甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲状腺癌中最常见的一种病理类型；PTC发生患侧中央区淋巴结（ipsilateral central lymph nodes，Ipsi-CLNs）转移率为20%～90%^[1-2]，对侧中央区淋巴结（contralateral central lymph nodes，Cont-CLNs）转移率为16.0%～24.2%^[3-6]。已知PTC淋巴结的转移与肿瘤的局部复发和远处转移有重要联系^[7]，且二次手术会使手术的并发症增加。因此，临床多主张初次手术时行选择性的淋巴结清扫^[8-10]。最新的美国甲状腺协会（ATA）指南建议针对临床淋巴结阴性（cN0）进展期（T3或T4）的患者行预防性的单侧或双侧中央区淋巴结清扫，针对肿瘤较小、无包膜侵犯以及临床淋巴结阴性（cN0）的患者，不推荐行预防性中央区淋巴结清扫^[11]。由于高频超声对阳性淋巴结诊断灵敏度仅为10%～53%^[12-13]，术前仅行B超检查评估淋巴结的转移状态是不全面的，临床还需在术中通过某些预测指标来指导临床进行更为彻底的淋巴结清扫。本研究结合cN0 PTC 患者的临床特点以及术中冰冻结果，对Cont-CLNs 转移的相关因素进行探讨。

1.   材料与方法

1.1   病例资料

回顾性分析2013年6月至2015年12月就诊于重庆医科大学附属第一医院149例行手术治疗的单侧PTC患者临床资料，其中男性40例，女性109例，男女比例为1:2.7，年龄为13～85岁，平均年龄为（40.5±12.5）岁。纳入标准为：1）患者均无颈部放射线暴露史、无颈部手术史、无甲状腺肿瘤家族史；2）术前均采用高频超声对甲状腺结节的位置、数目、大小、以及淋巴结状况进行评估；3）均为单侧病灶，峡部病灶除外；4）均为临床淋巴结阴性（触诊及高频超声均未提示淋巴结转移）；5）均在术前行细针穿刺活检或术中冰冻诊断为PTC；6）手术方式为甲状腺全切术+双侧中央区淋巴结清扫+（-）颈侧区淋巴结清扫。

1.2   方法

1.2.1   分组标准

根据术中冰冻切片提示Ipsi-CLNs 转移数目分为a、b、c 3组，a组转移数目为0枚；b组淋巴结转移数目为1～2枚；c组淋巴结转移数目≥3枚。

1.2.2   手术方式

本研究149例患者均常规行甲状腺全切+双侧中央区淋巴结清扫+（-）侧颈区淋巴结清扫；中央区淋巴结清扫范围的解剖学标志^[11]：上至舌骨水平，下至无名静脉，两侧为颈动脉鞘，背侧为椎前筋膜。本研究中Ipsi-CLNs转移包括喉前淋巴结、气管前淋巴结、患侧气管旁淋巴结；Cont-CLNs特指对侧气管旁淋巴结。

1.3   统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，本研究中Cont-CLNs转移因素的性别、年龄、包膜外侵犯、肿瘤大小，以及Ipsi-CLNs转移情况、喉前淋巴结转移情况采用χ²检验，原发灶数目、是否合并甲状腺炎采用Fisher斜率法，同时包膜外侵犯、Ipsi-CLNs转移≥3枚采用Cox回归模型。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2.   结果

2.1   患者临床资料分析

在149例患者中，其中男性为26.8%（40/149），女性为73.2%（109/149）。年龄≥45 岁的患者为37.6%（56/149），＜45岁的患者为62.4%（93/149）。肿瘤直径范围为3～46 mm，肿瘤直径平均值为（15.1±8.7）mm；全组23.5%（35/149）患者出现Cont-CLNs转移，出现暂时性低钙血症患者为62.4%（93/149）；随访8～38个月，仅1例局部复发和1例肺部转移（表 1）。

表  1  患者临床资料

Table  1.  Demographic and clinicopathologic characteristics of patients with unilateral PTC

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2.2   cN0患者Cont-CLNs转移的单因素分析

149例cN0患者中男性患者为26.8%（40/149），女性患者为73.2%（109/149），男女比例为1:2.7；年轻患者（＜45岁）为62.4%（93/149），年长患者（≥45岁）为37.6%（56/149）；其中存在包膜外侵犯的患者为13.4%（20/149）；其中8.1%（12/149）患者为多发病灶；2.7%（4/149）的患者合并有甲状腺炎。在149例患者中肿瘤直径≤10 mm为38.3%（57/149），肿瘤直径>10 mm 且≤20 mm 为41.6%（62/149），肿瘤直径>20 mm 且≤30 mm 为14.1%（21/149），肿瘤直径>30 mm 为6.0%（9/149）；在149例cN0的患者中73.2%（109/149）出现Ipsi-CLNs 转移；23.5%（35/149）出现Cont-CLNs 转移；149 例患者中2 例仅出现Cont-CLNs 转移的患者。在单因素分析中，本研究发现与Cont-CLNs转移相关较为明确的因素为Ipsi-CLNs转移情况和包膜外侵犯（P＜0.001，0.017），然而性别、年龄、原发灶数目、肿瘤大小、是否合并甲状腺炎的差异与Cont-CLNs 转移未见统计学差异，其P 值分别为0.792、0.097、0.269、0.531、1.000（表 2）。

表  2  对侧中央区淋巴结转移的单因素分析

Table  2.  Univariate analysis of factors related to metastasis of contralateral central CLNs

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2.3   Cont-CLNs转移的多因素分析

本研究在单因素分析中发现，包膜外侵犯、Ipsi-CLNs 转移状态与Cont-CLNs转移相关，行Cox多因素分析发现P 值分别为0.232、0.010，可见Ipsi-CLNs转移数目≥3枚是Cont-CLNs转移的独立危险因素（表 3）。

表  3  对侧中央区淋巴结转因素的多因素分析

Table  3.  Multivariate logistic regression of metastasis of contralateral central CLNs

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2.4   喉前淋巴结与Cont-CLNs转移的关系

本研究中对80例患者喉前淋巴结进行分析。其中喉前淋巴结转移29 例，出现Cont-CLNs 转移为37.9%（11/29），51例喉前淋巴结未转移患者中出现Cont-CLNs转移的为11.8%（6/51），提示喉前淋巴结转移状态可能是Cont-CLNs 转移的一个影响因素（P＜0.05）。

2.5   手术并发症

149例患者中93例患者术后出现暂时性低钙血症（Ca⁺＜2.0 mmol/L，正常值为2.2～2.6 mmol/L），未出现永久性低钙患者（Ca⁺＜2.0 mmol/L，持续时间>6个月）。患者出现低钙血症后予以碳酸钙D3（钙尔奇）600 mg，2 次/d，口服补钙后，所有患者均在6个月内血钙浓度恢复正常。全部患者术中均完整保留喉返神经，术后出现暂时性喉返神经麻痹为6.7%（10/149），恢复时间为（6.80±1.75）d，术后患者未出现永久性喉返神经麻痹（喉镜证实喉返神经麻痹持续时间>6个月）。

2.6   随访以及复发

全体患者术后均根据ATA指南进行治疗，并定期进行电话或门诊随访；其中3例因电话号码变更失访。随访时间为8～38个月，平均时间为（23.3±6.7）个月。在146例患者中1例出现颈侧区（Ⅱ区，初次手术未行该区淋巴结清扫）淋巴结复发，1例患者出现肺转移，无其他部位转移者。

3.   讨论

近年来，PTC发病率呈明显增长趋势^[14]，虽然总体预后良好，但部分患者早期即出现淋巴结转移^[1-2]。目前，主要依靠高频超声在术前对淋巴结状态进行判断。因其具有直观、快捷、非侵入性等特点，而成为术前评估的首选检查。但其灵敏度较低，尤其是对中央区淋巴结状态的评估。冰冻切片作为一种具有较高准确性的快速病理检查，现已广泛被临床接受。冰冻切片对PTC 的Ipsi-CLNs 转移敏感性为80.7%，特异性为100%，其准确性为90%^[15]，便于指导淋巴结清扫范围。

本研究发现Cont-CLNs转移率为23.5%，与文献报道^[3-6]的结果相符。目前，已有诸多学者针对Cont-CLNs 转移的影响因素进行研究。Wan 等^[5]在325例接受甲状腺全切以及双侧中央区淋巴结清扫的患者中发现包膜侵犯（P=0.039）以及Ipsi-CLNs转移状况（P＜0.001）与Cont-CLNs转移相关。Chen等^[6]、Eun等^[16]研究得出的结论略有差异，但均指出Ipsi-CLNs转移状况是Cont-CLNs转移的独立影响因素。本研究结果显示，术中Ipsi-CLNs转移状态的不同，其Cont-CLNs的转移情况，差异具有统计学意义（P＜0.001）。与上述研究不同的是，本研究对术中Ipsi-CLNs转移的数目分为a、b、c 3组，Cont-CLNs转移情况呈显著性差异（P=0.001），多因素分析发现术中Ip⁃si-CLNs转移数目≥3枚是Cont-CLNs转移的独立因素。有文献报道^[16-17]包膜外侵犯可显著增加PTC中央区淋巴结转移，本研究同样得出包膜外侵犯为Cont-CLNs 转移的重要因素（P=0.017），但在多因素分析时差异无统计学意义，因此包膜外侵犯为Cont-CLNs转移的危险因素，而非独立影响因素。肿瘤直径大小是影响PTC患者Ipsi-CLNs 转移的一个重要因素^[16-18]，Koo 等^[18]研究指出肿瘤的直径>10 mm 是Ipsi-CLNs转移的一个高危因素，而Ipsi-CLNs同时也是Cont-CLNs转移的一个独立危险因素。本研究中所纳入的肿瘤大小，差异无统计学意义，考虑由于肿瘤直径均偏小，最终导致研究结果差异无统计学意义。基于之前的研究发现，有理由相信肿瘤直径大小是影响Cont-CLNs转移的因素。喉前淋巴结作为Ipsi-CLNs的亚区^[11]，由于其特殊位置，可同时收纳声门裂以上的淋巴注入颈外侧淋巴结以及声门裂以下的淋巴而注入气管旁淋巴结，研究发现它是中央区淋巴结转移与颈侧区淋巴结转移的一个预测因素^[19-20]。Chen等^[6]研究发现喉前淋巴结是影响Cont-CLNs转移的一个预测因素（P＜0.001），本研究得出与上述研究相一致的结论（P=0.006）。甲状腺癌根治术后并发症是甲状腺外科临床关注的重点，在某种程度上限制淋巴结清扫的范围。甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤是甲状腺癌根治术后的常见并发症。甲状旁腺功能减退主要表现为低钙血症，Henry等^[21]研究发现低钙血症的发生与中央区淋巴结清扫有明显的相关性，特别是术后早期的低钙血症。同时，Yong等^[22]研究发现，双侧中央区淋巴结清扫后低钙血症的发生率较Ipsi-CLNs清扫术后高。本研究中其暂时性低钙血症发生率为62.4%，高于其他文献中所报道的14.0%～40.9%^{[5, 16, 23]}。本研究中低钙血症发生率较高，考虑与低钙血症诊断标准不一（其他研究中采用标准为离子钙＜1.0 mmol/L）和检验误差相关所致。本研究未出现永久性甲状旁腺减退及永久性喉返神经损伤的患者，且本组所纳入的病例数较少，难以对预防性中央区淋巴结清扫与术后并发症的关系作出评价。但Sadowski等^[24]研究发现选择性的双侧中央区淋巴结清扫并未显著增加喉返神经损伤的风险。临床应结合患者临床特点，在不增加术后并发症的前提下达到更充分的淋巴结清扫，特别是选择性的Cont-CLNs清扫。

在随访的过程中，出现1例颈侧区淋巴结复发和1例肺转移患者。回顾其临床资料，肺部转移患者肿瘤直径>30 mm，淋巴结转移数目较多。颈侧区淋巴结复发患者，其淋巴结复发区域为Ⅱ区，其颈侧区淋巴结清扫范围为Ⅲ、Ⅳ区，未行Ⅱ区淋巴结清扫，而导致转移淋巴结残留复发。因此，为减少局部复发，充分的淋巴结清扫十分重要。除3例失访患者外，146例患者均未出现Cont-CLNs复发。但是，尚不能就此判定预防性的Cont-CLNs清扫可显著减少局部复发。本研究的局限性在于病例数有限、肿瘤直径均偏小、随访时间尚短，以上因素均可能导致结果的偏差，因此亟需更大样本量、更长时间随访的研究。

综上所述，包膜外侵犯、喉前淋巴结和Ipsi-CLNs 是Cont-CLNs转移的影响因素；当Ipsi-CLNs转移数目≥3枚，且合并喉前淋巴结或包膜外侵犯时，可考虑行Cont-CLNs清扫。