A prospective study of CRS versus CRS+IP versus CRS+HIPEC for adjuvant chemotherapy duration and prognosis of epithelial ovarian cancer
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摘要:目的 完全肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）及术后辅助化疗，是晚期原发性上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）的重要预后因素。然而，EOC患者接受辅助化疗开始时机及其与预后的关系尚不明确，值得深入探讨。方法 本研究选取2010年1月至2017年12月在印度班加罗尔马尼帕尔综合癌症中心接受完全细胞减灭术的185例晚期原发性EOC患者，其中部分患者接受腹腔化疗或辅助化疗，部分患者未接受腹腔化疗和辅助化疗。分别记录并分析术后开始进行辅助化疗的时间及其对预后的影响。结果 接受单纯CRS、CRS联合经腹腔港的腹腔内化疗（intraperitoneal chemotherapy，IP）或腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的患者分别为50例、60例和75例。CRS组术后开始接受辅助化疗的平均时间为32天，CRS+IP组为34天，CRS+HIPEC组为41天。CRS组中，术后化疗间隔时间>42天对无复发生存（relapse-free survival，RFS）期有显著影响（36个月 vs. 17个月：P=0.02）；在CRS+IP组中，患者RFS差异无统计学意义（35个月vs. 28个月；P=0.78）；CRS+HIPEC组，RFS差异无统计学意义（35个月 vs. 32个月；P=0.17）。如期行辅助化疗患者生存期较延迟化疗更好（88个月 vs. 71个月，P=0.49）。结论 化疗时间延迟是单纯接受完全CRS患者RFS的不良预后因素。与非HIPEC组相比，化疗时间延迟对HIPEC组患者并未产生显著影响，其原因可能在于术中单次HIPEC弥补了化疗时间延迟带来的不利影响。Abstract:Objective Optimal cytoreductive surgery (CRS), followed by adjuvant chemotherapy, is an important predictor of survival outcome in patients with advanced primary epithelial ovarian carcinoma (EOC). However, the relationship between the time of initiation of adjuvant chemotherapy and prognosis has not yet been clearly defined in EOC. Methods: 185 patients with primary advanced EOC underwent optimal CRS with or without intraperitoneal (IP) chemotherapy and adjuvant chemotherapy. The interval between the day of surgery and start of adjuvant chemotherapy and its impact on outcome was analyzed.Results CRS, CRS with intraperitoneal chemotherapy as IP port or hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) was done in 50, 60 and 75 patients respectively. Overall median interval of starting adjuvant chemotherapy was 32 days in the CRS group, 34 days in CRS+IP group and 41 days in CRS+HIPEC group. Delay in chemotherapy, as more than 42 days interval had a significant impact on RFS in CRS group (36 vs. 17 months; P=0.02). Whereas it had some impact in CRS+IP group (38 vs. 28 months; P=0.78) and no impact on CRS+HIPEC group (35 vs. 32 months; P=0.17). There was trend towards better OS (88 vs. 71 months; P=0.49) when adjuvant chemotherapy was not delayed.Conclusions Delay in starting adjuvant chemotherapy adversely affected RFS in patients undergoing optimal CRS alone. However, when compared to non-HIPEC group, the delay didn’t have an impact in the HIPEC group owing to the fact that a single dose of chemotherapy during surgery in heated environment may compensate for the delay.
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全球每年卵巢癌新发病例295 414例，死亡病例184 799例，年标准化率为6.6/10万[1]。由于缺乏有效的筛查方法，该病发现时常为晚期，预后不良。目前，上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）标准治疗方案为完全细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合紫杉烷类辅助化疗的综合治疗。手术切除后，部分处于G0期的残余肿瘤细胞会进入有丝分裂期，进而加速肿瘤转移病灶的生长[2]。手术至辅助化疗开始的时间为肿瘤微转移灶生长的有利时机，延迟辅助化疗会导致患者预后更差，这在乳腺癌、结肠癌等多种恶性肿瘤中已证实。尽管对于EOC术后化疗时机尚存争议，但由于化疗时间延迟对患者预后可能产生消极影响已被证实，因此术后化疗时间间隔应控制在4周以内。
在卵巢癌发展过程中，侵袭和转移常局限于腹膜。因此，对Ⅲ期EOC患者，腹腔内化疗（intraperitoneal chemotherapy，IP）仍被推荐为一线辅助化疗方案[3]。许多研究结果建议，行卵巢癌根治性切除患者应在手术完全恢复后尽快行辅助化疗，平均间隔时间42天（6周）。Feng等[4]研究显示，对EOC患者术后6周开始辅助化疗对预后无不良影响。
有研究报道，对卵巢癌患者，术后辅助化疗延迟会导致总生存（overall survial，OS）期下降22%，每延迟1周，OS下降4%。Uson等[5]进行的一项Meta分析研究显示，卵巢癌术后辅助化疗间隔时间（20～40天）与高复发风险和死亡率无明确关联。然而，这种关联会受到术中肿瘤细胞减灭程度的影响。
接受标准治疗后的EOC患者复发位置大多集中在腹膜结构上。因此，围手术期IP被推荐用于EOC的治疗。IP具有更好的局部区域组织化疗药物渗透率及更低的系统毒性。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）作为IP的一种，可以通过热疗提高肿瘤细胞坏死率和凋亡率从而使患者获益，接受HIPEC治疗的EOC患者具有生存优势。然而，目前无论是HIPEC/IP术后接受辅助化疗的时间，还是辅助化疗延迟对患者肿瘤学转归的影响均不明确。
本研究旨在评估患者接受单纯完全CRS、CRS+IP化疗或CRS+HIPEC后，辅助化疗延迟对生存预后的影响。
1. 材料与方法
1.1 临床资料
本研究为2010年1月至2017年12月在印度班加罗尔马尼帕尔综合癌症中心开展的一项三臂观察性研究。该研究通过医院机构审查委员会/伦理委员会批准。
本研究纳入标准：一般生活状态良好（ECOG评分0/1）、Ⅲc期晚期EOC患者的肿瘤细胞减灭程度（completeness of cytoreduction，CC）评分0～1，同时包括接受直接手术或新辅助化疗后行间歇性减瘤术的患者。排除标准：非EOC及其他复发性疾病。所有患者均接受了完全CRS，部分联合经腹腔港的腹腔化疗，部分联合腹腔热灌注化疗。治疗方案的选择取决于肿瘤多学科讨论、患者个人选择，及完成所选方案的经济性和便利性。
1.2 方法
所有患者均按照标准CRS流程进行完全肿瘤细胞减灭术。对计划接受IP的患者，在CRS结束时，会植入带有腹腔内导管的腹腔港。计划接受HIPEC的患者，在CRS流程结束时，按照本单位方案（顺铂100 mg/m2，41.5 ℃，>90 min）采用闭合式热灌注化疗技术行HIPEC。
所有患者手术恢复后，在日间病房接受辅助化疗，或接受经腹腔港的腹腔化疗。静脉标准方案：紫杉醇175 mg/m2，静脉滴注3 h，卡铂AUC5-6，静脉滴注 30 min，D1；q21d，6周期。腹腔化疗方案：D1：紫杉醇175 mg/m2，静脉滴注3 h；D2：顺铂75 - 100 mg/m2静脉滴注；D8：紫杉醇60 mg/m2，腹腔灌注。主要评估术后辅助化疗开始时间对治疗效果的影响。开始辅助化疗时间是指从手术日期到开始第一周期化疗的天数。根据目前临床共识，超过42天被认为是化疗延迟。根据复发时间记录无复发生存（relapse-free survival，RFS）期和OS，RFS及OS用来评估化疗延迟对患者影响。另外，单纯CRS组和接受IP组归为非HIPEC组，CRS联合HIPEC组归为HIPEC组。
1.3 统计学分析
统计学描述采用例数（n）、平均数、中位数以及标准差（SD），连续变量采用最大值和最小值描述；使用Kaplan-Meier生存曲线法评估RFS和OS时间。以42天为延迟化疗的界值，采用配对t检验或秩和检验比较各组别RFS和OS。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 入组患者临床病理特征
本研究共纳入185例Ⅲc期晚期EOC患者。50例患者仅接受了CRS，60例患者接受了CRS+IP，75例患者接受了CRS+HIPEC（图1）。
患者人口学及基线临床病理特征见表1。各组患者具有相似临床病理特征，大多数患者为低分化肿瘤分级、浆液性癌及相似的CC评分。
表 1 人口学统计及基线特征参数 CRS（n=50） CRS+IP（n=60） CRS+HIPEC （n=75） ECOG 0（分） 90% 88% 90% 合并疾病（高血压、心脏病等慢性疾病） 46% 51% 48% 肿瘤分级 高/中分化 16% 13% 15% 低分化 84% 87% 85% 组织学 浆液性 85% 90% 90% 黏液性 4% 6% 2% 子宫内膜样 3% 2% 8% 透明细胞 8% 2% 0 新辅助化疗 55% 45% 60% CC评分（分） 0 90% 88% 92% 1 10% 12% 8% 2.2 CRS+HIPEC
平均术后辅助化疗开始间隔为35天，CRS组为21天，CRS+IP组为34天，CRS+HIPEC组为41天。经Kaplan Meier生存曲线分析显示，未延迟化疗患者中位RFS为37个月，延迟化疗患者（>42天）中位RFS为28个月（P=0.07）。未延迟化疗患者中位OS为88个月，延迟化疗患者中位OS为71个月（P=0.49）。
CRS组，未延迟化疗者（<42天）中位RFS为36个月，延迟化疗者（>42天）中位RFS为17个月，差异有统计学意义（P=0.02）；未延迟化疗者中位OS为76个月，延迟化疗者中位OS为50个月（P=0.26）。在CRS+IP组中，未延迟化疗者（<42天）中位RFS为38个月，延迟化疗者（>42天）中位RFS为28个月，差异无统计学意义（P=0.78）。在CRS+HIPEC组，未延迟化疗者中位RFS为35个月，延迟化疗者中位RFS为32个月，两组患者中位RFS差异无统计学意义（P>0.05）；延迟化疗者中位OS为46个月，未延迟化疗者尚未达到中位OS。
无HIPEC组（CRS，CRS+IP），未延迟化疗与延迟化疗组中位RFS分别为36个月和20个月（P=0.08）；在HIPEC组中，延迟化疗对中位RFS影响无显著性差异（35个月 vs. 32个月，P=0.17）。尽管OS无显著性差异，但未延迟化疗者确实具有更好的OS趋势（88个月 vs. 71个月，P=0.61）。
所有患者中，30%存在辅助化疗延迟。其中，无HIPEC组中20%患者存在辅助化疗延迟，而HIPEC组中45%患者存在辅助化疗延迟。
3. 讨论
大多数卵巢癌患者就诊时期别较晚，因此卵巢癌治疗一直面临着巨大挑战。对CRS术后开始化疗的最佳时机及IP的作用目前尚不明确。与延迟化疗相关的因素包括年龄、CC评分、住院时间延长及术后并发症等，这些因素都具有预测价值。
19世纪80年代中期首次引入IP技术，相较于静脉化疗，该技术将更高浓度的化疗药物直接作用于腹膜肿瘤，因而其安全性更好、疗效更佳。一项Meta分析研究显示，接受腹腔化疗的人数每增加10%，患者总体的中位生存期延长3.9个月[6]。
CRS术后早期开始辅助化疗，可以使OS得到延长。卵巢癌术后早期行辅助化疗可延长OS。而术后辅助化疗每延迟1周，患者OS平均减少4%。Tewari等[7]进行了一项关于卵巢治疗的Ⅲ期、随机、双盲对照临床试验，结果显示，临床分期Ⅳ期卵巢癌患者即使经历了完全肿瘤切除，如果术后化疗时间间隔大于25天，其死亡风险也增加。对术后开始辅助化疗的时间间隔，不同的研究有着不同的界定。
本研究旨在分析EOC患者接受完全CRS后延迟化疗对生存预后的影响。研究对象为ⅢC期EOC患者，化疗延迟时限界定为42天，这与其他主要相关研究中采用了相似的延迟时限。在所有患者中，30%患者存在术后辅助化疗时间延迟，其中以HIPEC组的患者化疗延迟率更高。这与HIPEC术后早期并发症有关。
本研究显示，在CRS组中，术后化疗时间延迟（大于42天）对患者RFS具有显著影响（36个月 vs. 17个月，P=0.02），在CRS+IP组中为38个月和28个月（P=0.78），在CRS+HIPEC组中无显著影响（35个月 vs. 32个月，P=0.17）。在所有患者中，无术后辅助化疗延迟的患者OS更长（88个月 vs. 71个月，P=0.61）。
HIPEC治疗中，高温增加肿瘤细胞对化疗的敏感性，增强化疗药物的细胞毒性效应，也增强了化疗药物的组织渗透性。有研究表明[8]，相较于CRS联合化疗，CRS+HIPEC联合化疗具有统计学上的生存优势。
为了进一步明确HIPEC的疗效，本研究分析了接受HIPEC和未接受HIPEC治疗患者的RFS。在无HIPEC组中，辅助化疗延迟对RFS有不利影响（20个月 vs. 36个月，P=0.08），而在HIPEC组，延迟辅助化疗对患者预后无明显影响。这可能得益于实施腹腔热灌注化疗时，增加的单次化疗起到了辅助化疗的作用。
本研究的优势在于首次比较了单纯CRS、CRS+IP和CRS+HIPEC三组患者预后与辅助化疗延迟的相关性。作为单中心，研究做到了严格筛选病例，并建立了CRS标准技术操作规程，但导致辅助化疗延迟的其他因素并未纳入分析。
延迟辅助化疗对仅接受完全CRS患者预后有不利影响。然而，与未接受HIPEC治疗组相比，延迟化疗对接受HIPEC治疗患者的预后无显著影响，这可能是由于HIPEC术中进行腹腔热灌注化疗时，单次腹腔热灌注化疗起到了辅助化疗的作用，补偿了延迟化疗带来的不利影响。
（翻译：张凯 编辑：杨智冉 审校：李雁）
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表 1 人口学统计及基线特征
参数 CRS（n=50） CRS+IP（n=60） CRS+HIPEC （n=75） ECOG 0（分） 90% 88% 90% 合并疾病（高血压、心脏病等慢性疾病） 46% 51% 48% 肿瘤分级 高/中分化 16% 13% 15% 低分化 84% 87% 85% 组织学 浆液性 85% 90% 90% 黏液性 4% 6% 2% 子宫内膜样 3% 2% 8% 透明细胞 8% 2% 0 新辅助化疗 55% 45% 60% CC评分（分） 0 90% 88% 92% 1 10% 12% 8% 
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[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6):394-424. DOI: 10.3322/caac.21492
[2] Gunduz N, Fisher B, Saffer EA. Effect of surgical removal on the growth and kinetics of residual tumor[J]. Cancer Res, 1979, 39(10):3861-3865.
[3] Elit L, Oliver TK, Covens A, et al. Intraperitoneal chemotherapy in the first-line treatment of women with stage III epithelial ovarian cancer: a systematic review with meta-analyses[J]. Cancer, 2007, 109(4):692-702. DOI: 10.1002/cncr.22466
[4] Feng Z, Wen H, Bi R, et al. Prognostic impact of the time interval from primary surgery to intravenous chemotherapy in high grade serous ovarian cancer[J]. Gynecol Oncol, 2016, 141(3):466-470. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.04.016
[5] Usón PLJ, Bugano DD, França MS, et al. Does time-to-chemotherapy impact the outcomes of resected ovarian cancer? Meta-analysis of randomized and observational data[J]. Int J Gynecol Cancer, 2017, 27(2):274-280. DOI: 10.1097/IGC.0000000000000923
[6] Chang SJ, Hodeib M, Chang J, et al. Survival impact of complete cytoreduction to no gross residual disease for advanced-stage ovarian cancer: a meta-analysis[J]. Gynecol Oncol, 2013, 130(3):493-498. DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.05.040
[7] Tewari KS, Java JJ, Eskander RN et al. Early initiation of chemotherapy following complete resection of advanced ovarian cancer associated with improved survival: NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study[J]. Ann Oncol, 2016, 27(1):114-121. DOI: 10.1093/annonc/mdv500
[8] Huo YR, Richards A, Liauw W, et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) and cytoreductive surgery (CRS) in ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Surg Oncol, 2015, 41(12):1578-1589. DOI: 10.1016/j.ejso.2015.08.172
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