，观察临床疗效是否有差别；2）可以进一步探讨HER-2的扩增状态与胃癌的其他化疗药物，如伊立替康、奥沙利铂、多西紫杉醇以及其他口服的氟嘧啶类药物（S1）等药物敏感性的关系；3）进一步分析不同HER-2扩增状态的无复发生存期（RFS）和总生存（OS）。

综上所述，本研究显示由于进展期胃癌的HER-2的不同扩增状态出现对不同化疗药物的临床疗效的差异，提示HER-2的高表达及其胞外结构域的亲和性使其可成为理想的抗肿瘤药物的传输标志以及理想的显像剂。理解不同HER-2状态的胃癌患者对不同化疗药物的疗效差别可帮助预测不同个体的治疗疗效。