Clinical Value of Early Alpha-Fetoprotein Response in Predicting Radiologic Outcomes and Survivals for Hepatocellular Carcinoma Patients with Portal Vein Tumor Thrombosis Undergoing Transarterial Chemoembolization
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摘要:目的 探讨早期甲胎蛋白(AFP)应答在肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗原发性肝癌伴门脉癌栓中的临床价值。方法 收集中山大学肿瘤防治中心2007年6月至2008年12月行TACE术且AFP≥200 ng/mL原发性肝癌伴门脉癌栓患者110例。选取TACE术后4~6w AFP及相对应的影像学结果进行评估。AFP值较术前基线值下降≥20%定义为AFP应答(AFP-R), 而下降 < 20%则定义为AFP非应答(AFP-NR)。疗效评价采用mRECIST评价标准。结果 110例患者中位年龄为44岁, 105例(95.5%)患者乙肝表面抗原(HBsAg)阳性, 基线AFP的平均值为21 700 ng/mL, 57例(51.8%)呈结节型肝癌(F-HCC), 53例(48.2%)呈弥漫型肝癌(D-HCC), 48例(43.6%)侵犯门静脉主干, 37例(33.6%)评价为AFP-R, 73例(66.4%)评价为AFP-NR。根据mRECIST评价标准: 33例(89.2%)AFP-R患者和16例(21.9%)AFP-NR患者临床获益(CB), AFP-R与影像学评价结果呈正相关。(r=0.677, P < 0.001)。AFP-R和AFP-NR患者的6、12、24、36个月的累计生存率分别为76%、35%、11%、5%和21%、8%、4%、2%, 中位生存时间分别为7.9个月和4.1个月, 差异有统计学意义(P < 0.001)。多因素分析结果显示F-HCC(P=0.041)和AFP-R(P=0.0O4)均为独立预后因子。结论 早期AFP应答可用于预测原发性肝癌伴门脉癌栓患者TACE术后的疗效与生存。Abstract:Objective To evaluate the clinical value of alpha-fetoprotein (AFP) response in patients with advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis receiving transarterial chemoembolization (TACE) treatment.Methods A total of 110 advanced hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombosis, with baseline AFP levels above 200 ≥ ng/mL and undergoing TACE therapy at the Sun Yat-Sen University Cancer Center between June 2007 and December 2008, were included in this study. AFP was collected in conjunction with radiologic outcomes after four to six weeks of treatment for transarterial chemoembolization. AFP response (AFP R) was defined as more than 20 % decrease from baseline after four weeks to six weeks of TACE treatment. Any case which did not qualify for AFP-R was defined as AFP non-response (AFP NR). Radiographic response was assessed by modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST).Results The characteristics of the 110 patients were as follows: the median age of the patients was 44 years old; hepatitis B surface antigen (HBsAg) was positive in 105 of the patients (95.5 %); and the median base level of AFP was 21 700 ng/mL. A total of 57 cases (51.8 %) were focal hepatocellular carcinoma (F HCC), whereas the other 53 cases (48.2 %) were diffused hepatocellular carcinoma (D HCC). A total of 48 cases (43.6 %) were infringed upon the portal vein. AFP-R was found in 37 of the patients (33.6 %) and AFP-NR was found in 73 patients (66.4 %). According to the mRECIST criterion, clinical benefit (CB) was seen in 33 cases (89.2 %) with AFP-R and 16 (21.9 %) with AFP-NR, respectively. AFP-R had a positive correlation with radiologic response (P < 0.001, r = 0.677). The 6-, 12-, 24-, and 36-month overall survival rates were 76 %, 35 %, 11%, and 5 %, respectively, for the AFP responders and 21%, 8 %, 4 %, and 2 %, respectively, for the AFP non-responders. Median overall survival time (7.9 months vs. 4.1 months; P < 0.001) was longer in the AFP-R patients than in the AFP-NR patients. Multivariate analysis suggested that F-HCC (P = 0.041) and AFP response (P = 0.004) were signiicantly associated with survival.Conclusion Early AFP-R may be useful in predicting radiologic response and clinically beneficial for the survival rate of hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombosis undergoing transarterial chemoembolization.
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原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，中国是肝癌高发区，其病例数占全球总病例的50%[1]。肝癌多数患者就诊时已是晚期，TACE术已经成为晚期肝癌的主要治疗方法[2]。大约70%的肝癌患者血清甲胎蛋白阳性[3]。研究表明血清AFP含量的测定可作为辅助诊断原发性肝癌，高AFP值是肝癌患者预后不良的危险因素[1, 4]。近期有研究报道AFP应答可作为预测肝癌治疗疗效及预后指标[1-2, 5-7]。现收集本院110例原发性肝癌伴门脉癌栓(portal vein tumor thrombosis，PVTT)临床资料进行分析，探讨肝癌伴门脉癌栓行TACE后血清AFP浓度变化与预后的关系。
1. 材料与方法
1.1 一般资料
收集中山大学肿瘤防治中心肝胆科确诊为原发性肝癌伴门脉癌栓患者，资料完整，共110例。术前检查包括血常规、生化、甲胎蛋白、影像学B超、CT等。所有患者均符合以下入选标准：1)影像学证实有PVTT，无远处转移；2)术前AFP≥200 ng/mL，定期检测AFP；3)首次治疗均为TACE；4)首次术前及术后4~6 w复查对比增强CT(MRI)扫描；5)首次TACE术后复查AFP和CT(MRI)均在同一时段内(相差 < 1 w)。
1.2 方法
1.2.1 定义
甲胎蛋白应答(AFP response，AFP-R)：TACE术后4~6w AFP值较术前基线值下降≥20%；而较基线值下降 < 20%则定义为甲胎蛋白非应答(AFP nonresponse，AFP-NR)。
1.2.2 疗效评价
评价标准：根据术前及复查对比增强CT或MRI，采用肝癌改良实体肿瘤疗效评价标准(mRECIST)作为疗效评价标准。完全缓解(complete response，CR)：增强CT扫描时目标病灶动脉期无强化；部分缓解(partial response，PR)：所有目标病灶动脉期强化半径总和至少减小30%；稳定(stable disease，SD)：既未达到缓解也未达到进展标准者；进展(progressive disease，PD)：所有目标病灶动脉期强化半径总和至少增加30%或出现新病灶。所有影像学评估由本中心2位专业放射科医生及1位肝胆肿瘤医生按上述体系进行评价。临床获益(clinical benefit，CB)：TACE治疗后4~6w影像学评估为CR、PR、SD的患者定义为CB。
1.2.3 肝动脉化疗栓塞方法及步骤
采用Salinger's技术，经皮股动脉穿刺，使用5-F YASILO或RH导管插管，在DSA下行腹腔动脉或肠系膜上动脉造影，必要时行膈动脉造影，明确肿瘤供血动脉后选择性将导管置入肿瘤供血动脉，在供血动脉内注入碘油和抗肿瘤药物。化疗药物含有洛铂50 mg(103例) 或卡铂300 mg(17例)、表阿霉素50 mg(110例)、丝裂霉素6 mg(110例)。化疗药溶解于10mL造影剂中，然后混合5mL碘油并混匀成乳化液缓慢注入。如果可见肿瘤供血动脉仍有快速的血流则补充注入纯碘油(0~30 mL)和(或)栓塞剂(明胶海绵5例，聚乙烯醇颗粒1例)，直至完全栓塞肿瘤供血动脉或至患者无法耐受。
1.2.4 复查及后续治疗
在首次TACE最初3个月内患者每1~2个月常规复查AFP及对比增强CT (MRI)，且入选患者均在首次TACE术后4~6w内至少复查1次APF和对比增强CT(MRI)。根据首次TACE术后疗效选择最佳后续治疗方案，如TACE、局部消融、肝切除、靶向治疗、系统性化疗或对症支持治疗。
1.2.5 随访
全组110例患者中位随访时间为4.8个月，随访截止2012年2月1日。TACE术后生存时间计算从首次TACE治疗日期至任何原因的死亡日期或末次随访日期。
1.3 统计学方法
采用SPSS 16.0统计软件。两个独立样本比较采用Mann-Whinety U检验。组间差异性检验采用χ2验或Fisher's精确检验，分类变量采用Spearman法进行相关性分析，用Kaplan-Meier法进行生存分析，生存时间比较采用Log rank检验，并以Cox比例风险回归模型进行多因素分析。所有检验均采用双侧检验，P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床特征
全组110例患者临床特点：男性104例，女性6例；年龄27~74岁，中位年龄44岁，105例(95.5%)患者HBsAg阳性；104(94.5%)为Child-Pugh A级；平均肿瘤最大直径为11.3 cm，其中66例(60%)≥10 cm；74例(67.2%)患者肿瘤分布于左叶或右叶，36例(32.8%)肿瘤分布于两叶肝脏；57例(51.8%)呈结节型肝癌(focal hepatocellular carcinoma，F-HCC)，53例(48.2%)呈弥漫型肝癌(diffuse hepatocellular carcinoma，D-HCC)；全组患者均伴门脉癌栓，未侵及门脉主干为62例(56.4%)，而侵及门脉主干为48例(43.6%)。其中43例(39.1%)患者肿瘤负荷占肝脏体积50%以上。AFP-R组与AFP-NR组临床特征：在年龄、性别、肝硬化、Child-Pugh分级，术前AFP、肿瘤最大直径等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。而AFP应答组较AFP非应答组肿瘤多局限于左半肝或右半肝、呈结节型且肿瘤负荷≤50%(表 1)。
表 1 原发性肝癌伴门脉癌栓患者的临床特征Table 1. Clinical characteristics of 110 hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombosis
2.2 AFP应答结果
37例(33.6%)术后AFP值较术前降低≥20%，定义为AFP-R组；另外73例(76.4%)为AFP-NR组。入选110例患者术前AFP均≥200 ng/mL，全组中位AFP值为21 700(203~121 000)ng/mL，AFP-R与AFP-NR组术前中位AFP值分别为1 698、32 061 ng/mL，两组差异无统计学意义(P=0.113)。术后4~6w复查AFP值，AFP-R组明显低于AFP-NR组，但差异无统计学意义(P=0.134)。全组51例(46.4%)AFP较术前下降，59例(53.6%)较术前升高；其中30例(27.3%)AFP较术前下降>50%，3例(2.7%)AFP下降至正常。
2.3 影像学评价结果
通过分析110例患者362次影像学检查，平均3.3次/例，根据mRECIST评价标准CR 1例(0.9%)、PR 23例(20.9%)、SD 25例(22.7%)及PD 61例(55.5%)。
2.4 AFP应答与影像学评价的关系
37例AFP-R患者中获CR 1例(27.0%)，PR 19例(51.4%)，SD 13例(35.1%)，PD 4例(10.8%)；而AFP-NR组CR 0例(0)，PR 4例(5.6%)，SD 12例(16.4%)，PD 57例(78.1%)。AFP-R组CB率高于AFP-NR组，分别为33例(89.2%)和16例(21.9%)，差异有统计学意义(P < 0.001)。在AFP-NR组PD患者明显多于AFP-R组。AFP-R与影像学评价结果呈正相关(r=0.677，P < 0.001)。
2.5 生存结果
全组患者109例死于肿瘤进展及其相关并发症，至末次随访时1例患者生存。总体中位生存时间为4.8个月，6、12、24、36个月的总体生存率分别为39%、17%、6%、3%。AFP-R组和AFP-NR组中位生存时间分别为7.9个月和4.1个月，两组总体生存差异有统计学意义(P < 0.001)。两组6、12、24、36个月的总体生存率分别为76%、35%、11%、5%和21%、8%、4%、2%，两组生存曲线比较见图 1。根据mRECIST评价体系CR、PR、SD、PD组间比较差异有统计学意义(P < 0.001)，且CB患者较PD患者组间差异有统计学意义(P < 0.001)，评价为CB患者的总体生存率好于评价为进展期的患者(表 2)。mRECIST评价体系可用于评价原发性肝癌伴门脉癌栓TACE术后的疗效。
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图 1 AFP-R组和AFP-NR组患者生存曲线Figure 1. Comparison of the overall survival curves between the AFP responders and non-responders表 2 早期甲胎蛋白应答与疗效评价的关系Table 2. Association of early alpha-fetoprotein response with therapeutic efficacy
2.6 预后分析
将可能影响临床预后因素进行单因素分析(表 1)，其中癌栓类型(P=0.005)、肿瘤分布(P=0.001)、肿瘤负荷(P=0.023)、肿瘤类型(P < 0.001)、AFP-R(P < 0.001)均为影响原发性肝癌伴门脉癌栓预后因子。将单因素分析有意义因素全部纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析，结果表明肿瘤结节类型(P=0.041)和早期AFP-R(P=0.004)为独立预后因子(表 3)。原发性肝癌伴门脉癌栓的患者肿瘤呈结节型的生存时间长于肿瘤呈弥漫型患者，获AFP-R的患者预后好于AFP-NR患者。
表 3 影响原发性肝癌伴门脉癌栓预后因素的多因素分析Table 3. Multivariate analysis of factors contributing to overall survival in HCC with PVTT patients
3. 讨论
肝癌是一种发病率较高且预后差的消化系统恶性肿瘤。大约30%的患者初诊时肉眼可见门静脉癌栓[8]。临床实践证明，TACE术已经成为无法手术的肝癌患者主要的姑息治疗方法。一项前瞻性非随机对照研究表明，与保守治疗相比TACE术可以延长肝癌伴门脉癌栓患者的生存时间[2]。
目前，对于实体瘤疗效评价主要采用WHO或RECIST标准。Lencioni等[9]建议采用以动脉期强化区域的大小(mRECIST评价标准)来评估原发性肝癌的治疗疗效。本研究采用mRECIST评价标准对110例肝癌伴门脉癌栓患者首次TACE术后的治疗疗效进行评价，根据mRECIST评价结果，临床获益患者的总体生存率明显好于进展期患者(图 2)，表明mRECIST评价标准可以较好的反映肝癌伴门脉癌栓TACE术后患者的预后。
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图 2 临床获益和临床进展期患者的生存曲线比较Figure 2. Comparison of the overall survival curves between the patients with clinical benefit and clinical progression目前各种针对晚期肝癌的新型治疗方式，以影像学为基础的评价标准包括WHO、RECIST标准和一些改良标准不能够恰当而又准确的反映实际治疗疗效；尤其是对于肝癌的分子靶向治疗和局部治疗，这些治疗方式通常是使肿瘤坏死而不是使瘤体缩小。因此寻找有效的替代评价指标显得尤为重要。
根据AFP可以持续的反映肿瘤负荷或活性的假说，因此临床实践过程中常用检测AFP来反映治疗疗效[10]。AFP的检测方法一直被用于肝癌的诊断及其治疗疗效的监测[11]，也有研究显示高水平AFP是原发性肝癌伴门脉癌栓的不良预后因素[4]。然而，AFP-R在预测肿瘤生存预后中价值的研究却甚少，如其与无进展生存率或总体生存率之间的关系[12]。目前有研究表明AFP-R可用于预测肝癌患者的预后，且为独立的预后因素，如晚期肝癌患者接受系统性化疗后，AFP值较基线值下降一定程度可作为预后的早期预测指标[5, 10]。Yau等[13]研究表明晚期肝癌患者口服索拉非尼6 w后，血清AFP值较用药前下降>20%，可作为有效预测临床获益和较好的无疾病进展生存的指标。本研究中，以110例AFP≥200 ng/mL的原发性肝癌伴门脉癌栓的患者为研究对象，提示首次TACE术后早期(4~6 w)AFP-R组患者相对AFP-NR组患者有更好的治疗反应率和更好的总体生存率。多因素分析发现AFP应答为独立的预后因子。本研究结果进一步验证了Riaz等[6]的研究结果，采用mRECIST评价标准来评价治疗疗效，能较好的反映肝癌伴门脉癌栓的预后，且AFP-R与以mRECIST标准的客观影像学评价结果呈正相关(r=0.677)。早期AFP应答是可用于预测原发性肝癌伴门脉癌栓的临床疗效与预后，而对于未能在单次TACE治疗后的AFP非应答的患者，临床上可较早采用其他的辅助治疗手段或更换治疗方案，可能会使得AFP-NR患者获益，从而改善此类患者的预后。
将AFP应答用于临床尚需解决如下问题。首先，目前无统一AFP应答的定义，争论主要焦点是AFP降低比例的选取，有研究采用降低20%[3, 10, 13]而另外一些作者则采用降低50%[5-6]。本研究选取AFP降低50%作为临界值，虽然可以提高研究结果的特异性，但可能使部分患者的临床获益被低估。其次，基线AFP水平也是需要考量的问题，因为治疗前较高水平及较低水平的AFP值在反映临床预后中具有更高的特异性；而且高水平的AFP基线值不容易出现AFP-R假阳性的结果。因此多数研究者选取AFP> 200 ng/mL的患者作为研究对象[6-7, 13]。最后，本研究为回顾性研究，评估疗效和检测AFP值并非同一时间间隔或时间点，因此需要前瞻性的研究来验证结论的可靠性。此外，原发性肝癌患者肝炎肝硬化背景在一定程度上影响AFP水平。
总之，客观影像学评价结果表明，使用AFP应答评价方法与mRECIST方法具有高度相关性，且AFP应答是良好生存的独立预后因素。由于AFP应答的评估较mRECIST方法更便捷、更经济。因此，AFP应答在原发性肝癌伴门脉癌栓患者的疗效预测及生存预测中具有一定临床应用价值。
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图 1 AFP-R组和AFP-NR组患者生存曲线
Figure 1. Comparison of the overall survival curves between the AFP responders and non-responders
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图 2 临床获益和临床进展期患者的生存曲线比较
Figure 2. Comparison of the overall survival curves between the patients with clinical benefit and clinical progression
表 1 原发性肝癌伴门脉癌栓患者的临床特征
Table 1 Clinical characteristics of 110 hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombosis
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表 2 早期甲胎蛋白应答与疗效评价的关系
Table 2 Association of early alpha-fetoprotein response with therapeutic efficacy
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表 3 影响原发性肝癌伴门脉癌栓预后因素的多因素分析
Table 3 Multivariate analysis of factors contributing to overall survival in HCC with PVTT patients
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