恶心、呕吐是化疗最常见的不良反应, 控制化疗引起的胃肠道反应, 不仅能增强患者及家属的信心, 同时能保证治疗的顺利进行, 确保治疗的疗效。盐酸帕洛诺司琼是第二代5—HT3受体拮抗剂, 能同时预防中、高度致吐性化疗方案引起的恶心呕吐, 特别对于延迟性呕吐的缓解有明显疗效, 国内外已有部分报道^{[1, 2, 3, 4]}。众所周知, 骨肉瘤的术前或术后化疗方案均为大剂量化疗^{[5, 6]}, 使用中、高度致吐性药物, 较好的控制骨肉瘤患者接受化疗后的胃肠道反应, 对于提高患者对医生的依从性至关重要。骨肉瘤的发病人群有别于其他恶性肿瘤, 常见于青少年发病。本研究旨在探讨注射用盐酸帕洛诺司琼在骨肉瘤大剂量化疗中控制胃肠道反应的疗效观察, 以及对于青少年患者用药的安全性。

1.   材料与方法

1.1   材料

1.1.1   病例资料

选取2010年10月至2012年3月于上海交通大学附属第六人民医院入院的80例骨肉瘤患者, 其中男性54例, 女性26例。试验组平均年龄13.9(6~27)岁、对照组平均年龄14.3(5~26)岁; 试验组平均身高1.51(1.25~1.83)m、对照组平均身高1.53(1.22~1.85)m; 试验组平均体质重45.1(27~78)kg、对照组平均体质重(24~75)kg。所有病例均经病理组织学或细胞学确诊为骨肉瘤。接受大剂量顺铂(cisplatin, DDP)100 mg/m²联合阿霉素(adriamycin, ADM)60~80 mg/m²化疗方案。所有患者体能状态(karnofsky, KPS)评分≥70分(试验组KPS 81分; 对照组KPS 80.9分)。预计生存期 > 3个月, 不同时接受放疗, 未伴有消化道梗阻、脑转移、严重高血压、心脏疾病等(表 1)。

表  1  两组患者一般情况 例

Table  1.  Clinical data of the patients in two groups(n)

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1.1.2   药品来源

盐酸帕洛诺司琼注射液(商品名: 欧赛), 国药准字H20080227规格5 mL/支, 含盐酸帕洛诺司琼0.25 mg; 盐酸昂丹司琼注射液(商品名: 欧贝), 国药准字H10970065规格2 mL/支, 含盐酸昂丹司琼4 mg; 两种药剂均由山东齐鲁制药有限公司生产。

1.2   方法

1.2.1   给药方法

两组药物均于化疗前30 min给药, 试验组为化疗第1日使用盐酸帕洛诺司琼注射液0.25 mg(1支), 滴注时间超过30 s。对照组为化疗期间每日使用盐酸昂丹司琼16 mg(2支), 滴注时间超过15 min。

1.2.2   疗效评价

依据NCI.CTC 3.0对化疗后出现的呕吐及恶心进行分级。分别为1)呕吐: 急性呕吐指化疗后 < 24 h发生呕吐, 延迟性呕吐指化疗后≥24 h发生的呕吐, 本研究受试者被观察至化疗后120 h。疗效评价为完全缓解(CR): 无呕吐; 部分缓解(PR): 呕吐1~2次/d; 轻微缓解(MR): 呕吐3~5次/d; 无效(F): 呕吐 > 5次/d, 以CR+PR计算止吐有效率。2)恶心: 0级为无恶心; 1级为轻微恶心, 不影响进食; 2级为明显恶心, 影响进食; 3级为重度恶心, 不能进食, 需卧床。完全控制者为无恶心(0级)。完全控制率=完全控制例数/总例数×100%。

1.3   统计学分析

采用SPSS 16.0软件进行统计分析。计数资料采用χ²检验, P < 0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   两组患者用药后呕吐情况

使用盐酸帕洛诺司琼试验组急性呕吐的总有效率(CR+PR)为80.0%, 使用盐酸昂丹司琼对照组急性呕吐的总有效率为77.5%, 差异无统计学意义(χ²=0.075, P=0.785, 表 2)。延迟性呕吐的完全缓解率, 从化疗后24小时开始, 每24 h观察, 截止至化疗120 h后分别对比试验组与对照组延迟性呕吐的完全缓解率。试验组与对照组在4个时段的完全缓解率分别为: 36/28, 37/29, 38/29, 39/30, 试验组均明显优于对照组, 差异均有统计学意义(P < 0.05)。

表  2  两组急性呕吐患者用药后的疗效比较

Table  2.  Comparison of the efficacy of drug therapy for acute vomiting between the two groups[n(%)]

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2.2   两组患者用药后恶心改善情况

试验组在用药后第1天, 第3天恶心的完全控制率高于对照组, 差异无统计学意义(P > 0.05)。试验组用药后的第5天, 第7天恶心的完全控制率明显高于对照组, 差异有统计学意义(P=0.039, P=0.034, 表 3)。

表  3  两组用药后不同时间恶心的完全控制率比较

Table  3.  Complete control rates of nausea in the two groups after medical treatment at different time points(n)

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2.3   不良反应

试验组40例患者使用盐酸帕洛诺司琼后, 不良反应主要为便秘3例(7.5%), 腹胀2例(5.0%), 头痛2例(5.0%)。而对照组40例患者使用盐酸昂丹司琼后, 不良反应主要为便秘2例(5.0%), 腹痛1例(2.5%), 腹胀3例(7.5%), 头痛1例(2.5%), 头晕1例(2.5%)。两组间不良反应发生率无显著性差异(P > 0.05), 且两组患者不良反应多数持续1~2 d, 至研究结束全部恢复。

3.   讨论

化疗是目前较多恶性肿瘤治疗手段中的主要方法之一, 化疗最常见的不良反应即恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV)。如果出现反复、持续的恶心呕吐不仅对患者造成心理和生理上的不良影响, 而且可能使患者对化疗产生恐惧, 严重者可出现电解质紊乱, 导致化疗无法正常进行, 影响疗效。大剂量、足够的疗程、序贯的化疗治疗大大提高了骨肉瘤患者的生存率及无病生存率, 较好的控制化疗引起的胃肠道反应在治疗过程中尤为重要。在骨肉瘤化疗方案中常使用DDP联合ADM, 根据2009年(第4版)NCCN止吐临床实践指南, 顺铂≥50 mg/m²即为高度致吐药物, 阿霉素为中度致吐药, 治疗骨肉瘤的大剂量AP方案有较高的致吐性, 有效的预防该方案的胃肠道反应很有必要。本研究探讨了盐酸帕洛诺司琼在骨肉瘤的大剂量AP化疗方案中的疗效。

化疗引起恶心呕吐的机制很复杂, 一般认为主要是由神经递质5-HT、P物质、多巴胺等作用于神经中枢引起。盐酸帕洛诺司琼是新型的长效5-HT受体拮抗剂, 属第二代高选择性5-HT受体拮抗剂, 与其他5-HT受体拮抗剂比较, 对5-HT受体的亲和力 > 100倍, 半衰期约40 h^[7-10]。

本研究显示, 试验组和对照组在治疗急性呕吐的总有效率分别为80.0%和77.5%, 两组间差异无统计学意义(χ²=0.075, P=0.785), 提示盐酸帕洛诺司琼与盐酸昂丹司琼在急性呕吐的治疗中, 都有较好的疗效。而比较延迟性呕吐的治疗时, 按照化疗后24~48 h、48~72 h、72~96 h及96~120 h分别观察两组呕吐的完全缓解率, 试验组疗效均明显优于对照组, 差异均有统计学意义(P < 0.05), 提示盐酸帕洛诺司琼较昂丹司琼对于延迟性呕吐的治疗有更加明显的优势, 且用药更简单, 无需每日用药。关于两组对于恶心的完全控制率, 试验组在第1天及第3天对恶心的完全控制率与对照组差异无统计学意义(考虑本试验样本量较小, 可能存在偏移)。而观察至第5天及第7天, 可见两组之间的差异有统计学意义, 提示在控制化疗引起的延迟性恶心的治疗中, 盐酸帕洛诺司琼较盐酸昂丹司琼有更好的疗效。

本研究中, 两组患者平均年龄均在14岁左右, 使用盐酸帕洛诺司琼和盐酸昂丹司琼后均无严重不良反应, 两组不良反应主要为便秘, 头痛和腹胀, 且表现均轻微, 在研究观察结束时均已好转。两组不良反应发生率均 < 10%。且两组间不良反应比较差异无统计学意义。由此可得出, 盐酸帕洛诺司琼较盐酸昂丹司琼并未增加不良反应发生率。

综上所述, 盐酸帕洛诺司琼在控制骨肉瘤大剂量AP化疗方案时引起的CINV有较好疗效, 特别是对于延迟性的呕吐和恶心的控制明显优于第一代5-HT受体拮抗剂, 且在青少年中用药安全性较高, 值得临床推广。