肺癌的发病率和死亡率在全球范围内均居首位，是中国人群中最常见的肿瘤^[1]。由于早期缺乏特异性表现，多数患者在诊断时已属晚期，失去了手术切除的机会，放射治疗是该部分患者的重要治疗手段之一。随着放疗技术发展，调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）在肺癌治疗中获得广泛应用，IMRT较常规放疗相比可降低临近正常器官或组织的剂量，减少不良反应的发生^[2]。但因肺癌解剖部位的特殊性，放疗时心脏仍不可避免受到照射，导致患者心脏出现放射性损伤。近年来，随着患者的生存期逐渐延长，放射治疗诱发的心脏疾病越来越多，放射性心脏损伤（radiation-induced heart dis⁃ ease，RIHD）已成为胸部肿瘤患者放疗后重要的非癌症死亡原因之一^[3]。临床工作中，RIHD的诊断常用的检查包括：心肌酶及心肌肌钙蛋白等血液学检查，超声心动图、X线、CT、MRI等影像学检查，以及心电图等。

目前，有关RIHD检查方法的研究多数未考虑异常结果与时间的关系^[4]，部分缺乏对某一特定肿瘤的详细分析^[5]。基于此，本研究纳入肺癌IMRT患者，选取心电图、心肌酶及B型利钠肽等可重复性强、操作简单、费用低廉的检查手段，探讨IMRT对肺癌患者心电图、心肌酶谱及B型利钠肽的影响，分析可能引起上述检查异常的影响因素，以期早期发现RIHD，及时对具有危险因素的患者进行临床干预。

1.   材料与方法

1.1   病例资料

回顾性分析2013年6月至2015年6月天津医科大学肿瘤医院接受治疗的203例肺癌患者临床资料，所有患者均经病理证实为原发性肺癌，按照国际抗癌联盟（UICC）2017年第8版肺癌TNM分期重新进行临床分期；其中男性155例，女性48例，年龄24~86岁，中位年龄59岁，平均年龄（58.23±0.62）岁；临床分期：Ⅰ~Ⅱ期26例，Ⅲ~Ⅳ期177例；病理分型：小细胞肺癌100例，鳞癌47例，腺癌45例，其他11例；肿瘤位置：左肺癌80例，右肺癌123例；肿瘤大体分型：中央型132例，周围型71例；治疗方式：同步放化疗62例，序贯放化疗137例，单纯放疗4例；放疗总剂量： < 55 Gy患者104例，≥55 Gy患者99例。纳入标准：1）经病理学诊断明确为肺癌；2）完成胸部IMRT。排除标准：1）合并第二肿瘤患者；2）合并严重心脏、肝脏等内科疾病患者；3）临床资料不全患者；4）合并精神类疾病患者。

1.2   方法

根据患者不同病理类型和临床分期分别采用单纯放疗、序贯化疗或同步放化疗。

1.2.1   单纯放疗

所有患者均行胸部CT平扫加增强扫描检查，采用Pinnacle 38.0 m治疗计划系统，按照国际辐射单位与测量委员会（ICRU）第50号和第62号报告规定在每例患者的定位CT图像上进行放疗靶区勾画。肿瘤靶区（grosstarget volume，GTV）包括肺部病灶和纵隔肿大淋巴结，临床靶区（clinical target volume，CTV）在GTV基础上外放0.5 cm，并包括诱导化疗前影像学证实转移的淋巴结所在的整个淋巴引流区，计划靶区（planning targetvolume，PTV）在CTV基础上向各方向均匀外扩0.5 cm。处方剂量为45~60 Gy/25~30 f，单次剂量为1.8~2.1 Gy。

1.2.2   序贯放化疗

首先对患者进行化疗，化疗方案根据世界卫生组织（WHO）推荐的化疗标准方案，小细胞肺癌化疗方案为依托泊苷联合顺铂或卡铂，化疗周期为2~6个周期（中位数为4个周期）；非小细胞肺癌化疗方案包括培美曲塞（36.8%）、紫杉醇（54.2%）或吉西他滨（9%）联合顺铂或卡铂，化疗周期为2~6个周期（中位数为4个周期）。其他类型肺癌化疗方案为紫杉醇联合卡铂。化疗结束后进行IMRT治疗，放疗同单纯放疗治疗方案。

1.2.3   同步放化疗

患者行放射治疗的同时给予化疗治疗，化疗方案同上，化疗时间间隔为3~4周。

1.2.4   心电图检查

203例患者于放疗前、放疗后1个月、2个月及3个月行心电图检查，检查前要求患者静息10 min以上，平卧位，全身放松，平静呼吸，并嘱患者检查过程中勿讲话或变动体位。同步12导联心电图记录仪购自马奎特公司。心电图诊断标准依据《临床心电图学》第6版。统计心电图异常包括：窦性心律失常（窦性心动过速、窦性心动过缓）、偶发和频发房（室）性心律失常（包括房性早搏、室性早搏）、ST-T段改变（包括ST段压低超过0.05 mV、T波低平或倒置）和传导阻滞（包括房室传导阻滞和室内传导阻滞）。

1.2.5   心肌功能检查

203例患者于放疗前、放疗后1个月、2个月及3个月行心肌酶谱、B型利钠肽检测。心肌酶各项指标的正常参考值为：天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）：15~40 U/L、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）：0~248 U/L、肌酸激酶（creatine kinase，CK）：0~171 U/L、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）：0.6~6.3 μg/L。B型利钠肽（B- type natriuretic pep⁃ tide，BNP）正常参考值为：0~125 U/L。

1.3   统计学分析

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计数资料以百分比表示，采用χ²检验进行比较；计量资料采用x±s，多组间比较采用单因素方差分析；采用Logistic回归分析对临床资料进行单因素分析及多因素分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2.   结果

2.1   肺癌患者IMRT前后心电图异常情况比较

203例肺癌患者行IMRT后，106例（52.2%）出现心电图异常，多数发生在放疗结束后1个月，其中ST-T改变59例（29.1%），窦性心动失常27例（13.3%），偶发房性早搏7例（3.4%），偶发室性早搏6例（2.9%），传导阻滞7例（3.4%），见表 1。放疗后ST-T改变的发生率显著高于治疗前，差异具有统计学意义（χ²= 46.88，P < 0.001），偶发房性早搏、偶发室性早搏、传导阻滞肺癌患者的心电图改变不明显，差异无统计学意义（P > 0.05）。

表  1  放疗前、放疗后1个月、2个月及3个月患者心电图异常情况比较例(%)

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2.2   肺癌患者IMRT前后心肌酶谱和B型利钠肽异常情况比较

203例肺癌患者行IMRT后, 81例(39.9%)出现心肌酶谱异常, AST升高者28例(34.6%), 放疗前(31.63+17.31)U/L, 放疗后1个月(39.45+17.80)U/L, 2个月(46.78+ 19.06)U/L, 3个月(30.52+16.78)U/L, 放疗后AST较放疗前有轻度升高, 差异无统计学意义(F=0.49, P=0.92)。LDH水平升高者36例(44.4%), 放疗前(271.21+44.74)U/L, 放疗后1个月(279.31+ 59.36)U/L, 2个月(277.36+41.38)U/L, 3个月(276.23+ 39.11)U/L, 放疗后LDH水平未见明显变化, 差异无统计学意义(F=0.84, P=0.78)。CK升高者4例(4.9%), 放疗前(70.47土19.58)U/L, 放疗后1个月(83.29土23.14)U/L, 2个月(92.40+41.17)U/L, 3个月(78.57+ 32.33) U/L, 放疗后CK较放疗前明显升高, 差异具有统计学意义(F=1.67, P=0.034)。CK-MB升高者13例(16.2%), 放疗前(0.47 +0.08)μg/L, 放疗后1个月(0.53+0.12)μg/L, 2个月(0.68+0.17)μg/L, 3个月(0.49+0.05)μg/L, 放疗后CK-MB较放疗前明显升高，差异具有统计学意义(F=1.92, P=0.045, 表 2)。

表  2  放疗前、放疗后1个月、2个月及3个月患者心肌酶谱和B型利钠肽异常情况比较

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203例肺癌患者行IMRT后, BNP升高者10例(4.9%), 放疗前为(62.29+ 10.19)U/L, 放疗后1个月(75.36+10.19)U/L, 2个月(93.80土13.31)U/L, 3个月(83.46+ 12.12)U/L, 放疗后BNP明显升高, 差异具有统计学意义(F=7.51, P=0.012, 表 2)。

2.3   肺癌患者IMRT前后心电图、心肌酶谱及B型利钠肽异常情况与临床资料的单因素分析

单因素分析显示性别、年龄肿瘤大体分型、治疗方式、放疗总剂量是肺癌患者行IMRT后心电图改变的影响因素(P < 0.05);治疗方式和放疗总剂量是影响肺癌患者心肌酶谱及B型利钠肽的影响因素(P < 0.05, 表 3)。

表  3  放疗后心电图、心肌酶谱及BNP异常情况与临床资料的单因素分析

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2.4   肺癌患者IMRT前后心电图、心肌酶谱及B型利.钠肽异常情况与临床资料的多因素分析

将上述单因素分析中存在统计学意义的临床资料(性别年龄肿瘤大体分型、治疗方式、放疗总剂量)进行logistic因素分析, 结果显示肿瘤大体分型.治疗方式和放疗总剂量是影响IMRT后心电图改变的独立危险因素(P < 0.05);放疗总剂量是影响肺癌患者心肌酶谱及B型利钠肽异常的独立危险因素(P < 0.05, 表 4)。

表  4  放疗后心电图、心肌酶谱及BNP异常情况与临床资料的多因素分析

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3.   讨论

放射治疗是肺癌综合治疗的重要手段之一，然而由于心脏位于纵隔中，周围临近肺组织，在放疗过程中，心脏不可避免会受到射线的影响。RIHD是胸部放疗患者中严重的不良反应之一，包括放射性心包损伤、放射性心肌炎、放射性心内膜炎、放射性心脏瓣膜损伤和放射性冠状动脉缺血性病变等^[6-8]。引起RIHD的生物学机制包括氧化应激、DNA损伤、端粒侵蚀、内皮细胞功能紊乱及凝血酶激活等^[9-11]。

心电图是心脏疾病诊断和治疗中最常用的检查，可早期发现传导系统异常以及心肌缺血、心肌梗死部位，心电图亦是早期发现RIHD的检查方法，敏感性较高。既往研究显示，放疗后心电图异常发生率高达28.7%~61.5%，异常类型主要包括窦性心动过速、ST-T改变、QRS波电压下降、传导阻滞和低电压等^[12-13]。本研究结果提示肺癌IMRT后心电图异常发生率为52.1%，异常类型主要表现为ST-T改变，与既往研究结果一致。近年来，关于肺癌IMRT心电图改变及影响因素的研究逐渐增多，但多数在实验设计阶段未考虑心电图改变与时间的关系^{[4, 14]}，结果未阐明放疗后心电图发生改变的确切时间；也有部分研究纳入多种类型的胸部肿瘤^[5]，但结果仅对胸部放疗后心电图改变进行笼统描述，缺乏对特定肿瘤类型的详细分析。因此，本研究仅纳入肺癌患者，记录心电图出现异常改变的时间，结果显示肺癌IMRT后心电图异常多发生在放疗后1个月，且随着时间延长至放疗后3个月，部分患者的心电图ST-T改变可恢复，提示放疗后心电图出现ST-T改变患者的放射性心脏损伤程度较轻，多为一过性。而对于放疗后心电图出现偶发和频发房（室）性早搏以及传导阻滞的患者，放疗结束3个月后仍难以恢复，提示可能存在持续的放射性心脏损伤，需引起临床医生的高度关注。

心肌酶谱包括AST、LDH、CK、CK-MB等，是心肌组织中各种酶的总称，主要分布在心肌细胞中，当心肌出现损伤或细胞膜通透性异常时，心肌酶释放入血导致其浓度升高。BNP是由心室或内皮细胞分泌的激素，与左心室功能密切相关，当心脏容量负荷过高时，左心室室壁压力增加，BNP可进一步升高。蒋桂芳等^[15]研究显示，肺癌放疗后心肌酶谱异常率高于放疗前，且异常程度与心肌照射剂量和照射部位有关，但未对某一具体酶进行深入探索。员建中等[¹⁶]对56例食管癌接受三维适形放疗（3D-CRT）进行动态心肌酶谱检测，比较心肌酶在放疗剂量达40 Gy、60 Gy时心肌酶谱的变化，研究结果提示心肌酶谱在放疗前后差异不明显，证实3D-CRT不会造成心肌损伤，然而研究纳入病例数相对较少。本研究通过对203例肺癌IMRT后心肌酶谱变化进行分析，结果得出放疗后心肌酶异常升高明显，大多发生于在疗后2个月，心肌酶谱中CK、CK-MB在放疗前后的变化差异具有统计学意义（P < 0.05），可作为评估心脏损伤的参考指标。关于BNP作为评估RIHD指标的研究报道相较于心肌酶更为少见，其评价RIHD的价值并未明确，本研究比较203例患者在放疗前后的BNP水平，结果表明放疗后BNP水平明显升高（P < 0.05），提示其在RIHD的诊断中具有一定的参考意义。

本研究对放疗结束后可能引起心电图、心肌酶谱及BNP异常情况的临床资料进行分析，结果显示肿瘤大体分型、治疗方式及放疗总剂量是影响心电图异常的独立危险因素，而放疗总剂量是影响心肌酶谱及BNP的独立危险因素。由此可见放疗总剂量在心脏损伤的发生中发挥重要作用，放疗总剂量增加，心脏平均受照射剂量随之增加，心脏受损的概率增加。陈偲晔等[¹⁷]和Atkins等[¹⁸]相继证实了心脏受照射剂量与心脏损伤密切相关。一项前瞻性研究^[17]纳入103例左侧乳腺癌保乳术后的患者，分别在放疗前后定期进行心脏随访和相关心脏检查，结果提示心脏平均受照射剂量 > 4 Gy的患者亚临床心脏事件发生率明显升高。Atkins等[¹⁸]提出心脏受照射剂量是主要不良心脏事件和全因死亡率的预测因子。上述研究与本研究均提示临床医生需合理安排放疗计划，调整放疗剂量，限制心脏受照射剂量。

由于本研究为回顾性研究，病理类型多样，化疗方案及周期不统一，因此研究结果存在偏倚。未来亟需扩大样本量，纳入更多能反应心脏损伤的检查项目进行研究验证，从而获得较为全面的结论。综上所述，肺癌IMRT可导致心电图、CK、CK-MB及BNP异常，其异常程度与放疗总剂量密切相关。临床上对于放疗总剂量≥55 Gy的患者，应及时告知发生心脏毒性的可能性，在治疗期间及治疗结束后定期监测心脏功能，降低心脏损伤，加强对心脏的保护。