Patterns of recurrence in women with ovarian cancer having hysterectomy for treatment of primary disease
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摘要:背景 子宫及双侧附件切除是治疗晚期原发性卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer，EOC）的标准手术方式。目前认为，即便膈下、腹腔内有肿瘤病变残留，对盆腔病变进行积极的手术干预也是有益的。方法 收集子宫切除术后复发性卵巢癌患者的二次肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）资料。在二次CRS中，腹盆腔所有肿瘤肉眼可见。所有患者复发病灶至少23处，均予以详细记录。结果 共计20例复发性/进展期卵巢上皮性癌患者接受了二次CRS。肿瘤的复发部位比例：右膈下为70%，残留大网膜65%，直肠乙状结肠交界65%，前腹壁切口55%，膀胱浆膜面50%，左侧输尿管远端50%，阴道穹隆50%，右侧输尿管远端35%。结论 EOC患者行子宫切除术后，肿瘤转移复发最常见的是右膈下、中腹部的肿瘤病变，及已实施肿瘤减灭部位的肿瘤病变复发。子宫切除术可能会增加肿瘤细胞包裹的风险，除非膈下、腹腔及盆腔的病灶能够通过手术全部切除，否则单纯子宫切除术并不可取。
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关键词:
- 腹腔化疗 /
- 腹膜切除术 /
- Tenckhoff导管 /
- 肿瘤细胞包裹 /
- 最小切缘和体积规则
Abstract: Objective: Hysterectomy and salpingo-oophorectomy is the standard surgical procedure for treatment of advanced primary epithelial ovarian cancer (EOC). At this point in time, an aggressive surgical approach to the disease in the pelvis is thought to be of benefit even though residual disease may remain behind beneath the hemidiaphragms and within the abdomen. Methods: Data was gathered at reoperative cytoreductive surgery (CRS) on EOC patients who had recurrence following hysterectomy. At the time of this cytoreduction, all structures within the abdomen and pelvis were visualized. Disease recurrence at 23 sites was recorded in all patients. Results: The incidence of recurrence/progression of EOC histologically documented at anatomic sites at the time of reoperation in 20 patients were right subphrenic space (70%), residual greater omentum (65%) and rectosigmoid colon (65%). Anatomic sites that would be cleared of EOC by hysterectomy showed an incidence of recurrence as follows: prior abdominal incision (55%), visceral surface of the bladder (50%), distal left ureter (50%), vaginal cuff (50%) and distal right ureter (35%). Conclusions: Progression of EOC beneath the right hemidiaphragm and within the mid-abdomen along with recurrence at crucial anatomic sites cleared of cancer at the time of hysterectomy were documented. Hysterectomy will result in tumor cell entrapment and enhance disease recurrence at sites of surgical trauma. Hysterectomy is not recommended unless if part of a procedure where all subdiaphragmatic, abdominal, and pelvic cancer are resected. -
T细胞是获得性抗肿瘤免疫的重要细胞亚群。T细胞通过其表面的T细胞受体（T cell receptor，TCR）特异性识别主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子与肿瘤抗原形成的MHC-抗原肽复合物（peptide-MHC complex，pMHC），启动针对肿瘤细胞的特异性杀伤功能。TCR包括αβ和γδ两种异源二聚体，其中TCRαβ占TCR总量的95%以上。TCR以非共价键与CD3二聚体CD3γε、CD3δε和CD3ζζ形成TCR-CD3复合物。通过CD3亚基的免疫受体酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM），TCR活化信号向下游传递，T细胞活化、增殖，并分泌炎症因子（IL-2、TNF-α、IFN-γ）、杀伤因子（穿孔素、颗粒酶）以及死亡配体（TNF相关凋亡诱导配体TRAIL和FasL），从而导致肿瘤细胞裂解死亡，并引发旁观者免疫反应。然而，肿瘤往往处于免疫逃逸状态。这种状态，一方面是由于具有肿瘤特异性识别能力的T细胞无法浸润至肿瘤内部（冷肿瘤）；另一方面是即使T细胞进入肿瘤内部，由于TCR信号的反复刺激和免疫抑制微环境的影响，导致T细胞免疫检查点等免疫抑制分子的表达升高，分泌细胞因子的功能下降，细胞走向耗竭[1]。免疫检查点抑制剂能够逆转耗竭T细胞前体细胞，使其再次活化发挥抗肿瘤免疫功能，但仅对少数肿瘤患者有效。寻找提高T细胞数量、增强其抗肿瘤功能的新型免疫治疗方法是目前抗肿瘤免疫治疗研究的难点与热点。
过继性T细胞免疫治疗通过体外富集、扩增肿瘤特异性T细胞，将其回输至自体患者体内，以达杀伤肿瘤的目的。扩增的T细胞既可来自于肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）,也可来自经基因改造的外周血T细胞，如嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）、 T细胞受体工程化T细胞（T-cell receptor engineering T cell，TCR-T）。过继性T细胞治疗最早应用于同种异体造血干细胞移植治疗白血病，能够显著降低患者复发率。自1998年开展TILs治疗转移性恶性黑色素瘤的临床研究，2006年以黑色素瘤抗原-1（melanoma antigen recognized by T cells 1，MART-1）作为靶抗原的TCR-T用于恶性黑色瘤治疗。2008年，以CD20作为靶标的CAR-T在惰性B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤治疗中显现潜在治疗效果。近年来，在消化道肿瘤、脑胶质瘤等实体肿瘤中报道了过继性T细胞疗法[2-3]。多项过继性T细胞治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的临床试验也正在招募或开展当中。本文将对TILs、CAR-T、TCR-T细胞治疗NSCLC的最新进展进行综述，重点阐述各种治疗方法面临的挑战和今后潜在发展策略，以期为优化临床研究设计和开展新型NSCLC免疫治疗提供思路。
1. 过继性T细胞的生物学特征
1.1 TILs
TILs是存在于肿瘤微环境中的异质性免疫细胞群体。在免疫抑制的肿瘤微环境中，抗原提呈细胞难以浸润至肿瘤组织内部，而且肿瘤细胞MHC-I分子表达缺失，造成肿瘤抗原提呈受抑，TILs难以激活。即使肿瘤抗原被提呈至T细胞，由于PD-1、TIM3等免疫检查点分子表达上调诱导了免疫抑制信号，TILs仍不能被有效活化，或是在刚活化后即发生活化诱导的细胞凋亡，或向耗竭转变[1]。TILs包含的肿瘤特异性T细胞比例远高于外周血等其他非肿瘤组织，TILs具有多克隆型，且更大比例的靶向主干（truncal）新抗原，是理想的过继性T细胞治疗的细胞来源[4]。 TILs一旦脱离免疫抑制微环境，在TCR活化信号与细胞因子的联合作用下，可大量扩增至1010，满足临床细胞回输的要求[5]。TILs扩增方案主要包括3个步骤：1）使用高浓度IL-2从肿瘤组织中富集TILs；2）鉴定筛选肿瘤特异性反应的TILs；3）快速大量扩增筛选后的TILs（图1）。整个TILs分离扩增过程需要6～8周。
1.2 CAR-T
CAR-T是经基因改造使特异性抗原识别特征改变的T细胞。CAR-T细胞无MHC限制性，拓宽了基因改造T细胞的应用范围。CARs是一段合成的融合蛋白，由胞外靶抗原结合域、铰链区、跨膜结合域、胞内信号转导结构域4部分构成。胞外靶抗原结合域由抗原特异性单克隆抗体scFv （重链和轻链可变区通过柔性接头连接构成的单链可变片段） 构成。ScFv与抗原表位的亲和力特征是影响CAR识别抗原、激活T细胞的重要指标。铰链区位于胞外，为来源于免疫球蛋白、CD28、CD8的多肽片段，其功能是克服空间位阻，以利于scFv与抗原表位结合。跨膜结合域的作用是将CAR锚定在T细胞膜上，也影响CAR表达水平、稳定性及胞内信号转导。胞内信号转导结构域在CAR结合抗原表位时直接启动T细胞活化。
CAR-T的发展过程伴随着CARs胞内区结构的不断改进与优化（图2）。第一代CARs的胞内区仅包含CD3ζ链，增殖活性低，细胞毒性作用持续时间短。为克服这此缺点，第二和三代CARs在胞内区增加了1或2个共刺激分子（CD28、4-1BB、ICOS、CD27、OX40和DAP10）[6]。第四代CARs旨在对CAR-T进行调节，如增加自杀基因以减少肿瘤清除后CAR-T细胞对正常组织的损伤，或增加诱导IL-12、IL-15等细胞因子生成的基因，以增强CAR-T的杀伤功能和体内长期生存能力[7]。随着传统CRISPR-Cas9系统以及新型编辑方法在CARs设计中的应用，下一代CARs将更加精准地将治疗和调控基因插入至特定基因位点，生产更加安全、有效、生存持久、以及应用通用型的CAR-T [8]。目前临床获批以及临床试验中应用最多的为第二代CARs，少量第三代CARs也已进入临床研究阶段。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个CAR-T细胞疗法。2021年，中国相继批准2款针对CD19抗原的CAR-T疗法。
1.3 TCR-T
TCR-T的制备过程包括：鉴定筛选具有良好抗肿瘤反应的T细胞，克隆其TCR，并插入逆转录或慢病毒载体，利用病毒感染待回输患者的外周血T细胞，扩增T细胞，进行回输。肿瘤相关抗原包括组织分化抗原（tumor associated antigen，TAAs）、癌症-睾丸抗原（cancer-testis antigens，CTAs）、基因突变产生的肿瘤新抗原（neoantigens）、病毒抗原、表观改变的抗原以及存在于非转化的肿瘤血管和间质的抗原。肿瘤新抗原仅在肿瘤中表达，CTAs在特定肿瘤中表达，且只在睾丸、胎盘等少数免疫豁免的正常组织中表达。因此，肿瘤新抗原和CTAs又称为肿瘤特异性抗原（tumor specific antigens，TSAs）。
TAAs是早期最常用使用的TCR-T靶抗原，如癌胚抗原（CEA），黑色素细胞分化抗原PMEL（gp100）、MART-1、酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白1和2等。但由于TAAs也在正常组织中少量表达，因此在发挥抗肿瘤作用的同时往往导致脱靶效应。NY-ESO-1属于CTAs，其在多种肿瘤组织中表达，正常组织中仅有睾丸组织表达，是肿瘤免疫治疗的理想靶抗原。与以TAAs作为靶标的TCR-T比较，NY-ESO-1-TCR-T治疗导致的严重不良反应发生率显著降低，NY-ESO-1已成为目前TCR-T临床研究最常用的靶抗原之一[9]。
TILs来自肿瘤组织的多克隆型T细胞群体，CAR-T和TCR-T的抗原特异性来自基因改造，三者密切关联，针对TILs新抗原和特异性克隆型的筛选为开展CAR-T和TCR-T的研究奠定了坚实基础。
2. 过继性T细胞治疗在NSCLC中的临床应用
2.1 TILs
根据NSCLC肿瘤与间质部位TILs的分布密度，将NSCLC的免疫亚型分为炎症型、免疫豁免型、免疫沙漠型3类，分别占44.0%、37.1%、18.9%[10]。NSCLC的TILs中包含肿瘤特异性T细胞[11]。NSCLC患者肿瘤取材较为方便可行。31%～40%的晚期NSCLC患者可能发生锁骨上转移，40%以上的患者可能发生胸膜转移，通过穿刺或胸腔镜即可获取肿瘤组织。而且，65%的晚期NSCLC患者肺CO弥散容量≥50%，能够耐受TILs回输前的非清髓性淋巴细胞清除预处理以及回输中和之后的高剂量IL-2持续给药。以上条件为TILs应用于NSCLC治疗提供了前提条件。
目前，TILs应用于NSCLC治疗的研究较少，已在Clinicaltrial.gov注册的临床研究包括：NCT03215810、NCT03903887、NCT02133196、NCT04614103、NCT03645928、NCT04919616。一项晚期NSCLC患者在nivolumab单药治疗进展后接受TILs联合nivolumab的1b期单臂临床研究（NCT03215810），共纳入20例患者，严重不良反应发生率低于17%，13例患者可进行疗效评估（客观反应3例），共11例患者肿瘤负荷下降，中位最佳肿瘤缩小率35%[12]。TILs中存在识别肿瘤突变的特异性T细胞，且此特异性T细胞在对治疗反应的患者来源的TILs中比例较高；TILs回输后，特异性T细胞在外周血的比例增加，且可长期存在[12]。回输“年轻”状态TILs可提高抗肿瘤疗效，但对NSCLC的作用尚待研究。以上结果表明TILs联合PD-1抗体治疗晚期NSCLC的可行性，显示潜在抗肿瘤作用，有望成为转移性肺癌的治疗新策略。
2.2 CAR-T
CARs以MHC非限制性的方式识别表面抗原，除表面抗原外，CARs还能识别糖类和糖脂。将条件性调控信号活化和清除CARs的反应元件加入CARs结构中可在保证CAR-T疗效的同时降低不良反应的发生。针对CD19的CAR-T已在血液肿瘤中取得成功，但CAR-T治疗实体肿瘤仍面临挑战。
目前处于肺癌CAR-T细胞基础研究和临床试验阶段的靶抗原包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、间皮素（mesothelin，MSLN）、前列腺干细胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）、黏蛋白1（mucin 1，MUC1）、CEA、酪氨酸激酶样孤儿受体1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）、PD-L1和CD80/CD86。EGFR属于生长因子受体酪氨酸激酶ErbB家族成员。EGFR在NSCLC原发肿瘤和转移灶中高表达，是抗体依赖的免疫治疗的重要靶点。在一项二代EGFR-CAR-T治疗复发和难治EGFR阳性NSCLC患者的Ⅰ期临床研究（NCT01869166）中，共入组11例患者，所有患者未发生严重不良反应，并均进行了疗效评价，其中2例部分缓解和5例疾病稳定患者维持时间达2～8个月[13]。基因修饰T细胞多采用逆转录或慢病毒感染的方式将外源基因插入T细胞基因组中。在一项利用PiggyBac（PB）转座子制备EGFR-CAR-T的Ⅰ期临床研究（NCT03182816）中，共纳入9例EGFR阳性的晚期复发或难治性NSCLC患者，中位无病生存和总生存时间分别为7.13个月和15.63个月，结果表明经PB转座子系统修饰改造EGFR-CAR-T细胞治疗EGFR阳性NSCLC患者安全可行，值得进一步研究[14]。HER2也是CAR-T肺癌治疗的潜在靶点，但1例个案报道结肠癌转移至肺和肝脏患者在接受HER2-CAR-T回输15 min内发生呼吸窘迫症，与正常肺上皮表达HER2相关[15]。MSLN是细胞黏附糖蛋白，促进肿瘤侵袭转移。MSLN在60%的肺腺癌中表达，但不表达于正常肺组织[16]。在一项MSLN-CAR-T治疗晚期恶性肿瘤的Ⅰ期临床研究（NCT01583686）中，纳入肺癌、胰腺癌、恶性间皮瘤、宫颈癌和卵巢癌患者共15例，严重不良发生率为40%（6/15），1例维持疾病稳定达3.5个月。多项MSLN-CAR-T治疗肺癌的临床研究（NCT02414269、NCT02580747）正在进行中。MUC1为跨膜糖蛋白，PSCA为糖基磷脂酰肌醇锚定细胞表面蛋白，两者均在NSCLC中高表达。针对PSCA联合MUC1的CAR-T治疗NSCLC PDX小鼠模型，显示协同抗肿瘤作用[17]。目前尚无两者临床研究结果的报道。CD80/CD86与CTLA4结合阻断T细胞活化，CD80/CD86在肺癌细胞中表达，是解除T细胞早期活化抑制的理想靶分子。然而，CD80/CD86也表达于免疫细胞。因此，使用靶向CD80/CD86的CAR-T可能导致自体免疫损伤。
2.3 TCR-T
目前，TCR-T临床治疗研究涉及的肿瘤包括肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、尿路上皮癌等。作为靶蛋白的肿瘤相关靶抗原包括MAGE-A4、NY-ESO-1、KK-LC-1等，针对病毒相关肿瘤的治疗多采用EBV、HPV E7和E6抗原。
NY-ESO-1免疫原性高且表达特异，是肺癌TCR-T治疗研究最多的靶抗原。NY-ESO-1在NSCLC中的表达率为11.8%～28.1%，且远处转移和Ⅲ～Ⅳ期患者肿瘤组织NY-ESO-1的表达高于非远处转移和Ⅰ～Ⅱ早期患者[18]。一项研究招募了4例HLA-A2阳性转移NSCLC患者，肿瘤组织均表达NY-ESO-1，接受非清髓性淋巴细胞清除预处理后回输NY-ESO-1特异性HLA-A2的TCR-T，并皮下注射IL-2维持14天，患者耐受良好，未出现严重不良反应，2例患者对治疗有反应（NCT02457650）[19]。其他TCR-T治疗NSCLC的临床研究正在进行中（NCT03029273、NCT02588612、NCT03778814、NCT04639245、NCT05194735、NCT03970382）。
TILs、CAR-T、TCR-T治疗NSCLC各具优势。在临床及转化研究中，需深入探索疗效与不良反应发生的预测标记物，筛选患者进行适合的过继性T细胞治疗，以达最佳疗效。
3. 过继性T细胞治疗的困境与未来方向
CAR-T和TCR-T均以特定抗原为靶点，可能造成脱靶效应及严重不良反应发生，而且不同瘤种间和肿瘤内部的异质性、免疫编辑和抗原逃逸机制往往导致针对单一靶标治疗效果差。CAR-T的肿瘤浸润能力较差，难以进入实体肿瘤内部发挥功能。CAR-T引起的细胞因子释放综合症（cytokine-release syndrome，CRS）、神经毒性和严重感染可能危及生命[20]。TCR-T的内源性TCRα、β链竞争外源TCR，使具有肿瘤特异性的外源TCR在T细胞表面的表达量较低，T细胞难以有效活化[21]。今后的研究将重点聚焦在选择新因子扩增TILs、利用高通量测序鉴定、筛选肿瘤新抗原特异性TILs；寻找最佳CAR-T和TCR-T靶抗原、动态监测靶抗原表达、优化外源基因表达；过继性T细胞联合免疫调节因子等方面。
4. 结语与展望
虽然过继性T细胞在NSCLC治疗中的研究起步较晚，但临床研究结果显示了初步疗效和潜在治疗前景。未来过继性T细胞治疗将向个体化、精准化和新型联合治疗方向发展，以期在提高疗效的同时避免脱靶效应和严重不良反应发生，使过继性T细胞真正成为治疗NSCLC的有利工具。
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表 1 20例行二次CRS治疗的复发性卵巢癌患者临床病理特点
临床病理特点 中位值（范围） 子宫切除术年龄（岁） 48（24～73） 细胞减灭术年龄（岁） 52（24～74） 间隔时间（月） 23（5～77） 细胞减灭术时间（小时） 11（5～15） PCI 15（4～31） CC评分（分） 1（1～3） 子宫切除术后中位生存期（月） 57（7～145） 细胞减灭术后中位生存期（月） 34（7～145） 
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表 2 20例二次CRS治疗复发性卵巢癌患者手术切除部位
切除部位 例数（%） 直肠乙状结肠交界或腹会阴联合切除 9 （45.0） 全结肠切除 2 （10.0） 远端输尿管切除 3 （15.0） 腹膜后/腹主动脉旁切除 4 （20.0）
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表 3 23个部位的肿瘤发生率
部位 例数（%） 进展 复发 右膈下 14（70.0） P 大网膜 13（65.0） P 直肠乙状结肠交界及直肠 13（65.0） P 先前腹壁手术切口 11（55.0） R 膀胱脏腹膜 10（50.0） R 左侧输尿管远端 10（50.0） R 阴道穹隆 10（50.0） R 小网膜 9（45.0） P 右半结肠 8（40.0） P 回肠 8（40.0） P 横结肠 8（40.0） P 右侧盆壁 8（40.0） P 左膈下 7（35.0） P 脾脏 7（35.0） P 空肠 7（35.0） P 右侧输尿管远端 7（35.0） R 右侧盆壁 7（35.0） P 左侧输尿管中段 6（30.0） P 前腹壁腹膜 4（20.0） P 右侧输尿管中段 3（15.0） P 右膈中心腱 2（10.0） P 降结肠 1（5.0） P 左膈中心腱 0（0） P
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