Advances in the relationship between thymidine phosphorylase expression and colorectal carcinoma
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摘要: 胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase, TP)是嘧啶核苷合成与分解过程中的一个关键酶。目前认为TP与血小板源性内皮细胞生长因子(platelet-derived endothelial cell growth factor, PD-ECGF)具有同源性, 其诱导血管形成和抗凋亡的作用与结直肠癌的生长、转移密切相关。同时TP也是使5'-脱氧氟尿苷(5'-deoxy-5-fluorouridine, 5'-DFUR)等(5-fluorouracil, 5-FU)前体药物转化为5-FU的关键酶, 其活性与结直肠癌细胞对氟尿嘧啶类药物的敏感性及靶向治疗密切相关。因TP在肿瘤的生长、转移、治疗和预后方面均有重要作用, 阐明其表达机制具有重要意义。本文将对近年TP在结直肠癌中的表达与肿瘤血管新生及与激活5'-DFUR发挥细胞毒作用、治疗结直肠癌的研究进展进行综述。Abstract: Thymidine phosphorylase(TP) is an important enzyme in the pyrimidine nucleoside synthesis and decomposition.Based on current hypotheses, a homology between TP and platelet-derived endothelial cell growth factor is found.A close relationship was observed between the function of TP in inducing angiogenesis and the anti-apoptotic property as well as the progression and metastasis of colorectal carcinoma.TP is the key enzyme that can convert 5' deoxy-5-fluorouridine(5'-DFUR), one of the prodrugs of 5-fluorouracil(5-FU), into 5-FU.TP activity is strongly linked to the sensitivity and the targeted therapy of fluorouracil drug on colorectal carcinoma cells.Therefore, clarifying the expression mechanism is of great importance.This article summarized the function of TP in angiogenesis, TP expression in colorectal carcinoma, and 5'-DFUR activation in cells.Current research progress in colorectal carcinoma treatment was also described.
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Keywords:
- thymidine phosphorylase /
- colorectal cancer /
- angiogenesis /
- 5'-deoxy-5-fluorouridine
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胸苷磷酸化酶(TP)是嘧啶核苷代谢过程中的一个关键酶, 与血小板源性内皮细胞生长因子(PD-EC-GF)的结构相似, 被认为是同一物质。TP能够促进血管新生, 在结直肠癌生长、浸润和转移过程中发挥了重要作用[1]。高表达的TP能选择性地激活5'-脱氧氟尿苷(5'-DFUR)、卡培他滨(capecitabine, CAP)等药物, 使其转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)而发挥抗肿瘤作用。因此, TP表达的研究对结直肠癌的血管新生、浸润和转移, 以及临床化疗方面均具有重要作用。
1. TP的生物学特性
1954年Friedkin已经发现生物体内有TP存在, 但直到1975年, Voytek和Blank才从大肠杆菌和沙门氏菌中将TP分离纯化出来, 是一个45 kD亚基的二聚体。而1978年Kubilus首次从人类羊膜绒毛膜层纯化得到真核细胞TP, 是47 kD的亚基二聚体, 并与大肠杆菌TP具有相同性质。PD-ECGF由Miyazono于1987年从体外刺激主动脉内皮细胞增殖的血小板裂解因子中分离得到, 1992年Furukawa通过克隆大肠杆菌TP的cDNA, 发现其中有120个氨基酸序列与PD-ECGF的序列完全一致, 这使人们开始关注TP与PD-ECGF的关系。1993年Sumizawa研究表明, 重组PD-ECGF有TP活性, 同时TP有促血管生成活性, 并且PD-ECGF多肽可被抗-TP抗体所识别, 提示两者可能具有高度同源性。1995年Miyadera通过提纯人胎盘TP并分析其氨基酸序列, 结果发现TP和PD-ECGF的N-末端序列差异较小, 并认为其原因可能是PD-ECGF在提纯过程中丢失了某些片段, 因此, 认为TP和PD-ECGF可能是同一基因的转录产物。目前, 人们普遍认为TP和PD-ECGF是同一种物质, 不仅在嘧啶核苷代谢中有重要作用, 而且在体内有促进血管生成的活性作用。
TP是由两条多肽链所构成的同源二聚体, 相对分子量为55kD, 最适pH值为5.3, 其基因定位于22号染色体的q13带。TP的主要生物学功能为: 1)TP能可逆性地催化胸苷去磷酸化, 生成胸腺嘧啶和2-脱氧核糖-D-核糖-1-磷酸, 维持体内胸苷的稳定水平, 包括降解胸腺嘧啶核苷作为碳和能量的来源, 以及利用胸腺嘧啶来合成核苷酸, 也可将脱氧核糖从脱氧核苷上转移给另外的碱基, 形成新的脱氧核苷。2)TP/PD-ECGF在体外可刺激内皮细胞趋化和生长, 在体内有促进血管生成作用[2]。3)TP能催化抗嘧啶代谢药5-FU与1-磷酸-2-脱氧核糖反应, 产生5-氟-2-脱氧尿苷(5-fluoro-2'-deoxyuridine, 5-FdUrd)而参与5-FU在体内的代谢过程, 最终生成有抗癌活性的代谢终产物[3]。4)TP也是5-FU的前体药5'-DFUR和CAP的代谢关键酶, 可促进5'-DFUR和CAP转化为5-FU发挥抗肿瘤作用[3]。
2. TP与结直肠癌血管新生
恶性肿瘤的形成和发展一般依赖新生血管形成, TP作为促血管生长因子, 对结直肠癌的生长、浸润、转移起重要作用。Inokuchi等[4]认为结直肠癌组织中TP高表达的患者, 癌组织中新生血管数目增多, 且容易发生肝转移, 预后不良。Tsujitani等[5]应用免疫组织化学的方法, 研究已浸润浆膜层的胃癌中TP、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表达与微血管密度(microvessel density, MVD)的关系, 结果发现TP和VEGF表达阳性的肿瘤中MVD最高, 而TP和VEGF表达阴性的肿瘤中MVD最低。夏传生等[6]应用免疫组织化学EnVision二步法, 研究88例结直肠癌标本中TP、VEGF表达与临床病理特征之间的关系, 提示42.05%(37/88)结直肠癌组织内TP表达阳性, 23.86%(21/88)结直肠癌表达VEGF, 而其在正常结肠黏膜几乎未表达, 提示其对癌细胞增殖可能是必需的物质。由于研究结果中VEGF阳性表达率明显低于TP的表达, 提示结直肠癌组织的血管生成可能更依赖于TP, 故TP介导的血管生成更可能是结直肠癌发展和转移的重要因素。由于TP的N-末端没有疏水性信号肽, 不是经典的分泌性蛋白, 所以与VEGF等其他生长因子不同, 认为TP是通过其酶活性产生相应的产物而发挥促血管生成作用。Nishina等[3]提出TP催化胸苷得到2-脱氧-D-核糖, 在代谢过程中产生大量的氧自由基, 造成局部氧化应激状态, 并诱导VEGF、IL-8等血管活性因子表达, 最终通过各自的作用途径促进结直肠癌的血管生成。所以, TP的表达可以促进结直肠癌的血管新生, 有助于肿瘤生长、发展和转移。然而, TP的表达与其他血管生长因子的相互作用仍不明确, 尚待进一步研究。
3. TP在结直肠癌中的表达
结直肠癌患者癌组织中TP的浓度明显高于周围正常组织的浓度, 但TP究竟是癌组织中的癌细胞还是间质细胞表达仍存在不同的观点。早期的研究倾向于癌细胞即可直接表达高浓度的TP并且在胃癌和乳腺癌得到证实。2001年Kono通过应用不同的抗-TP抗体654-1和1C6-203, 对结直肠癌标本进行免疫组织化学染色比较后报道, 应用654-1的标本仅20%表现癌细胞阳, 而阳性表达主要是间质细胞; 而1C6-203则主要有60%的标本有癌细胞表达。此后, 2002年Tokunaga也应用1C6-203抗体进行研究, 结果也表明68%的结直肠癌标本显示癌细胞的TP阳性。Yoshimoto等[7]对61例直肠癌标本进行TP表达的分析, 结果发现TP主要在肿瘤组织周围的间质细胞中或肿瘤细胞浸润边缘表达, 且与淋巴结的转移有相关性, 提示TP有可能由癌细胞表达, 然后再释放到浸润边缘上。
然而, 近年的研究报道逐渐倾向于TP主要是由肿瘤组织中的间质细胞, 尤其是癌巢边缘的肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage, TAM)表达的。1999年Ono提出, 当机体发生肿瘤时, 肿瘤细胞可释放各种趋化因子, 如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等, 引起单核细胞向肿瘤部位移行分化成巨噬细胞并产生大量细胞因子, 如VEGF、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF-ɑ)、干扰素(interferon, INF)、上皮生长因子(EGF)和TP等来引起血管新生。2002年Zhu指出TNF-ɑ可以诱导TP蛋白的表达, 上调血中TP的水平。张继民等[8]应用ELISA法、免疫组织化学染色等方法, 对40例结直肠癌标本、6株结直肠癌细胞系LS174T、Clone A、Colo320、CX-1、Lovo、MIPIO1和2株类巨噬细胞系THP-1、U937, 进行TP酶活性测定和TP蛋白定量检测, 结果发现结直肠癌中TP活性明显高于正常组织; 6株结直肠癌细胞中, 除LS174T检出微量、Lovo检出少量的TP蛋白外, 其他4株癌细胞均未检出; 而THP-1和U937则分别检出18.2 U/mg和19.3 U/mg的TP蛋白, 表明结直肠癌细胞几乎没有TP蛋白表达, 表达TP活性的绝大部分细胞是癌细胞周围的间质细胞, 主要是肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAM)[9]。游伟等[10]应用免疫组织化学染色等方法, 对28例人结直肠癌肝转移标本进行分析, 结果也表明在人结直肠癌肝转移组织中表达TP阳性的细胞主要是TAM。很多研究结果均表明TP的活性可能是由TAM表达, 这已引起学者们的关注, 越来越多类似的研究相继进行。任健林等[11]对33例大肠癌标本进行免疫组织化学染色分析, 结果表明TP表达主要见于浸润边缘的癌细胞, 而正常大肠黏膜的间质中炎症细胞(如单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞)均见TP表达, 间接反映了结直肠组织中TP主要是TAM表达。而Kobayashi等[12]通过电子显微镜观察TP在细胞内的分布情况, 结果发现超微结构下TP在直肠癌组织中主要分布于巨噬细胞的细胞质颗粒中。Makino等[13]通过激光捕获显微切割技术和RT-PCR法对43例结肠癌患者的基因表达进行分析, 结果表明TP在肿瘤基质细胞的表达高于肿瘤细胞。
4. TP与结直肠癌的治疗
TP在结直肠癌治疗方面的重要作用为催化5-FU前体类药物(如5'-DFUR、CAP等)转化成具有抗癌活性的5-FU。这个过程一般需要经过3个序贯酶反应步骤。CAP经肠道吸收后首先经肝脏内羧基酯酶作用下转化为5'-脱氧-5-氟胞嘧啶(dFCyd), 然后被肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨基酶转化为5'-DFUR, 5'-DFUR随血流进入肿瘤组织后经肿瘤组织中的TP转化为具有抗癌活性的5-FU, 通过阻断肿瘤细胞DNA合成发挥靶向抗癌作用[3]。Slager等[14]认为TP是5-FU及其衍生物治疗恶性肿瘤过程中的一个靶目标, 在肿瘤生长、发生和转移过程中具有重要意义。1998年Schwartz等将INF基因导入人结肠癌HT29细胞后, TP蛋白与其mRNA水平均升高, 提示INF可在转录及转录后调节TP的表达, 从而提高5'-DFUR转化为5-FU的效率, 增强5'-DFUR抗癌作用。2002年Nagata通过MTT等方法, 对小鼠结直肠癌细胞CT26转染人类TP基因后进行分析, 结果发现在体外和体内该细胞与未转染的肿瘤细胞相比, TP活性明显增强, 并提高了对5'-DFUR敏感性, 也增强5'-DFUR的抗肿瘤作用。Boskos等[15]的研究也说明了这点。
近年来很多研究结果发现结直肠癌细胞几乎不表达TP, 虽然临床应用5-FU前体类药物治疗结直肠癌疗效卓著, 但是药物在癌组织内转化机制的尚不清楚。目前研究支持癌组织中的间质细胞, 特别是TAM在转化过程中起到一定作用。Zhang等[16]对两株类巨噬细胞系THP-1、U937调节5'-DFUR的抗肿瘤效应进行研究, 结果表明类巨噬细胞系可转化5'-DFUR为5-FU而发挥其抗肿瘤作用, 间接反映了TP表达可以增强5'-DFUR的抗癌效应。张继民等[17, 18]应用ELISA法、MTT法等方法, 继续对6株结直肠癌细胞系和2株类巨噬细胞系进行蛋白定量及半数有效浓度(IC50)的研究分析, 结果也表明类巨噬细胞表达的TP可以转化5'-DFUR为5-FU并释放到培养基中抑制结直肠癌细胞生长, 反映了类巨噬细胞能增强细胞内激活抗癌药物5'-DFUR抗结直肠癌细胞作用。Yasuno等[19]通过免疫组织化学染色对97例大肠癌标本进行分析研究, 结果表明间质中TP表达高的患者有较好的预后, 而其中联合了氟尿嘧啶类药物治疗的患者同样有较好的预后, 间接反映了间质中表达的TP能增强5'-DFUR的抗癌作用。
研究表明许多化疗药物如奥沙利铂、伏立诺他、紫杉醇类、环磷酰胺等可以提高结直肠癌细胞TP的表达, 这些药物与氟尿嘧啶类药物同时应用时具有协同作用, 可以提高患者的化疗效果。Cassidy等[20]研究表明CAP与奥沙利铂的联合应用, 通过奥沙利铂上调TP的表达, 对提高患者化疗敏感性上有协同作用。而Di Gennaro等[21]通过实时PCR、蛋白质印迹和免疫组织化学等方法进行研究分析, 结果也表明通过伏立诺他诱导上调TP, 可与CAP联合治疗产生协同抗增殖作用, 以及增加体外细胞凋亡。
而在临床治疗方面, 治疗结直肠癌的代表性化疗药物5-FU, 曾在1985年前成为唯一的治疗药物[22]。但在临床上5-FU的毒副作用较大, 尤以腹泻、恶心呕吐等胃肠道症状及骨髓抑制为著。随着生物医学技术的进展, 目前已开发出治疗效果更好的药物, 如CAP结合奥沙利铂治疗[20], 临床疗效更高, 目前5-FU有被CAP取代而作为结直肠癌的首选化疗药物的趋势。另一方面, CAP对一些使用5-FU治疗失效的患者也有一定的疗效。CAP为口服制剂, 能够模拟持续静脉输注5-FU抗癌作用, 给药方便、简单, 避免了留置血管导管或化疗泵, 并且毒副作用较小, 所以有望成为结直肠癌的一线治疗首选药物[23]。Unger等[24]的研究也表明, CAP、塞来昔布(celecoxib)与放疗结合使用, 对于直肠癌也有较好的治疗效果。而Chiorean等[25]的研究也指出, 联合使用CAP与伊立替康(Irinotecan)的新辅助化疗, 也可以通过影响TP的表达, 对进展期的直肠癌有较好的抗肿瘤效应。Sadahiro等[26]通过对76例经过手术治疗的结直肠癌患者的用药, 检测对5-FU/亚叶酸钙(leucovorin, LV)以及口服尿嘧啶和喃氟啶/LV的反应性研究表明, TP的高表达水平可增加机体对口服化疗药物的反应性, 从而增强了化疗的疗效。
TP在结直肠癌中的表达具有双重作用。首先其高表达与肿瘤的生长浸润、转移等不良预后因素相关, 因此本研究认为TP抑制剂将有助于防止血管形成和转移。经典的TP抑制剂主要是6-氨基-5-嗅尿嘧啶(6-amino-5-bromouracil)[27], 而近几年的研究指出, 5-氯-6-[1-(2-亚氨基吡咯烷)甲基]尿嘧啶(5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]uracil)和5-氟-6-[(2-氨基咪唑-1-基)甲基]尿嘧啶(5-fluoro-6-[(2-aminoimidazol-1-yl)methyl]uracil)是两种新开发的、更强的TP抑制剂, 前者的效果比6-氨基-5-嗅尿嘧啶强1 000倍[28-29]。而Miyatani等[30]指出, TP抑制剂与放疗的联合对结肠癌很有效, 提示TP抑制剂可能是作为一种放射致敏剂而起作用。另外TP又是5-FU前体药物活化的必需物质, 促进结直肠癌组织内TP表达可以增强氟尿嘧啶类药物的疗效, 在结直肠癌治疗中具有重要作用。因此, TP在组织中表达增强或者降低, 将对肿瘤发生和发展, 治疗预后等指标发生重要影响。
5. 小结
综上所述, TP的表达对结直肠癌具有双重影响。一方面, TP在结直肠癌组织中有过度表达, 与结直肠癌的浸润、转移及预后密切相关, 且TP基于酶活性的促血管新生作用是独特的; 另一方面, TP是5-FU前体药物在体内转化为具有抗癌作用药物的关键酶, 而且有助于预测结直肠癌患者对5-FU的化疗毒性和敏感性, 目前被认为是有效的靶点, 成为学者们研究结直肠癌靶向治疗的主要对象。然而目前对于TP与其他血管生长因子及抑制因子的相互作用的机制, 及其表达在结直肠癌组织中作用的许多机制尚未完全明确, 仍需要进一步研究。
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