Research progress on the use of an antibody–drug conjugate, DS-8201a, in advanced breast cancer
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摘要: 抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates，ADCs)是一种由抗体、细胞毒药物和偶联链组成的新型抗肿瘤制剂，具有良好的靶向性及抗癌活性。对于既往经过多线治疗失败的人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性晚期乳腺癌，新一代ADCs制剂DS-8201a在疾病控制率、改善生存等方面具有良好的治疗效果，并对HER-2低表达的晚期乳腺癌患者亦带来生存获益，而药物相关的血液学毒性、间质性肺疾病等安全性问题也引起了广泛关注。本文将就DS-8201a在晚期乳腺癌中的研究进展进行综述。Abstract: Antibody–drug conjugates (ADCs) represent a new class of antitumor agents composed of an antibody, a cytotoxic drug, and a flexible linker, which together provide highly tumor-specific targeting and potent antitumor activity. For patients with human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2)-positive advanced breast cancer who have failed to respond to previous multiline therapies, the next-generation ADC, DS-8201a, delivers a good therapeutic effect as measured by disease control rate and improved survival. It also provides a survival benefit to patients with advanced breast cancer with low HER-2 expression. Drug-related hematological toxicity, interstitial pulmonary disease, and other safety issues have also attracted widespread attention. Here, we reviews the researches addressing the efficacy and safety of DS-8201a in the treatment of advanced breast cancer.
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Keywords:
- antibody–drug conjugates (ADCs) /
- advanced breast cancer /
- DS-8201a
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目前，抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）是抗肿瘤抗体药物研发的新热点，其是由抗体、细胞毒药物和偶联链三部分组成，其抗体通过与肿瘤细胞表面抗原特异性结合，被内化进入靶细胞后，进一步释放所偶联的细胞毒药物而发挥抗肿瘤作用。在2013年，基于既往经紫杉烷（taxane）和曲妥珠单抗治疗失败的人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性转移性乳腺癌患者的总生存期研究数据，曲妥珠单抗-美坦新偶联物T-DM1是第一个获得美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于乳腺癌的ADCs制剂[1]。
T-DM1是由曲妥珠单克隆抗体和微管蛋白抑制剂通过硫脒键偶联组成，可选择性地向肿瘤细胞输送有效载荷的细胞毒药物。由于其膜渗透性低，使得T-DM1对于HER-2低表达肿瘤细胞不能表现出杀伤效应，限制了T-DM1克服HER-2表达异质性的问题，也可能造成后续耐药问题的产生[2]，这就促使了新一代基于拓扑异构酶I（topoisomerase I，topo I）抑制剂的ADCs制剂DS-8201a的发展。本文将就DS-8201a在晚期乳腺癌中的研究进展进行综述。
1. DS-8201a的结构与药理学特征
DS-8201a是HER-2靶向抗体药物偶联物，由人源化抗HER-2单克隆抗体、可裂解的四肽链接键和topo I抑制剂伊喜替康甲磺酸盐（DX-8951f）衍生物DXd组成[1]。DXd通过与topo I和DNA复合物形成稳定结合，阻滞DNA的再连接，引起细胞凋亡。DS-8201a的DXd通过马来酰亚胺甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)四肽链接键与抗体进行连接，该四肽链接键可被组织蛋白酶B和组织蛋白酶L等溶酶体酶裂解，GGFG四肽链接键还可与有效载荷DXd之间进行自降解，使DS-8201a在内化进入肿瘤细胞后能快速水解并释放DXd。
目前，ADCs制剂的药物-抗体比率（drug antibody ratio，DAR）为2～4，T-DM1的DAR为3.5，而DS-8201a为7～8[2]。每个抗体与8个DXd分子的高DAR是传统链间半胱氨酸偶联的最大载荷，更高的DAR可能与不断增加的患者全身不良反应有关。高DAR能够向肿瘤细胞递呈更高浓度的有效药物载荷，也为其具有高效的抗肿瘤活性提供了理论依据。
多项研究显示，在体内和体外实验中DXd具有高度的膜通透性，DS-8201a可通过影响HER-2低表达肿瘤细胞，而表现出“旁观者杀伤效应”，DS-8201a与HER-2阳性肿瘤细胞靶向结合后，释放的DXd分子首先会造成HER-2阳性肿瘤细胞裂解凋亡，随后多个DXd分子会进一步作用于靶向肿瘤细胞旁的HER-2低表达肿瘤细胞，而进一步扩大药物作用范围；在体外实验中，DS-8201a清除了共同培养基上的HER-2阳性和HER-2低表达细胞系，而T-DM1只选择性地影响HER-2阳性细胞系[3-4]。
有研究评估了DS-8201a在人体内的药代动力学特征，其半衰期呈剂量依赖性，中位半衰期为5.7天,血浆中游离DXd浓度较低，与其动物研究结果一致[3]。DXd主要经过细胞色素P4503A4酶进行代谢，有极少量经过葡萄糖醛酸化作用进行代谢。DS-8201a的剂量为3.2～8.0 mg/kg时，血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve，AUC）和最大血清药物浓度的增加呈剂量依赖性，依据药代动力学和安全性特征，目前推荐患者使用的DS-8201a剂量为5.4 mg/kg[5-6]。
2. DS-8201a与免疫检查点抑制剂的协同作用
McKenzie等[7]研究表明，topo I抑制剂具有协同免疫检查点抑制剂的作用，如纳武利尤单抗和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原抗体，通过激活T细胞活性诱导免疫原性细胞死亡。Iwata等[8]研究发现，在小鼠模型中,使用DS-8201a治疗的小鼠，当再次被接种HER-2阳性和HER-2阴性细胞系，表现为对HER-2阳性和HER-2阴性细胞系有完全和部分的排斥，与未使用过DS-8201a治疗的小鼠不同，后者接种的两种细胞系均可生长，这种效果可能有助于克服由于HER-2表达下调而产生的获得性耐药。该研究为了检测DS-8201a与抗程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1)抗体在体内的结合情况，对接种HER-2阳性细胞的小鼠进行单药或联合治疗，结果显示接受联合治疗组的小鼠与单药治疗组相比，具有更佳的存活率和完全缓解率。在DS-8201a和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抗体的联合疗法中也观察到相似的结果[9]。
目前，DS-8201a与PD-1抑制剂或抗CTLA-4抗体联合的研究正在进行中，如NCT03523572研究将DS-8201a与纳武单抗联合用于HER-2阳性和HER-2低表达转移性乳腺癌、NCT04042701Ⅰ期临床试验旨在探讨DS-8201a联合派姆单抗用于HER-2阳性和HER-2低表达的晚期乳腺癌[10]。
3. DS-8201a相关的临床研究
3.1 Ⅰ期临床试验
NCT02564900研究是Ⅰ期、公开标签、多中心研究，用以确定DS-8201a的安全性和推荐剂量，研究由两部分组成，第一部分是在日本进行的剂量递增研究，另一部分是在日本和美国进行的剂量扩展研究[11-12]。第一部分入组年龄为20岁以上晚期乳腺癌或胃癌患者，不论HER-2状态，对标准治疗方案已产生耐药，从2015年8月到2016年8月，共24例患者接受剂量为0.8～8.0 mg/kg，每3周1次的DS-8201a静脉输注，研究截止时未发生剂量限制性不良反应或患者死亡。该研究的晚期乳腺癌患者中，客观缓解率（objective response rate，ORR）为41%（7/17），疾病控制率（disease control rate，DCR）为88%（15/17）, HER-2阳性患者的治疗反应最佳。另一部分的剂量扩展研究包括5个队列，有115例患者符合研究条件，且未行T-DM1治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者至少接受1个疗程的DS-8201a治疗，可供评估疗效的111例患者的总有效率为59.5%（66/111）、DCR为93.7%（104/111），中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为22.1个月。NCT02564900研究进一步进行亚组分析显示，之前接受过帕妥珠单抗治疗的乳腺癌患者，总有效率和DCR高于未曾接受过帕妥珠单抗治疗的患者（分别为62.5%和93.8%），中位PFS为16.4个月[13]。
截止至2019年2月，对HER-2低表达的晚期乳腺癌患者进行了评估，共收集54例HER-2低表达的晚期乳腺癌患者数据，大多数为激素受体阳性，已行细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6）抑制剂治疗，总缓解率为37%（20/54），所有患者均达到部分缓解，DCR为87%（47/54），中位治疗反应持续时间为10.4个月，中位PFS为11.1个月[14-15]。另有研究的亚组分析显示，47例激素受体阳性患者中，总缓解率为40%（19/47），中位PFS为7.9个月，表明DS-8201a对激素受体阳性晚期乳腺癌患者也有一定疗效[16-17]。2019年12月，美国FDA加速审批了DS-8201a用于治疗不可手术切除或已使用过2种或多种抗HER-2靶向治疗后疾病进展的HER-2阳性晚期乳腺癌[18]。
3.2 Ⅱ期临床试验
DESTINY-Breast 01是一项Ⅱ期多中心研究[19-20]，针对正在或已行T-DM1治疗且出现疾病进展的晚期乳腺癌患者，使用DS-8201a剂量为5.4 mg/kg，评估其安全性和有效性。该研究184例接受DS-8201a治疗患者中，有154例为HER-2阳性，28例为HER-2低表达，总缓解率为60.9%（112/184），DCR为97.3%，中位缓解时间（median response duration，MRD）为14.8个月，中位PFS为16.4个月。该研究的亚组分析显示，既往接受过帕妥珠单抗治疗的患者ORR为64%（78/121）；激素受体阳性、HER-2阳性的患者ORR为58%（56/97）。DS-8201a对已使用过T-DM1治疗的晚期乳腺癌患者仍然有效。
在DESTINY-Breast 01研究中，伴有中枢神经系统转移患者的亚组分析结果已在2020欧洲肿瘤学会乳腺癌会议上发表，有24例患者在纳入该研究前已出现中枢神经系统转移病灶，ORR为58.3%，包括4.2%完全缓解和54.2%部分缓解，DCR为91.7%，中位PFS为18.1个月[21-23]。
3.3 Ⅲ期临床试验
DESTINY-Breast 02和DESTINY-Breast 03是目前正在进行的Ⅲ期临床试验[22]，DESTINY-Breast 02旨在对DS-8201a联合曲妥珠单抗和卡培他滨或联合拉帕替尼和卡培他滨进行比较，用于治疗不可手术切除的晚期乳腺癌或曾使用过T-DM1治疗的转移性乳腺癌；DESTINY-Breast 03旨在对DS-8201a与T-DM1用于曾接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗且出现疾病进展的HER-2 阳性晚期乳腺癌患者进行对比。另一项DESTINY-Breast 04 Ⅲ期临床试验主要对HER-2 低表达的晚期乳腺癌患者进行研究[24]。
4. 安全性问题
在DESTINY-Breast 01研究中[20]，最常见的1级和2级不良反应分别是疲乏（6.0%）和恶心（7.6%）、便秘（5.2%），常见的3、4级不良反应主要是血液学毒性和肺损伤，如中性粒细胞减少（20.7%）、淋巴细胞减少（6.5%）和占9%的间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），13.6% ILD与DS-8201a相关，而该研究中报道4例死亡病例是由ILD引起。在NCT02564900研究中[12]，最常见的3、4级不良反应同样主要是血液学毒性及肺损伤。DS-8201a导致的肺部疾患发生率高于T-DM1，可能与其较高的DAR相关，出现症状的ILD患者应该永久停止使用DS-8201a治疗，并立即进行糖皮质激素剂量≥1 mg/kg治疗，并监测患者的呼吸系统症状[25]。
5. 结语
ADCs药物是一种新型的抗肿瘤治疗方法，随着T-DM1的临床应用加速了该领域的研究，目前除DS-8201a外，SYD985、MEDI4276、XMT-1522等多个药物正在研发。与T-DM1不同，DS-8201a具有更高的药载比、特殊的偶联结构和旁观者杀伤效应,这进一步确立了其在HER-2阳性晚期乳腺癌中的疗效，为晚期乳腺癌患者提供了新的治疗策略。但DS-8201a在HER-2低表达患者中的治疗潜能以及与免疫检查点抑制剂的联合作用、药物不良反应等仍有待进一步研究和证实。
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[1] Nakada T, Masuda T, Naito H, et al. Novel antibody drug conjugates containing exatecan derivative-based cytotoxic payloads[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2016, 26(6):1542-1545. DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.02.020
[2] Wu G, Gao Y, Liu D, et al. Study on the heterogeneity of T-DM1 and the analysis of the unconjugated linker structure under a stable conjugation process[J]. ACS Omega, 2019, 4(5):8834-8845. DOI: 10.1021/acsomega.9b00430
[3] Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, et al. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity[J]. Cancer Sci, 2016, 107(7):1039-1046. DOI: 10.1111/cas.12966
[4] Takegawa N, Tsurutani J, Kawakami H, et al. [Fam-]trastuzumab deruxtecan, antitumor activity is dependent on HER2 expression level rather than on HER2 amplification[J]. Int J Cancer, 2019, 145(12):3414-3424.
[5] Lambert JM, Berkenblit A. Antibody-drug conjugates for cancer treatment[J]. Annu Reu Med, 2018, 69:191-207. DOI: 10.1146/annurev-med-061516-121357
[6] Donaghy H. Effects of antibody, drug and linker on the preclinical and clinical toxicities of antibody-drug conjugates[J]. MAbs, 2016, 8:659-671.
[7] McKenzie JA, Mbofung RM, Malu S, et al. The effect of topoisomerase I inhibitors on the efficacy of T-cell-based cancer immunotherapy[J]. J Natl Cancer Inst, 2018, 110(7):777-786. DOI: 10.1093/jnci/djx257
[8] Iwata TN, Ishii C, Ishida S, et al. A HER2-targeting antibody-drug conjugate, trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), enhances antitumor immunity in a mouse model[J]. Mol Cancer Ther, 2018, 17(7):1494-1503.
[9] Iwata TN, Sugihara K, Wada T, et al. [Fam-]trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) induced antitumor immunity is facilitated by the anti-CTLA-4 antibody in a mouse model[J]. PLoS One, 2019, 14(10):e0222280.
[10] Hurvitz SA, Galsky MD, Shahidi J, et al. A phase Ib, multicenter, open-label study of the antibody-drug conjugate trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) combination with nivolumab for advanced HER2-expressing breast or urothelial cancer[J]. Ann Oncol, 2018, 29:121-134.
[11] Nagai Y, Oitate M, Shiozawa H, et al. Comprehensive preclinical pharmacokinetic evaluations of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in cynomolgus monkeys[J]. Xenobiotica, 2019, 49(9):1086-1096. DOI: 10.1080/00498254.2018.1531158
[12] Doi T, Shitara K, Naito Y, et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan (DS-8201), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with advanced breast and gastric or gastro-oesophageal tumours: a phase 1 dose-escalation study[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(11):1512-1522. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30604-6
[13] Tamura K, Tsurutani J, Takahashi S, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(6):816-826. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30097-X
[14] Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor activity and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-low-expressing advanced breast cancer: results from a phase Ib study[J]. J Clin Oncol,2020, 38(17):1887-1896.
[15] Rinnerthaler G, Gampenrieder SP, Greil R. HER2 directed antibody-drug-conjugates beyond T-DM1 in breast cancer[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(5):1115. DOI: 10.3390/ijms20051115
[16] Modi S, Tsurutani J, Tamura K, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in subjects with HER2-low expressing breast cancer: updated results of a large phase 1 study[J]. Cancer Res, 2019, 79:617-622.
[17] Montemurro F, Ellis P, Anton A, et al. Safety of trastuzumab emtansine(T-DM1) in patients with HER-2 positive advanced breast cancer: primary results from the KAMILLA study cohort 1[J]. Eur J Cancer, 2019, 109:92-102. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.12.022
[18] Li G, Guo J, Shen BQ, et al. Mechanisms of acquired resistance to trastuzumab emtansine in breast cancer cells[J]. Mol Cancer Tber, 2018, 17(7):1441-1453. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0296
[19] Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 382(7):610-621. DOI: 10.1056/NEJMoa1914510
[20] Krop IE, Saura C, Yamashita T, et al. [Fam-]trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) in subjects with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with T-DM1: a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-Breast01)[J]. Clin Cancer Res, 2020, 80:113-126.
[21] Jerusalem G, Park YH, Yamashita T, et al. CNS metastases in HER2-positive metastatic breast cancer treated with trastuzumab deruxtecan: DESTINY-Breast01 subgroup analyses[J]. Ann Oncol, 2020, 31:1380-1392.
[22] Hunter FW, Barker HR, Lipert B, et al. Mechanism of resistance to trastuzumab emtansine (T-DM1) in HER-2 positive breast cancer[J].Br J Cancer, 2020, 122(5): 603-612.
[23] Angeliki A, Eleni Z, Michalis Li, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a): the latest research and advance in breast cancer[J]. Clin Breast Cancer, 2020, 18:1526-1532.
[24] Modi S, Ohtani S, Lee C, et al. A phase 3, multicenter, randomized, open-label trial of [fam-] trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a)vs investigator’s choice in HER2-low breast cancer (DESTINY-Breast04)[J]. Clin Cancer Res, 2020, 80:172-183.
[25] Li YJ, Perry SR, Muniz-Medina V, et al. A biparatopic HER2-targeting antibody-drug conjugate induces tumor regression in primary models refractory to or ineligible for HER2-targeted therapy[J]. Cancer cell, 2019, 35(6):948-959. DOI: 10.1016/j.ccell.2019.05.010
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期刊类型引用(2)
1. 杨爱玲，白丽晓，李佳怡，苏璇，王燕. 德曲妥珠单抗治疗晚期多线治疗失败的乳腺癌的安全性观察. 中国药物应用与监测. 2024(01): 21-24 . 
百度学术
2. 白紫合，李娟，吕雅蕾. Her2低表达晚期乳腺癌药物治疗的研究进展. 河北医科大学学报. 2023(07): 860-865 . 百度学术
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