Research progress of predictive markers related to immune checkpoint inhibitor therapy for colorectal cancer
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摘要: 以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的免疫疗法开辟了肿瘤治疗的新纪元。目前ICIs已经广泛应用于晚期转移性结直肠癌患者的治疗。预测性标志物是精确筛选可从ICIs治疗中受益的患者群体的重要工具。本文回顾并总结了目前ICIs治疗结直肠癌重要的预测性标志物及其研究现状，包括错配修复缺陷及微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷、DNA聚合酶ε/DNA聚合酶δ1以及PD-L1表达等。通过了解这些标志物对于结直肠癌ICIs治疗的响应及患者预后的预测价值，有助于指导临床医生筛选潜在获益人群，提高治疗效率，实现精准化治疗。Abstract: The use of immune checkpoint inhibitors (ICIs) for immunotherapy has launched a new era of tumor treatment. At present, ICIs are widely used in the treatment of patients with advanced metastatic colorectal cancer. Predictive markers are important tools for accurately screening patients that can benefit from ICIs. This paper reviews and summarizes the uses of predictive markers in the treatment of colorectal cancer with ICIs. For example, the paper includes discussions of markers for mismatch repair defects and microsatellite instability, tumor mutation burden, DNA polymerase ε/DNA polymerase δ1, and PD-L1 expression. Understanding the predictive value of these markers for treatment response and patient prognosis will help doctors to screen potential beneficiaries, improve treatment efficiency and provide more accurate treatment.
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结直肠癌是目前全球第三大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，已成为严重威胁中国人民健康的重大疾病[1]。转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）是临床治疗的重点和难点。随着手术技术的进步、新药物和新理念的涌现，mCRC患者预后逐渐得以改善，但疗效仍不尽如人意[2]。近年来，免疫治疗通过重新激活宿主免疫系统对恶性细胞的杀伤能力在肿瘤治疗中取得了令人瞩目的成绩。其中，以靶向程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death protein 1，PD-1）、程序性细胞死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）以及细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA4）等为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在mCRC的治疗中已显示出持久的益处，并且显著改善患者预后[3]。然而，目前ICIs在mCRC患者的治疗中效果有限，仅被批准用于DNA错配修复缺陷及高度微卫星不稳定（deficient mismatch repair/microsatellite instability-high，dMMR/MSI-H）的mCRC患者[4-5]，对于绝大多数无DNA错配修复缺陷及低度微卫星不稳定（proficient mismatch repair/microsatellite instability-low，pMMR/MSI-L）的mCRC患者，ICIs并不能提供满意的临床疗效[6]。不同患者对ICIs治疗的敏感性差异较大，在极大程度上限制了ICIs在mCRC患者中的应用。迫切需要能够有效区分ICIs治疗敏感和耐药群体的生物标志物，选择合适的方案，实现精准治疗。目前，包括错配修复缺陷及微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）、DNA聚合酶ε（DNA polymerase epsilon，POLE）或聚合酶δ1（DNA polymerase delta 1，POLD1）突变、PD-L1表达等多种生物标志物已被发现并用于指导结直肠癌ICIs治疗，合理应用这些标志物有助于提前选择潜在获益人群，提升治疗效率（表1）。
表 1 结直肠癌ICIs治疗相关预测性标志物标志物名称 概述 dMMR/MSI-H 结直肠癌ICIs治疗的主要预测性分子标志物 TMB 具有较高的应用价值，需要确定合理的截断值来定义不同肿瘤突变负荷的患者 PD-L1表达 受限于PD-L1的检测，需要更多的研究确定检测结直肠癌PD-L1表达的统一标准 DNA聚合酶ε或聚合酶δ1突变 仍需更多试验证据支持POLE / POLD1突变作为结直肠癌ICIs治疗的分子标志物 免疫细胞相关标志物 包括免疫评分、中性粒细胞-淋巴细胞比率等，仍需进一步的临床实验探索其应用价值 1. dMMR/MSI
微卫星是真核生物基因组中高度多态的短串联重复DNA序列，一般由1～6个核苷酸组成。在 DNA 复制过程中，不可修复的缺失、插入和易位可能导致MSI增高[7]。DNA错配修复（mismatch repair，MMR）基因能够准确识别DNA修复过程中的碱基错配并及时修复，其突变会导致DNA复制过程中碱基修复能力的缺陷，从而导致MSI的发生[8]。dMMR/MSI-H患者肿瘤细胞中DNA突变的积累可导致肿瘤新抗原的产生并增强肿瘤免疫原性，从而诱导更多的免疫细胞浸润和更强的抗肿瘤免疫反应。相比之下，pMMR/MSI-L患者肿瘤缺乏免疫原性和免疫细胞浸润，难以诱导产生有效的抗肿瘤免疫反应，因此这类患者对ICIs治疗反应较差[9]。此外，dMMR/MSI-H肿瘤中PD-L1等抑制性免疫检查点分子表达水平更高，是此类患者对ICIs治疗响应更佳的重要原因[10]。MMR/MSI是重要的结直肠癌ICIs治疗预测性生物标志物，10%～15%的结直肠癌患者为dMMR/MSI-H型[11]。多项研究表明，与pMMR/MSI-L mCRC相比，dMMR/MSI-H mCRC对ICIs治疗的反应更高。Le等[12]探索了MMR状态在指导靶向PD-1的ICIs治疗中的应用价值。研究人员根据MMR状态将41例患者分为3个队列：队列A包括11例dMMR结直肠癌患者，队列B包括21例pMMR结直肠癌患者，队列C包括9例患有其他肿瘤的dMMR患者。20周时，3组患者客观缓解率（objective response rate, ORR）分别为40%、0和71%。3组治疗后的无进展生存率（progression-free survival, PFS）分别为78%、11%和67%。2017年5月，基于KEYNOTE 016、KEYNOTE 164等研究的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博丽珠单抗用于成人和儿童晚期和转移性dMMR/MSI-H肿瘤的治疗。同年8月，FDA 批准纳武利尤单抗作为dMMR/MSI-H mCRC患者的二线治疗药物。2020年6月，基于KEYNOTE 177试验，FDA批准帕博丽珠单抗作为dMMR/MSI-H mCRC患者的一线治疗药物[13]。此外，对于局部晚期直肠癌，Cercek等[14]通过一项Ⅱ期前瞻性研究发现dMMR型局部晚期直肠癌对PD-1抑制剂单药治疗高度敏感，在已完成6个月治疗的12例患者中，临床完全缓解的百分比为100%。这些数据证实dMMR/MSI-H作为结直肠癌ICIs治疗的主要预测性分子标志物的价值。
2. TMB
TMB是指每百万碱基中检测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数，是判断ICIs治疗效果的另一个预测性指标[15]。TMB高的肿瘤新抗原负荷也较高，使其具有更高的免疫原性并更容易对ICIs治疗产生反应[16]。2014年Snyder等[17]首次报道了在黑色素瘤中TMB与ICIs治疗临床获益呈正相关。Samstein等[18]对1 600多例接受ICIs以及5 300多例未接受ICIs治疗的包括10余种不同类型的晚期肿瘤患者进行分析，发现较高的TMB与更好的总体生存率相关。在大多数肿瘤中，TMB越高的患者对ICIs治疗的响应越好。KEYNOTE 158研究表明，在不同肿瘤中，肿瘤组织高TMB与帕博利珠单抗单药治疗的高反应性相关，肿瘤组织TMB可作为一种有效的生物标志物来预测复发或转移性晚期实体瘤患者对帕博利珠单抗单药的疗效[19]。Friedman等[20]通过泛癌研究证实TMB作为阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）治疗的预测因子的价值，42例TMB患者≥16 mut/Mb，ORR为38.1%，疾病控制率为61.9%，而48例TMB<16mut/Mb患者的ORR为2.1%，疾病控制率为22.9%。Schrock等[21]评估了TMB对于行ICIs治疗的MSI-H mCRC患者的预测价值，共有22例患者接受了ICIs治疗，其中ICIs治疗响应者的TMB中位数为54 mut/Mb，而非响应者的TMB中位数为29 mut/Mb。将区分高低TMB的最佳阈值确定为37～41 mut/Mb，所有13例高TMB患者均对ICIs治疗有反应，而低TMB组中有66.7%（6/9）的患者出现疾病进展。在另一项评估瑞格非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期胃癌或结直肠癌疗效的REGONIVO试验中，根据TMB最佳截断值22.6将所有结直肠癌患者分为高TMB和低TMB，在纳入研究的25例结直肠癌患者中，与低TMB组相比，高TMB组的中位总生存期延长4.6个月（12.5个月 vs. 7.9个月）[22]。此外，有研究尝试使用血液样本来检测TMB，在CCTG CO.26试验（NCT02870920）中，将CTLA-4抑制剂曲美木单抗联合PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗用于难治性mCRC的末线治疗，同时检测患者血浆TMB，发现仅TMB>28 mt/Mb的患者能从免疫治疗获益，与TMB<28 mt/Mb的患者相比，高TMB（≥28 mt/Mb）的患者具有更大的总体生存获益，提示TMB是筛选ICIs治疗潜在获益人群的有效标志物[23]。总体而言，TMB作为结直肠癌ICIs治疗的预测性分子标志物，具有较高的应用价值。然而，目前不同研究所使用的区分高、低TMB的截断值并不相同，迫切需要确定合理的截断值来定义高、低TMB组患者，这对于TMB在预测结直肠癌ICIs治疗疗效中的应用至关重要。
3. PD-L1表达
作为PD-1的主要配体，PD-L1通过细胞间通讯传递共抑制信号，刺激效应T细胞转化为耗竭性T细胞，限制抗肿瘤免疫反应[24]。研究发现，与PD-L1阴性患者相比，PD-L1阳性肿瘤患者更能从ICIs治疗中获益。Topalian等[25]通过免疫组织化学法分析42例患者（包括18例黑色素瘤、10例非小细胞肺癌、7例结直肠癌、5例肾细胞癌和2例前列腺癌）肿瘤组织PD-L1表达， 25例患者标本PD-L1表达呈阳性；在这25例患者中，9例（36%）患者对纳武利尤单抗治疗有客观反应，而17例PD-L1阴性肿瘤患者均无客观反应，表明肿瘤细胞上的PD-L1表达与ICIs治疗响应之间存在相关关系。目前，PD-L1作为ICIs治疗预测性分子标志物在非小细胞肺癌[26-28]中的应用最为广泛。FDA已批准帕博丽珠单抗用于治疗未经治疗的无表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）突变的转移性非小细胞肺癌患者，并提出当>50%的肿瘤细胞表达PD-L1时，帕博丽珠单抗可作为一线药物。当>1%的肿瘤细胞表达PD-L1时，帕博丽珠单抗可用于二线治疗。然而，关于PD-L1表达与ICIs对mCRC疗效之间的关系仍存在争议。在REGONIVO试验中，结直肠癌PD-L1综合阳性评分（combined positive score，CPS）<1的患者和CPS≥1的患者ORR分别为25%和43.8%；CPS≥1的患者中位无进展生存期为6.0 个月，而CPS<1患者的中位无进展生存期未达到[22]。尽管本研究的样本量很小，但可以观察到具有高PD-L1 CPS评分的患者更有可能从ICIs治疗中获益。然而，KEYNOTE-016 研究结果显示，PD-L1的表达与帕博丽珠单抗治疗后患者的无进展生存期或总生存期无显著相关性[12]。Checkmate 142研究评估了纳武利尤单抗治疗疗效与PD-L1在肿瘤细胞或免疫细胞上的表达之间的关系，结果表明，PD-L1在肿瘤细胞上的表达与免疫治疗反应之间无显著相关性，但发现在免疫细胞上PD-L1表达较高的患者ORR得到改善[29]。不同临床试验之间出现差异的原因，一方面可能是在通过免疫组织化学检测PD-L1时不同中心采用的抗体和评分系统存在一定差异，导致结果不一致。此外由于肿瘤内部存在较大的异质性，同一病灶的不同部位和不同病灶之间的PD-L1表达不同，不同的采样时间和采样部位可能导致不同的结果。此外，PD-L1的表达受疾病进展以及治疗方式等因素的影响，PD-L1的表达水平在疾病的初始阶段、疾病进展期间和治疗后均可能发生较大变化[30]。目前仍需要更多的研究确定检测结直肠癌PD-L1表达的统一标准，并在此基础上进一步探索和验证PD-L1对ICIs治疗疗效和患者预后的影响。
4. POLE/POLD1突变
POLE或POLD1是参与DNA合成和修复过程的关键酶，其校对作用对于维持DNA复制保真度至关重要。POLE/POLD1突变引起的DNA损伤反应（DNA damage response，DDR）系统功能障碍是导致结直肠癌发生的重要因素[31]。Domingo等[32] 发现在约1%的结直肠癌患者中可检测到POLE核酸外切酶结构域突变，这些突变引起的DNA修复缺陷通常会导致较高的TMB。此外，具有POLE突变的结直肠癌患者肿瘤免疫原性增强，常伴有高水平的淋巴细胞浸润、细胞毒性T细胞标志物和细胞因子以及免疫检查点分子表达，提示POLE突变可以作为ICIs治疗的预测性分子标志物。Wang等[33]通过对47 721例不同类型肿瘤患者的队列分析发现POLE/POLD1的突变率分别为2.79%和1.37%，其中皮肤肿瘤（16.59%）、子宫内膜癌（14.85%）、黑色素瘤（14.73%）和结直肠癌（7.37%）等多种肿瘤中均可观察到高频率的POLE/POLD1突变，携带POLE/POLD1突变的患者的TMB显著高于野生型患者。通过分析ICIs治疗队列中POLE/POLD1突变与总生存之间的关系发现，具有POLE或POLD1突变的患者的总生存显著延长，POLE/POLD1突变可作为识别从ICIs治疗中获益患者的独立因素。Gong等[34]报道了1例携带POLE突变的微卫星稳定型（microsatellite stable，MSS）结直肠癌患者，该患者对帕博丽珠单抗治疗表现出持久的临床反应，提示POLE突变可以预测MSS结直肠癌患者对ICIs治疗的反应。目前，越来越多的临床研究开始关注POLE/POLD1突变与结直肠癌ICIs治疗的关系，预计后续将会有更多证据支持POLE/POLD1突变作为结直肠癌ICIs治疗的分子标志物。
5. 免疫细胞相关标志物
肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）是肿瘤免疫微环境的重要组成部分，在抗肿瘤免疫过程中发挥重要作用，是判断结直肠癌患者预后的重要预测因子[35]。ICIs抗肿瘤作用的发挥本质上依赖于TILs的参与，因此，TILs浸润水平也可以作为预测ICIs治疗效果的潜在标志物。Loupakis等[36]通过对85例接受ICIs治疗的MSI-H mCRC患者的TILs分析发现，较高水平的TILs浸润与患者治疗反应和生存获益之间存在显著相关性，同时TILs浸润水平与TMB之间也存在明显相关性，提示TILs可以作为ICIs对MSI-H mCRC疗效的预测性生物标志物。近年来的研究提出使用“免疫评分”作为评估结直肠癌患者免疫浸润水平的指标，基于免疫微环境中不同细胞的类型、密度和位置等特征构建免疫评分体系用于预测结直肠癌患者预后[37]。Mlecnik等[38]发现免疫评分在预测结直肠癌患者疾病复发和生存方面优于MSI，可作为结直肠癌患者免疫治疗策略的重要参考。Yomoda等[39]研究发现免疫评分与结直肠癌患者的总生存期和无复发生存期相关，且与肿瘤浸润单核细胞上的PD-L1表达显著相关。这些证据均表明免疫评分可作为预测结直肠癌患者ICIs治疗的潜在标志物，但仍需进一步的临床实验探索其应用价值。此外，近年来的研究还发现，中性粒细胞-淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）在预测肿瘤ICIs治疗疗效方面也显示出一定应用价值。Moschetta等[40]通过对55例不同类型、接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肿瘤患者的回顾性分析发现，NLR的变化与患者无进展生存期之间存在明显相关性，可作为接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期肿瘤患者的有效预测因素。NLR已经被证实与接受PD-1抑制剂治疗的非小细胞肺癌[41-42]、头颈癌[43]患者的治疗响应及患者预后相关。Fan等[44]分析了NLR、单核细胞-淋巴细胞比率（monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR）以及单核细胞-淋巴细胞比率（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）等炎症标志物在预测抗PD-1治疗的晚期胃癌和结直肠癌患者的治疗反应及预后中的应用价值，发现MLR<0.31、NLR<5、PLR<135的患者疾病控制率明显高于MLR>0.31、NLR>5、PLR>135的患者，MLR<0.31与较长的无进展生存期相关；MLR<0.31与较长的OS相关；PLR<135与免疫相关不良反应事件（immune-related adverse events，irAEs）发生率增加相关。这些结果表明NLR、MLR和PLR在预测晚期胃癌和结直肠癌患者的生存率或irAE风险方面具有一定临床实用性，但仍需要进一步前瞻性实验的探索。
6. 结语与展望
ICIs目前已成为治疗晚期mCRC的重要手段，然而并非所有患者都能从ICIs治疗中受益。通过使用预测性标志物筛选适合ICIs治疗的患者群体，有助于指导临床医生做出更合理的治疗决策，避免给患者带来不必要的生理和经济负担，实现精准化治疗。目前结直肠癌MMR及MSI已经成为选择ICIs治疗的重要依据，除此之外，TMB、POLE/POLD1突变、PD-L1表达以及免疫评分等均显示出对于ICIs治疗的预测价值，但其实际应用仍然受到肿瘤组织的可获得性、结直肠癌进展过程中的空间和时间异质性以及检测手段等的限制。未来一方面仍需通过标准化的评价及检测手段进一步优化这些标志物在结直肠癌ICIs治疗中的应用，另一方面需要通过前瞻性大样本的临床实验来评价其预测价值。此外，需结合单细胞测序等高通量组学技术寻找更多的潜在生物标志物，并且应尝试通过联合应用不同的标志物以充分挖掘其临床价值。随着研究的深入，ICIs与其他治疗方法联合应用（包括化疗、放疗、抗血管生成治疗以及多种ICIs联合应用等）已被证明有助于改善临床疗效[45]，多药联用相关的分子标志物尚不明确，仍有待进一步探索。
综上所述，寻找高敏感性和特异性的结直肠癌ICIs治疗标志物，进一步提升结直肠癌ICIs疗效和改善患者预后依然是今后研究的重点和难点，依然任重道远。
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表 1 结直肠癌ICIs治疗相关预测性标志物
标志物名称 概述 dMMR/MSI-H 结直肠癌ICIs治疗的主要预测性分子标志物 TMB 具有较高的应用价值，需要确定合理的截断值来定义不同肿瘤突变负荷的患者 PD-L1表达 受限于PD-L1的检测，需要更多的研究确定检测结直肠癌PD-L1表达的统一标准 DNA聚合酶ε或聚合酶δ1突变 仍需更多试验证据支持POLE / POLD1突变作为结直肠癌ICIs治疗的分子标志物 免疫细胞相关标志物 包括免疫评分、中性粒细胞-淋巴细胞比率等，仍需进一步的临床实验探索其应用价值 
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