小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌的一种特殊类型，约占肺癌总数的20%。由于癌细胞倍增时间短、侵袭能力强等生物学行为，虽然其对放化疗较敏感，但早期易出现广泛转移，单一治疗效果较差，目前临床上多采用放化综合治疗为主。而近年来随着外科技术的发展，手术治疗能使部分小细胞肺癌患者受益。对于局限期小细胞肺癌患者，选择合适的治疗方式显得尤为重要。因此，现对近年来本院收治的局限期小细胞肺癌的治疗情况进行回顾性分析。

1.   材料与方法

1.1   临床资料

选取2006年1月至2008年6月间河北医科大学第四医院治疗的局限期小细胞肺癌患者158例，均经组织学和/或细胞学证实，其中病理诊断95例，细胞诊断63例。本组病例男性120例（75.9%），女性38例（24.1%）；中位年龄55岁（24~78岁）。治疗前合并肺不张28例（17.7%）、胸腔积液18例（11.4%）、慢性阻塞性肺炎48例（30.4%）；中央型130例（82.3%）、周围型28例（17.7%）；肿瘤位于左肺78例（49.4%）、右肺80例（50.6%）；治疗前肿瘤中位体积95 cm³（3.24~ 3600 cm³）。

1.2   临床分期

按1973年美国退伍军人医院分期标准，局限期定义为病变局限于一侧胸腔，包括有/无同侧肺门、有/无同侧纵隔、有/无同侧锁骨上淋巴结转移，轻度上腔静脉压迫症，少量胸腔积液，无声带麻痹，无膈肌麻痹。2009年UICC第7版肺癌TNM分期标准同样适用于SCLC^[1]，同时按此标准进行临床分期：Ⅰ期25例（15.8%），Ⅱ期22例（13.9%），Ⅲ期111例（70.3%）。

1.3   治疗方案

158例局限期病变接受化疗者146例（92.4%），化疗方案多为EP（依托泊甙+顺铂）、EC（依托泊甙+卡铂）、TP（紫杉醇+顺铂）、CAP（环磷酰胺+阿霉素+顺铂），平均化疗5个周期（1~17个）；接受放疗者120例（75.9%），采用6MV-X线对肺部肿瘤及转移的纵隔、锁上淋巴结进行照射，或对术后、化疗后无肿瘤残留者的纵隔淋巴引流区、原瘤床区进行预防性照射，平均等效剂量54 Gy（20~79.25 Gy）；接受手术者49例（31.0%），其中楔形切除2例、段切除3例、叶切除25例、全肺切除19例。综合治疗模式包括：放疗±化疗109例（69.0%）、手术±化疗38例（24.1%）、手术+ 放疗+化疗11例（6.9%）。

1.4   疗效及放射损伤标准

近期疗效按照WHO肿瘤评价标准分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无进展（NC）、进展（PD）。急性期放疗反应主要根据RTOG标准评价肺部及上消化道放疗反应。

1.5   统计学方法

数据采用SPSS 11.5软件包进行统计学处理。采用Kaplan-Meier法计算生存率，采用Log-rank法进行单因素分析，多因素分析采用Cox比例风险模型筛选影响预后因素，P < 0.05为差异具有统计学意义。

2.   结果

2.1   近期疗效及生存率

158例患者治疗结束后均行CT和/或MRI复查，结合超声、PET等检查评估近期疗效，其中达CR 79例（50.0%）、PR 58例（36.7%）、NC 11例（7.0%）、PD 10例（6.3%），总有效率（CR+PR）86.7%。158例患者治疗结束后总的1、3、5年生存率分别为76.3%、39.1%、36.4%，中位生存期24个月。放疗±化疗组、手术±化疗组、手术+放疗+化疗组总的1、3、5年生存率分别为73.0%、30.3%、28.7%，79.0%、54.4%、54.4%和90.9%、71.6%、35.8%，中位生存期分别为19、33、37个月（图 1）。对3种不同治疗方式间临床分期构成比进行分析发现，放疗±化疗组、手术±化疗组、手术+放疗+化疗组Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期所占的比例分别为11.9%、11.0%、77.1%，28.9%、13.2%、57.9%和9.2%、45.4%、45.4%，比较后有显著性差异（P=0.002），见表 1。按临床分期进行分层进一步分析发现，Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者中3种不同治疗方式的远期生存间比较未见明显差异（P>0.05），见表 2。

图  1  各组生存率比较

Figure  1.  Comparison of overall survival rate among groups of different treatments

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表  1  各组临床分期比较  例（%）

Table  1.  Comparison of clinical stage among different groups

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表  2  临床分期分层后各组生存率比较

Table  2.  Comparison of survival rate in each group after stratification by clinical stage

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2.2   影响预后的因素分析

对全组患者性别、年龄、治疗前肺内并发症、肿瘤位置、肿瘤体积、临床分期、近期疗效、治疗方式与预后的关系进行单因素分析，结果显示：临床分期、近期疗效、化疗、放疗、放疗等效剂量、手术对预后具有明显统计学意义（P < 0.05），见表 3。分析发现，放疗组患者中Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期所占的比例分别为11.7%、14.2%、74.1%，而无放疗组患者中Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期所占的比例分别为28.9%、13.2%、57.9%，经统计学分析具有明显统计学意义（χ²=6.556，P=0.038），见表 4。按临床分期进行进一步分层分析显示，Ⅰ期+Ⅱ期患者中放疗组和无放疗组1、3、5年生存率分别为80.7%、54.7%、49.2%和87.5%和68.8%、68.8%，经统计学分析未见明显统计学差异（χ²=1.08，P= 0.300）；Ⅲ期患者中放疗组和无放疗组1、3、5年生存率分别为73.7%、25.9%、23.5% 和72.7%、50.0%、42.9%，经统计学分析未见明显统计学差异（χ²=1.50，P=0.220），见表 5。同样对有无手术组的临床分期进行分析发现，手术组与无手术组患者Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期所占的比例分别为24.5%、20.4%、55.1%与11.9%、11.0%、77.1%，差异具有明显统计学意义（χ²=7.838，P=0.020），见表 4。按临床分期进一步分层分析显示，Ⅰ期+Ⅱ期患者中手术组和无手术组1、3、5年生存率分别为90.9%、72.7%、72.7%和76.0%、47.7%、42.4%，未见明显统计学差异（χ²=3.63，P=0.057）；Ⅲ期患者中手术组和无手术组1、3、5年生存率分别为77.8%、45.7%、38.0%和72.1%、24.2%、24.2%，亦未见明显统计学差异（χ²=2.37，P=0.124），见表 5。为进一步分析患者的预后因素，将单因素分析结果中P < 0.05的因素采用Cox多因素分析，结果显示近期疗效、化疗、放疗等效剂量是影响患者预后的独立因素，见表 6。

表  3  158例局限期小细胞肺癌患者预后的单因素分析

Table  3.  Univariate analysis of prognosis of 158 limited-stage small cell lung cancer patients

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表  4  放疗与无放疗组间、手术与无手术组间临床分期的比较  例（%）

Table  4.  Comparison of clinical stage between radiotherapy and non-radiotherapy and surgery and non surgery groups

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表  5  临床分期分层后放疗、手术对预后的影响

Table  5.  Effect of radiotherapy and surgery on survival after stratificatoin by clinical stage

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表  6  158例局限期小细胞肺癌患者预后的多因素分析

Table  6.  Multivariate analysis of prognosis of 158 limited-stage small cell lung cancer cases

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2.3   急性放射性反应

接受放疗的120例患者中，1级放射性肺炎发生率36.7%（44/120），2级发生率11.7%（14/120），3级发生率5.0%（6/120），4级发生率5.8%（7/120），无5级放射性肺炎发生。1级放射性食管炎发生率33.3%（40/ 120），2级发生率9.2%（11/120），3级发生率1.7%（2/ 120），无4级放射性食管炎发生。

2.4   死亡原因

随访截止日期为2011年1月31日，4例失访，随访率97.5%。将失访病例最后一次随访日期按死亡日期计算。至随访截止日，158例患者共生存65例，死亡93例，其中死于局部复发4例，远处转移49例，远处转移加局部复发29例，死因不明7例，失访4例。

3.   讨论

SCLC是肺癌的一种特殊类型，由于其增长快、恶性度高、转移早，确诊时多有淋巴结转移或远处转移，易复发、生存期短，因此被认为是一种全身性疾病，需要进行综合治疗。国内报道^[2-3]局限期SCLC治疗后总有效率为78%~85%，完全缓解率29%~ 35%，中位生存期13~19个月，1、3、5年生存率分别为65%~77%、20%~25%、16%~18%。本研究158例局限期SCLC经综合治疗后总有效率为86.7%，完全缓解率50.0%，中位生存期24个月，1、3、5年生存率分别为76.3%、39.1%、36.4%，均高于文献报道。原因可能在于本组患者采用了更为积极的综合治疗手段，一方面部分早期患者应用手术治疗，有效地提高了局控率，进一步使长期生存获益；另一方面大部分患者采取多周期化疗，4个及以上周期化疗者占66.5%，较4个以下周期化疗者有提高生存率的趋势，但差异无显著性。进一步分析发现，放疗±化疗组、手术±化疗组、手术+放疗+化疗组总的1、3、5年生存率分别为73.0%、30.3%、28.7%，79.0%、54.4%、54.4% 和90.9%、71.6%、35.8%，中位生存时间分别为19、33、37个月，差异具有统计学意义（P=0.015 3）。分析3种不同治疗方式间临床分期构成比，发现手术组患者期别偏早，因此根据临床分期进行分层分析，发现Ⅰ、Ⅱ期患者手术组和放疗组远期生存未见明显差异，说明针对早期局限期小细胞肺癌，手术与放疗均能达到较好的效果。而在Ⅲ期患者中，虽经统计学分析未见明显差异，但手术联合放疗的综合治疗模式较手术或放疗的单一治疗模式有提高生存率的趋势。

SCLC的分期一直被认为是预后的重要影响因素，宋丽华等^[4-5]报道局限期较广泛期的中位生存期长。国际肺癌研究协会（IASLC）的国际分期委员会（ISC）于2009年在第13届国际肺癌大会（WCLC）上正式公布了UICC第7版肺癌TNM分期标准，该标准同样适用于SCLC。本研究将158例局限期SCLC按此标准进行TNM分期，单因素分析显示临床分期对患者预后具有明显影响（P < 0.05），进一步分析显示Ⅰ期患者与Ⅲ期患者之间的预后具有明显差异（P= 0.01）。而在多因素分析中临床分期对患者预后未见明显影响。

邵亚娟等^[6]对76例小细胞肺癌患者的临床资料进行分析，发现一线化疗最佳疗效达CR和PR为影响预后的独立因素。本研究中，单因素和多因素分析显示，近期疗效是影响局限期SCLC预后的重要因素，说明局部控制好的患者预后较好，而近期疗效越差死亡风险越高（P < 0.05）。因此，提高局限期小细胞肺癌患者一线治疗的有效率可使生存获益。

SCLC具有特殊的生物学行为，对化疗、放疗均很敏感，但单一治疗效果欠佳。局限期小细胞肺癌单纯化疗有效率仅为60%~70%^[7]，中位生存期11个月，3年生存率为17.4%^[8]。本研究化疗组与无化疗组的中位生存期分别为26个月和4个月，1、3、5年生存率分别为80.0%、42.1%、39.3%和28.6%、0、0，有显著性差异（P < 0.05）。多因素分析显示化疗组的死亡风险是无化疗组死亡风险的0.243倍，且具有明显统计学意义；进一步分析，接受化疗周期数<4个周期、4~6个周期、>6个周期1、3、5年生存率分别为68.3%、36.8%、36.8%，84.5%、44.0%、37.9%，84.9%、45.9%、45.9%，提示化疗周期数低于4个周期生存率较低，但化疗周期数大于6个周期未能获得较高的生存获益。

目前，SCLC的治疗多采用综合治疗，包括化疗±放疗±手术等的综合治疗模式，特别是近年来的化疗联合放疗可显著延长患者的生存期，中位生存期延长至19~21个月，3年生存率提高至24.0%~25.3%^{[3, 9]}。本研究放疗组与无放疗组的1、3、5年生存率分别为75.5%、33.9%、30.7%和79.0%、54.4%、54.4%，有显著性差异（P < 0.05）。而进一步分析显示，有无放疗组在临床分期的分布上存在差异（P=0.038），因此将放疗按临床分期进一步分层分析，不管患者期别早晚，放疗组与无放疗组患者之间的生存无明显差异（P> 0.05）。国外学者^[10]对197例局限期SCLC进行分析，发现45Gy剂量组较40Gy组有提高生存率的趋势，但差异无显著性（P=0.18）。本研究单因素及多因素分析均提示放疗剂量是影响预后的重要因素。进一步分析显示，50~60 Gy组、>60 Gy组较<50 Gy组预后好，有显著性差异（P < 0.05），说明放疗剂量越高，其死亡风险越低，而前两组之间差异无显著性（P>0.05），放疗组的急性放疗反应均能耐受。

虽然放化疗联合治疗SCLC可以提高近期生存率，但是局部复发率仍高达28%~47%^[11-12]，因此，应用外科手术对局限期SCLC进行综合治疗具有重要意义^[13]。陈东福等^[14]的研究发现，1 260例SCLC手术+放疗+化疗组的效果明显好于其他治疗组。本研究手术组和无手术组的1、3、5年生存率分别为83.7%、58.3%、53.0%和73.0%、30.3%、28.7%，有显著性差异（P < 0.05）。但进一步分析手术组患者较无手术组患者期别偏早，分层分析后无论期别早晚，两组患者之间预后未见明显差异。但近年来随着外科技术的发展，手术治疗能使部分小细胞肺癌患者受益。有报道^[15]认为手术仅适于T1~2N0~1M0期患者，对于T3N2期的患者是不适宜的，因此，正确的分期是决定是否手术的关键。

总之，SCLC预后差，局限期SCLC综合治疗的主要方案为化疗±放疗±手术，而治疗方案的优选还有待进一步研究。而采取多学科的综合治疗，有望进一步提高局限期SCLC的预后。