铁是人体维持正常生理活动必不可少的金属元素之一。主要参与氧转运、电子传递、DNA合成及许多酶促反应等重要的生理过程。维持铁代谢平衡对于人体正常的生理状态至关重要。体内铁缺乏或过载会导致机体铁代谢紊乱, 造成神经退行性疾病、糖尿病等疾病的发生。由于铁过载诱导体内产生过多自由基导致的疾病, 一度曾被忽视, 而越来越多的证据显示铁过载与癌症的发生发展有着密切的关系。

1.   铁过载与癌症的发生风险

对大鼠重复多次肌肉注射右旋糖酐铁可导致局部软组织肉瘤。临床注射铁剂的患者中几年后也有肉瘤的发生。现有的大部分流行病学数据支持过量铁有诱发人类癌症中的作用, 相关的动物及细胞实验结果也进一步印证了铁过载可能是致癌因素之一。

1.1   铁过载与结直肠癌

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的发病率以每年4%递增, 全球结直肠癌新发病例接近120万, 死亡63万。因在人类结肠中含有高浓度的铁, 所以推测铁可能在结肠癌的发生发展中起到至关重要的作用。膳食纤维通过其肌醇六磷酸成份螯合膳食铁, 可以降低结肠癌的发病风险, 很多的人类流行病学研究都探讨了外源性(食物)或内源性(体内贮存)铁与结肠癌发病风险的关系, 其中Santarelli等^[1]详细总结了2000年以来53个食肉与CRC关系的流行病学研究结果, 得到一致性结论: 红肉的多量摄取可以增加CRC患病风险。饮食习惯的改变可能减少高达70%的结直肠癌的负荷。在最新的一组有关肉食中血红素铁与CRC风险的荟萃分析^[2]显示: 肉食中的血红素铁促进CRC发生。其中的机制可能为: 1)血红素铁能够催化内源性致癌物N-亚硝基化合物的形成; 2)血红素铁通过催化脂质过氧化, 形成有细胞毒性和遗传毒性的醛类。在对无症状女性进行的结肠镜检查中证实大量摄食红肉与CRC癌前病变腺瘤的发生呈正相关^[3]。另有研究发现随血清铁饱和度增加, 腺瘤发生增多, 说明体内铁水平直接关系到结肠黏膜的生长状态^[4]。在HFE纯合子282Y突变的血色素沉着症患者中, CRC危险性提高两倍, 这进一步说明铁与CRC的发生具有密切的关系^[5]。然而, 也有报道结肠癌的发病风险与饮食铁摄取和机体铁水平无关或呈负相关, 铁补充剂和血清铁饱和度与结肠腺癌的复发无关^[6]。

铁过载仍是诱发CRC不可忽视的因素之一, 许多动物实验结果表明给大鼠补充铁剂, 在结肠盲肠会降低锰超氧化物歧化酶的活性, 增加脂质过氧化物和自由基的产生能力, 增加结肠隐窝的变异。红细胞溶解物可作为细胞毒物质, 实验中喂食血红素的大鼠粪便中的水分比对照组具有更高的毒性, 而向对照组鼠粪便中的水添加血红素, 却未增加其细胞毒性, 这说明饮食中血红素的代谢可能会导致未知的但有高毒性的物质在结肠腔中产生。将敲除HFE的小鼠喂食标准铁饮食与低铁饮食相比, 前者结肠组织中丙二醛的富集浓度提高, 这表明饮食中铁含量及HFE基因型二者间可能在增加结肠组织氧化损伤中具有协同作用。

虽然啮齿类饮食铁摄取会增加氧化应激反应及细胞增殖, 但单独铁仍不能诱发CRC。临床上慢性溃疡性结肠炎的患者需要经常补充铁剂来矫正因直肠出血所致的缺铁性贫血, 其发生结肠癌的风险较无慢性溃疡性结肠炎者有所增加。雌性C57BL/6J小鼠长期饮用含有右旋糖酐硫酸酯钠的水导致溃疡性大肠炎, 同时喂这些小鼠富铁食物会明显增加结肠癌的发病率, 但同时喂抗氧化剂乙酰半胱氨酸, 可明显诱导结直肠癌及正常上皮细胞凋亡, 并可减少硝基酪氨酸染色阳性的细胞, 即NO介导的蛋白损伤有所减少, 这可能是饲喂的抗氧化剂能降低CRC的发病率的原因之一。

很显然, 多数的证据表明, 铁过载可能通过增加与氧化、硝基化应激的相关致癌因素, 从而增加溃疡性结直肠炎及黏膜的变异, 最终导致CRC的发生、发展。

1.2   铁过载与肝癌

肝脏是主要的铁储存和代谢器官。在众多致癌因素中除病毒性肝炎、酒精、烟草等因素之外, 铁过载可能是一种重要的诱因。血色素病患者的肝脏样本与正常肝脏相比具有特征性高水平的铁, 肝脏中过多铁沉积可以造成肝损伤, 进而导致肝小叶纤维化, 继而肝硬化就会发生, 甚至导致肝癌, 但具体的机制仍不清。如果血色素病患者发生肝硬变后, 其进展为肝癌的相对可能性增加200倍。在西方, 肝细胞性肝癌很少发生于无肝硬化的患者中。然而, 在无肝硬变发生的肝癌中, 有超过50%的病例中有轻度的铁过载。这些数据都支持铁过载是肝癌的危险因素这一假说。

高加索人中的血色素沉着症患者可评估的患肝癌率为1万人中50~80例^[7]; 在美国, 从1979年至1992年中有60%的血色素沉着症患者被证实死于肝细胞癌; 欧洲许多国家的流行病学研究表明在血色素沉着症中肝癌与铁过载有密切关系; 也已证实非洲的铁过载疾病是肝癌发病机制中的危险因素。发现患有肝硬化的C282Y纯合子的患者, 演变为肝癌的风险增加了19倍。C282Y杂合子基因型在肝癌患者中明显增多, 这与显著增加的体内铁储存和肝内铁沉积有关。值得注意的是如果血色素沉着症患者同时患有酒精性肝硬变或病毒性乙型肝炎或丙型肝炎相关性肝硬变, 患者发生肝癌的风险将显著增加。这是因为铁易使乙型肝炎丙型肝炎迁延不愈, 铁可能是这些患者发生肝癌过程中的一个复合因素。

鼠类的HFE基因在结构上与人类相似, 在4种HFE基因干扰小鼠模型中, 肝铁水平提高, 转铁蛋白饱和度增加, 小肠铁吸收增多。像血色素沉着症患者中一样, 这些鼠的网状内皮细胞中铁负荷相对不足^[8]。在化学性致肝癌因素中, 铁被证实增加小鼠由六氯苯诱导肝卟啉病的敏感性。小鼠联合应用六氯苯和铁后, 体内造成DNA氧化损伤的脂质过氧化物的水平明显增高。如将饮食铁与聚氯化联苯, 或二乙基亚硝胺等联合应用, 铁可能降低细胞内抗氧化物质如辅酶Q的含量, 使细胞增殖变快, 成为肝癌进展的启动因素。

目前尽管评估肝铁含量在肿瘤发展中作用的临床研究结论仍有争议, 但肝脏内铁沉积是促进肝病进展的一种复合因素。铁过载可以增加氧化应激的效应以及影响肝硬化患者的自然病程, 使其暴露于更高的肝癌发生风险中。

1.3   铁过载与肾癌

肾脏是铁代谢的主要器官之一。肾细胞癌(renal cell cancer, RCC)发生风险与人类基因突变引起的铁代谢紊乱之间有无相关性缺乏相应的的流行病学研究。但是, 许多研究发现钢铁厂的工人患RCC的风险增大。虽然没有确定哪种特异性的铁化合物是可能的RCC诱因, 但这些研究结果显示职业是RCC发生因素之一。在啮齿类动物, Fe-NTA是肾癌的致癌因素。重复腹腔注射Fe-NTA诱导肾小管发生氧化应激损伤, 进而坏死, 最后导致RCC发病率高。在Wistar大鼠的肾脏和肝脏中产生脂质过氧化反应产物。其中, 4-羟基壬烯酸(HNE)最高升高27倍, 丙二醛含量最丰富(2.4 nmoL/100 mg湿重)。谷胱苷肽硫转移酶是活性代谢物与谷胱甘肽共轭反应及解毒反应中的重要催化酶, 在应用Fe-NTA后谷胱苷肽硫转移酶发生改变, 失去应有的生理功能。实验同时证实Fe-NTA是比Cu-NTA更有效的肾致癌因子, 具有更高的致瘤概率和更短的成瘤时间; 而在NTA治疗组无肾肿瘤形成, 并且无论癌基因还是p53抑癌基因在此组的肾脏组织中无变化, 这些说明铁在RCC形成中起一定作用。另一方面, 抑癌基因p16在Fe-NTA治疗后一周内出现等位基因丢失。P16等位基因丢失发生在致癌早期, 特别是在p16基因位点与其他肿瘤抑制基因比较, 基因组位点易受芬腾反应损伤^[9]。模型中三价铁与NTA复合物被认为是一种癌症启动剂。另有实验表明V-E这种抗氧化剂能够有效抑制Fe-NTA诱导的肾毒性和肾致癌作用。

1.4   铁过载与肺癌

肺癌(lung cancer)是癌症死亡的首要原因, 除吸烟外, 还有很多致癌因素是人们关心的问题。30例肺癌患者与健康者的血清铁水平与肺癌的关系, 肺癌患者血清铁水平明显高于健康人, 但二者无显著性差异。

铁是否为肺癌的致癌风险因子, 许多流行病学研究表明钢铁铸造工人有较高的肺癌风险。一些研究者认为, 虽然吸入铁化合物中也携带多环芳烃、镍、铬等致癌物, 但越来越多的证据表明, 铁是吸入粉尘(例如, 石棉, 硅土)中一项主要的致癌危险物。在一组同类的病例对照研究中高炉工与非金属生产部门的工人相比有过剩肺癌风险(OD=2.55, 95%CI为1.25~5.21)。在中国鞍山钢铁企业中发现肺癌、胃癌和结肠癌的标准化的比例死亡比率明显上升。在肺癌中暴露于粉尘的总量与苯并芘之间有明显的剂量反应梯度。其他的研究也同样证实虽然其他的致癌复合因素如吸烟、柴油机废气、低剂量辐射或硅尘不能排除, 但铁粉尘的接触仍是肺癌高发的原因。可见职业环境粉尘致肺癌作用可能是通过尘埃粒子表面的氧化还原活性增高所致。来自铁矿中一些矿物粉尘在水介质中氧化过程十分活跃, 形成很多的氧自由基, 从而产生更多的氧化应激损伤, 使DNA损伤甚至是原癌基因被激活。

Fe²⁺离子吸附于颗粒或从表面解离可能是氧化剂的形成原因。煤粉尘具有氧化还原活性, 和其中有生物活性铁水平呈正相关, 粉尘诱导产生大量铁蛋白。含三价铁(Fe₃O₄)铁矿物、磁铁矿等可使叙利亚仓鼠胚胎细胞形态发生转化, 铁螯合剂去铁胺可以消除这些铁化合物的转化活性, 这进一步说明铁尘可以诱发肺癌^[10]。

除了职业环境粉尘致癌的研究, 最近一项有关食肉与肺癌相关性的调查显示: 食用红肉量与男性肺癌呈正相关, 而在女性中二者的相关性较小。从红肉中摄取血红素铁的量与肺癌的发生呈正相关, 此相关性男性较女性更高^[11]。而Mahabir等^[12]进行的前瞻性队列研究表明: 妇女人群中铁的摄入总量与肺癌的发生呈负相关, 即在一定范围内摄入越多的铁, 肺癌的发生概率越小。

1.5   铁过载与乳腺癌

近年来乳腺癌(breast cancer)的发病率明显上升。乳腺癌的发病风险有家族史、雌激素水平、肥胖和某些食物。在一项有关中国女性乳腺癌患者的研究表明血红素铁的摄取增加了乳腺癌的风险; 更多研究证实肉类可能增加绝经后乳腺癌的发生风险^[13-15]; 另些研究进一步证实红肉、饮食铁与绝经后侵袭性乳腺癌呈正相关^{[13, 15-16]}。这是因绝经前和绝经后妇女的最显著的生理区别除了内分泌激素因素外就是铁状态。由于停止经血, 血清铁水平绝经后高于绝经前2~3倍。铁可能通过与雌激素代谢或羟基相互作用而与乳腺癌相关^[17-18]。在新近的研究中发现, 与对照组受试者相比, 乳腺癌患者的总铁和非血红素铁明显减少, 血清铁水平却高于对照^[16]。机能学研究表明血循环中的雌激素可促使铁从铁蛋白中释放出来, 这样血清铁过多可继发性引起自由基累积, 从而增强雌激素的致癌作用, 乳腺癌的发生风险也随之增高。虽然还不十分清楚铁过载是致癌因素的起因还是结果, 但铁在乳腺肿瘤组织中明显高于正常组织, 这表明在乳癌进展过程中需要更多有生物活性的铁。据此也可推测乳腺组织中铁病理性积累可能与乳腺癌的进展有关。

另一方面, 先前也有报道血清铁与乳腺癌的发生风险无明显关系, 与饮食铁摄取无相关性^[19]。没有发现乳腺癌与饮食摄取的总铁或血红素铁之间有任何联系。然而, 在每天饮用20 g酒精的妇女中, 铁和血红素铁二者的摄取与乳腺癌的发生呈正相关。这说明铁可能与其他致癌因素间存在相互作用, 进而促成癌症发生的可能。

如前所述, 遗传性血色素沉着症基因HFE在铁稳态中起关键性作用, 在肝癌、结肠癌中HFE突变体与癌症风险密切相关。研究表明HFE C282Y纯合子患者发生乳腺癌的风险是无C282Y突变个体的2倍^[5]。在土耳其妇女中HFE H63D纯合子与乳腺癌风险呈正相关, 在俄罗斯妇女中HFE H63D与雌激素有关癌症如乳腺癌、卵巢癌呈正相关, 且随年龄的增加, 相关性增加。

基于上述研究结果, 铁可能为乳腺癌致癌因素中的肿瘤相关因子。铁与雌激素的水平可能是绝经后妇女乳腺癌进展的重要因素^[17]。

1.6   铁过载与其他癌症

有学者在研究HFE突变体与卵巢癌的发病风险和预后时发现: C282Y突变频率在卵巢癌患者中明显高于正常对照组, 而且与卵巢癌的发病率呈正相关。卵巢癌患者中C282Y突变者生存率明显低于无突变者。结果表明, C282Y突变者可能增加卵巢癌进展。含有C282Y突变体的HFE蛋白可能导致掠夺铁能力的增强, 并有益于肿瘤细胞的增殖^[20]。

另有研究证实铁过载可以增强鼠类皮肤化学性诱导的肿瘤发生, 相反, 如给予低铁饮食, 可以减低皮肤癌的发生或每只鼠的肿瘤数量。还有报道子宫内膜癌^[21]、神经胶质瘤^[22]、黑色素瘤^[23]、白血病^[24]等的发生可能与机体铁代谢紊乱有关。

2.   小结与展望

综上所述, 铁是人体内重要的微量元素, 它参与人体许多重要的生理过程, 然而, 铁又是一把双刃剑。铁缺乏是全球最常见的公共营养问题, 过量的铁同样也会对机体产生毒性作用, 越来越多的研究表明铁过载与多种癌症的发生、发展相关。造成铁过载的原因一是从食物和环境中摄入的铁过多, 一是内源释放的铁的增加, 即伴随着人体老化, 铁摄入量大于损耗, 过多的铁缺乏有效的生物学排泄机制, 体内铁的储存积累严重影响人体健康, 其机理十分复杂, 尚需进一步深入研究。因此, 适当控制铁的摄入(食肉或铁补充剂), 减少职业环境中铁粉尘污染, 调整体内铁储存对于预防癌症将是很好的策略。