三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TN BC）约占所有乳腺癌的15%~20%^[1]，免疫组织化学法检测或荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hy bridization，FISH）显示雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor recep tor-2，HER-2）表达均为阴性，因此内分泌治疗和抗HER-2靶向治疗等不适用于TNBC。化疗是TNBC主要的内科治疗方法，尽管有多种化疗方案，但仍有30%~40%TNBC发展为转移性乳腺癌，其生存率较低（中位时间为10~13个月），需有新的治疗方案来改善生存^[2]。

TNBC仍有一些基因靶点表达阳性，针对TNBC的靶向治疗已开始在临床应用，主要包括聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂、抗Trop-2抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADC）、免疫检查点抑制剂、雄激素受体（androgen receptor，AR）拮抗剂、抗血管生成药物等。本文将针对TNBC的靶向治疗应用进展进行综述。

1.   PARP抑制剂

BRCA1和BRCA2基因编码对维持DNA完整性和基因组稳定性至关重要^[3]，是细胞分裂、DNA复制错误控制、DNA修复和细胞凋亡所必需的肿瘤抑制蛋白。BRCA1/2突变使乳腺癌的发生风险增加到60%~70%，在TNBC患者中发生率为10%^[4]。PARP是促进DNA修复、细胞生长和信号转导关键的细胞周期蛋白和癌基因^[5]。BRCA发生突变，导致细胞只能依赖PARP修复损伤的DNA，当PARP受到抑制时，癌细胞就无法修复DNA，从而导致癌细胞死亡。PARP抑制剂尤其是对BRCA1/2突变的TNBC患者，已成为较有前途的抗癌治疗方法。最主要的药物有奥拉帕尼（olaparib）、talazoparib和veliparib等。

1.1   olaparib

olaparib单药在BRCA突变的转移性乳腺癌患者中有显著活性。研究^[6-7]显示，olaparib对于BRCA1/2突变的转移性乳腺癌患者的无进展生存期（progress free survival，PFS）是有改善的，但对总生存期（overall survival，OS）无明显改善，随机将Ⅲ期临床试验中的BRCA1/2突变的转移性乳腺癌患者分为olaparib组和标准单药治疗组（卡培他滨、长春瑞滨或艾日布林）。olaparib组和标准单药治疗组的中位PFS分别为7.0个月和4.2个月（P < 0.001）；客观缓解率（objective response rate，ORR）为完全缓解（complete response，CR）+部分缓解（partial response，PR），分别为59.9%和28.8%；OS分别为19.3个月和17.1个月，两组间OS无显著性差异（P=0.513）。olaparib组中的3/4级不良事件发生率为36.6%，低于标准单药治疗组的50.5%。最常见的血液学3/4级不良反应为贫血（16.1%）、中性粒细胞减少（9.3%）和白细胞减少（3.4%），胃肠道不良反应包括恶心（58.0%）、呕吐（29.8%）和1/2级、3/4级腹泻（20.0%、0.5%）。olaparib被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗转移性胚系BRCA突变、HER-2阴性乳腺癌。

1.2   talazoparib

talazoparib在BRCA突变的晚期乳腺癌中有明确的疗效。一项随机开放的Ⅲ期临床试验^[8-9]显示，将晚期乳腺癌BRCA1/2突变患者随机入组，分为tala zoparib组和标准单药治疗组（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）。talazoparib组和标准单药治疗组的中位PFS分别为8.6个月和5.6个月（P < 0.001），ORR分别为62.6%和27.2%（P < 0.001）；血液学3/4级不良事件（主要是贫血）发生率分别为55%和38%，非血液学3级不良事件发生率为32%和38%。尽管talazoparib组的血液学3/4级不良事件高于标准单药治疗组，但患者的胃肠道3/4级不良反应较少（5.6% vs. 11.9%）。使用talazoparib患者的PFS较标准单药化疗有显著提高，生存质量有显著改善。tala zoparib被FDA批准用于胚系BRCA突变、HER-2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。

针对TNBC的临床试验，其他PARP抑制剂如veliparib、尼拉帕尼（niraparib）、rucaparib等也在进行中，但目前为止，还无数据显示PARP抑制剂对乳腺癌患者的OS有益。

2.   抗Trop-2 ADC

Trop-2是最初在人滋养层细胞中发现的一种跨膜糖蛋白，参与许多细胞内的信号通路。在各种上皮性癌组织中Trop-2高表达，但在正常组织中低表达^[10-11]，是TNBC等上皮细胞癌的潜在靶点。此外，Trop-2表达与乳腺癌和其他恶性肿瘤的肿瘤进展和较差的生存率有关^[12]。

sacituzumab govitecan（IMMU- 132）是一种抗Trop-2的ADC，将Trop-2的人源化单克隆抗体RS7和拓扑异构酶抑制剂SN-38通过共价键连接而成。通过靶向Trop-2，sacituzumab govitecan可更有效地将细胞毒剂SN-38导入肿瘤细胞，SN-38是伊立替康的活性代谢产物，与拓扑异构酶1-DNA复合物结合，防止DNA单链断裂修复，引起DNA双链断裂，从而导致S期细胞死亡。除了SN-38的直接细胞毒性外，sacituzumab govitecan还引起抗体依赖的细胞毒性作用^[13]，从而产生更大的抗肿瘤作用。另外，sacituzum ab govitecan治疗的腹泻发生率低于伊立替康，其可更有选择性地输送到癌细胞，缓慢释放出SN-38，到达肠道的浓度较低，因此严重腹泻的发生率也明显降低。

一项单臂、多中心Ⅱ期临床试验^[14]显示，sacitu zumab govitecan在二线以上转移性TNBC患者中具有较好的有效性和安全性，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为PR+CR+疾病稳定（stable disease，SD），时间>6个月时CBR为46%，中位PFS为6.0个月，中位OS为16.6个月。41%患者出现3级或更高的不良反应，主要为中性粒细胞减少（39%），仅7%患者出现粒细胞缺乏伴发热。因中性粒细胞减少，约三分之一患者用药减量，有3例患者由于不良事件（皮疹/黏膜炎、输液反应和疲劳）而停止治疗。其他常见的不良事件包括恶心、腹泻、贫血、呕吐、疲劳、脱发、便秘、皮疹、腹痛和白细胞减少。sacituzumab govitecan对转移性TNBC有较好疗效和耐受性，目前Ⅲ期临床试验正在进行。

3.   免疫检查点抑制剂

在肿瘤发生发展的早期，免疫系统可识别并消除肿瘤细胞。T细胞对肿瘤抗原的识别和激活是免疫原性癌细胞死亡的关键。癌细胞有多种机制来逃避免疫性细胞死亡，如程序性死亡蛋白配体1（pro grammed cell death 1 ligand 1，PD-L1）表达，其与程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein -1，PD-1）结合时，可导致T细胞抑制^[15]。

在TNBC患者中，约20%TNBC表达PD-L1，PDL1主要在肿瘤浸润免疫细胞中表达，而不是癌细胞^[16]，能抑制免疫抗癌作用^[17]。免疫检查点抑制剂可阻断参与细胞毒性T效应细胞反应的抑制因子PD-1/PD-L1轴，从而增强免疫系统的抗癌活性^[18]。针对TNBC的多种免疫检查点抑制剂的试验均在进行中，发现疗效明确的目前只有atezolizumab。atezolizumab选择性靶向作用于PD-L1，阻止PD-1和B7-1相互作用，逆转T细胞的抑制。

一项多中心、随机双盲Ⅲ期临床试验^[19]评估atezolizumab联合白蛋白紫杉醇，一线治疗局部晚期或转移性TNBC的疗效和安全性，902例患者随机平均分至atezolizumab+白蛋白紫杉醇试验组和安慰剂+白蛋白紫杉醇对照组，两组的中位PFS分别为7.2个月和5.5个月（P=0.002）；而在PD-L1阳性的患者中两组的中位PFS分别为7.5个月和5.0个月（P < 0.001）。在意向治疗人群（intent to treat，ITT）分析中，两组的中位OS分别为21.3个月和17.6个月（P= 0.08），差异无统计学意义；Kaplan-Meier分析显示，在PD-L1阳性的患者中，两组的中位OS分别为25.0个月和15.5个月，增加了9.5个月，差异具有统计学意义。在ITT分析中，两组的ORR分别为56%和46%，CR分别为7%和2%；在PD-L1阳性的患者中两组的ORR分别为59%和43%，CR分别为10%和1%。无论是ORR还是CR，试验组均明显高于对照组。两组的不良反应均以脱发最为常见，两组的3/4级不良反应发生率分别为48.7%和42.2%，其他常见的不良反应是中性粒细胞减少、周围神经性病变、疲劳和贫血。试验组中的3/4级周围神经性病变发生率为5.5%，高于对照组的2.7%。试验组的严重不良事件（serious adverse event，SAE）发生率为22.8%，对照组为18.3%。atezolizumab联合白蛋白紫杉醇，一线治疗转移性TNBC患者显著提高了PFS以及PD-L1阳性患者的OS，同时也提高了ORR，仅不良反应程度略有增加。atezolizumab作为PD-L1阳性转移性TNBC的治疗获得了FDA加速批准。

4.   AR拮抗剂

在TNBC患者中AR表达率为10%~50%^[20]。AR表达的TNBC细胞系和体内模型^[21]已证明，激活AR可促进癌细胞生长，而拮抗AR可抑制癌细胞生长。常见的AR拮抗剂有比卡鲁胺（bicalutamide）和恩杂鲁胺（enzalutamide）等。

一项Ⅱ期临床试验中^[22]显示，bicalutamide用于治疗晚期AR阳性、ER/PR阴性乳腺癌患者。在424例ER/PR阴性晚期乳腺癌患者中，采用免疫组织化学法检测出12%患者的AR表达阳性（核染色比例> 10%），使用bicalutamide时间>6个月的CBR为19%，中位PFS为12周。bicalutamide治疗耐受性良好，未发现治疗相关的4/5级不良反应。另一项Ⅱ期临床试验^[23]显示，使用enzalutamide治疗AR阳性晚期TN BC患者，对于ITT人群，16周时CBR为25%，中位PFS为2.9个月，中位OS为12.7个月。对于AR表达（核染色比例≥10%）患者，16周时CBR为33%，中位PFS为3.3个月，中位OS为17.6个月。疲劳是唯一与治疗相关的3级或更高的不良反应，发生率为2%。以上可以看出，AR阳性的TNBC从AR受体拮抗剂中获益。

5.   抗血管生成药物

TNBC可表达血管内皮生长因子（vascular endo thelial growth factor，VEGF）和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）。VEGF和VEGFR是细胞侵袭、迁移、血管通透性和血管形成的强有力的诱导因素。在肿瘤细胞中的表达明显高于非肿瘤细胞^[24]，抗VEGF或抗VEGFR可抑制肿瘤新生血管生长和转移。

抗VEGF的靶向药物主要代表是贝伐单抗。贝伐单抗是一种抗VEGF的单克隆抗体，于2007年首次在转移性乳腺癌患者中进行研究，既往的临床试验^[25-27]显示PFS有所改善，但OS无改善。一项Meta分析^[28]发现，对于转移性TNBC患者，使用化疗联合贝伐单抗与单纯化疗比较，中位PFS分别为8.1个月和5.4个月，中位OS分别为18.9个月和17.5个月，1年OS率为71%和65%。说明贝伐单抗对于转移性TNBC患者的PFS有改善，但对OS无改善。对于早期TNBC行术后辅助治疗发现，贝伐单抗并无明显效果^[29]。

另外其他的抗血管生成药物在临床上亦有使用，如抗VEGFR的口服靶向药物阿帕替尼用于多线治疗后的转移性TNBC，虽有回顾性研究数据^[30]，但还缺乏相关的临床试验。

6.   结语

综上所述，除上述药物外，还有一些靶向药物也在进行相关的临床试验，包括PI3K抑制剂、EGFR抑制剂等，丰富了TNBC的治疗模式。目前，多数靶向药物的疗效尚未达到预期，虽PFS获得改善，但OS却无明显的延长，可能与后续治疗过程中不同的治疗方式有关，有待更加深入的研究。