肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，中晚期肺癌骨转移发生率极高。据报道^[1]，肺癌骨转移的发生率约为30%~40%，大多数以溶骨性破坏为主，主要表现为骨痛、高钙血症、脊髓压迫及病理性骨折等，严重影响患者的生存质量。本研究收集同济大学附属上海市肺科医院2006年2月至2008年2月间诊治资料完整的肺癌骨转移者258例，对其临床、病理特征及治疗相关预后因素进行回顾性分析，以期为综合治疗决策提供参考。

1.   材料与方法

1.1   材料

1.1.1   入选标准

1）所有病例均经细胞学或组织学确诊的肺癌患者。2）骨转移的诊断标准：骨ECT提示多发骨转移者；骨ECT阳性同时经CT、MRI或X线证实；骨ECT阳性同时有局部疼痛或压痛、病理学骨折或截瘫者；PET-CT提示骨转移者。骨转移诊断标准中符合上述1条即可。

1.1.2   临床资料

收集本院2006年2月至2008年2月间肺癌治疗后复查中新发现的258例肺癌骨转移患者的临床及病理资料。其中，男179例，女79例，男女之比2.3：1；年龄38~78岁，中位年龄59岁。依据2003年修改的国际抗癌联盟（UICC）和美国肿瘤联合会（AJCC）联合制定的TNM分期法确定分期，本组258例肺癌骨转移中初诊时临床分期：Ⅰ期48例，Ⅱ期52例，Ⅲ期60例，Ⅳ期98例。分期：T189例，T2110例，T338例，T421例。病理学类型：腺癌121例，鳞癌68例，小细胞未分化癌45例，腺鳞癌24例。ECOG体能状态（PS）评分：1分221例（85.7%），≥2分37例（14.3%）。77例（29.8%）患者确诊时存在骨痛。初诊时肺癌原发灶CT分型：中央型159例，周围型99例。依据确诊肺癌时胸部CT表现确定肺内肿瘤数目：单个病灶228例，多个病灶（包括同叶和不同叶）30例。258例肺癌骨转移中，骨转移单发54例（20.9%），多发204例（79.1%）。骨转移时伴骨旁软组织转移55例（21.3%），伴纵隔淋巴结转移183例（71.1%），伴有其他脏器转移91例（35.3%）。所有患者在住院期间均行血清癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、血清碱性磷酸酶（AKP）、CA242检测。

1.2   治疗方法

1.2.1   原发灶的治疗

本组258例肺癌骨转移中，初诊后原发灶行手术治疗者101例，原发灶行放疗者158例（包括术后瘤床放疗56例和未手术者胸部病灶放疗102例），初诊肺癌后行化疗者227例。单一治疗48例（包括仅手术22例，仅放疗9例，仅化疗17例），综合治疗210例。

1.2.2   骨转移灶的治疗

258例肺癌骨转移中166例行放射治疗，用直线加速器6MV-X线或10MV-X线外照射。对于椎体转移一般应包括上下各一个椎体范围。对一般情况好，病变部位局限，症状轻，估计生存时间较长者以200~300cGy/次，5次/W，DT3 000cGy。而对病情较重，一般情况较差，疼痛明显，行动不便者，原发灶控制不佳，或已伴有其他脏器转移者采用大剂量短疗程放射治疗，400~500cGy/次，2~3次/W，DT1000~3000cGy。258例肺癌骨转移者，198例行化疗，其中NP方案（长春瑞滨+顺铂）25例，GP方案（吉西他滨+顺铂）28例，TP方案（多西他赛+顺铂）42例，EP方案（依托泊苷+顺铂）15例，NO方案（长春瑞滨+奥沙利铂）12例，TO方案（多西他赛+奥沙利铂）11例，EC方案（依托泊苷+卡铂）12例，单药T方案（多西他赛）53例。225例行双膦酸盐治疗，其中唑来膦酸68例，伊班膦酸59例，因卡膦酸二钠98例。

1.3   疼痛评估

1）骨转移疼痛评价标准：按世界卫生组织主诉疼痛程度分级法（VRS）分为4级：0级：无痛；1级：轻度，疼痛可耐受，不影响睡眠，可正常生活；2级：中度，疼痛明显，睡眠受干扰，需服用一般止痛药；3级：重度，疼痛剧烈，伴有自主神经功能紊乱，睡眠严重受干扰，需服用麻醉性止痛药。2）治疗后缓解程度：完全缓解（CR）：疼痛完全消失；部分缓解（PR）：疼痛减轻，从3级减至2级或从2级减至1级；未缓解（NR）：疼痛未减轻。CR+PR为有效。

1.4   统计学方法

采用SAS8.0统计软件，生存率用Kaplan-Meier法计算，单因素分析用Kruskal-Wallis方法，多因素用Cox回归模型。P < 0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   随访

采用电话形式随访，随访率95%，生存期自确诊肺癌骨转移日期开始计算，至死亡日期或最后随访日期为止。生存时间以月表示。随访时间24个月。

2.2   不同病理类型肺癌骨转移部位

根据参考文献^[1]将人体骨骼分为5个区：1）胸部：锁骨、肋骨、肩胛骨、胸骨；2）脊柱：颈椎、胸椎、腰椎；3）骨盆：髂骨、坐骨、耻骨、骶骨：4）肢体：上肢、下肢；5）颅骨。本组骨转移的好发部位（表 1）：脊柱（53.9%），骨盆（24.0%），胸部（20.1%），颅骨（1.9%）。

表  1  不同病理类型肺癌骨转移部位  例（%）

Table  1.  Locations of bony metastases in various pathological types of lung cancer

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多发骨转移者占79.1%（204/258例），单一骨转移者（20.9%）（54/258例）。腺癌骨转移的比例最高（46.9%），其次分别为鳞癌（26.4%），小细胞未分化癌（17.4%）和腺鳞癌（9.3%）。MRI、CT或X线提示溶骨性损害140例，成骨性损害68例，混合性损害50例。骨转移时伴纵隔淋巴结转移183例（71.1%），55例（21.3%）肺癌骨转移者伴有骨旁软组织转移和91例（35.3%）其他脏器转移，其中包括36例（39.6%）肺内转移，11例（12.1%）肾上腺转移。

2.3   预后因素分析

2.3.1   总生存情况

258例肺癌骨转移患者的中位生存时间为12.6个月。258例肺癌骨转移后1年和2年总的生存率分别为52.3%和26.4%。

2.3.2   单因素分析结果

单因素分析显示PS评分、骨转移数目和骨转移后是否化疗、血清AKP和CA242与肺癌骨转移患者的预后相关（P < 0.05），而年龄、性别、原发灶大小、病理类型、CEA、NSE、CY⁃ FRA21-1、原发灶是否手术、骨转移灶是否放疗与预后无关。肺癌骨转移后双磷酸盐的应用与否、局部骨放疗与否与预后无相关性（表 2，3）。

表  2  肺癌骨转移临床特征与预后的关系

Table  2.  Correlation between the clinical features and prognosis of bony metastasis of lung cancer

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表  3  肺癌骨转移的血清肿瘤学指标、治疗措施与预后的关系

Table  3.  Correlation among the tumor markers in serum, modes of treatment, and prognosis of the bony metastasis of lung cancer

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2.3.3   多因素分析结果

多因素分析结果（表 4）显示初诊时PS评分、初诊时的临床分期、骨转移时血AKP水平、骨转移数目是肺癌骨转移患者预后的独立影响因子。

表  4  多因素分析肺癌骨转移与预后的关系

Table  4.  Multivariate analysis results of the correlation between bony metastasis and lung cancer prognosis

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3.   讨论

本研究结果发现，肺癌合并骨转移患者的中位生存时间为12.6个月，1年、2年总生存率分别为52.3%和26.4%，与既往研究^[1-3]类似。本研究发现，肺癌骨转移灶以脊柱（腰椎、胸椎和颈椎）、骨盆多见，其次为肋骨和肩胛骨。肺癌骨转移的病理类型以腺癌发生率最高，本组肺腺癌骨转移者121例（46.9%），这与文献[4]报道相符。有报道^[4]肺癌出现骨转移时以多发转移居多，本组骨转移多发者204例（79.1%）。在研究中还观察到骨转移时伴纵隔淋巴结转移183例（71.1%），伴骨旁软组织转移55例（21.3%）和伴其他脏器转移91例（35.3%），其中包括肺内转移36例（39.6%），肾上腺转移11例（12.1%）。提示在发现骨转移时还应注意有无纵隔淋巴结转移、骨旁软组织的侵犯及其他脏器转移。

肺癌出现骨转移后的主要治疗方法为放射治疗、化疗、双磷酸盐药物治疗、同位素内照射治疗、靶向治疗等。目前公认对骨转移灶最有效且毒副作用较小的方法是放射治疗，疼痛缓解率可达80%~ 90%^[5]，且可获得较持久的止痛效果^[6-7]。本研究中放疗止痛有效率高达89.5%。目前放疗模式最常采用DT30Gy/10次。关于骨转移放疗剂量-时间分割，目前各家报道不一，无统一治疗方案。国内外已有不少单次和多次照射的比较研究，尚不能确定何种方式更好^[8-9]。本组病例常规组与大分割组放疗止痛效果无明显差异，与文献报道一致^[10]。此两种方法疗效相当，无显著性差异，但各有利弊。单次大剂量照射可能会出现更多急性反应，但分割次数增多和治疗时间延长也未必有更多好处。因此，单次照射适于疼痛剧烈且体质差，不适宜搬动，预期寿命不长者。对于生存期较长，全身情况好，单个转移，病灶局限，可以建议全剂量照射30~40Gy，但还应考虑对正常组织的保护，总剂量不宜过高。肺癌骨转移放疗仅为一种姑息性治疗，治疗方案上仍需多方面考虑。骨转移后是否进行化疗，本研究提示单因素显示有关系（P=0.0451），但多因素分析显示骨转移后化疗与预后无关。还显示肺癌骨转移患者的年龄、性别、原发灶大小、病理类型、血清CEA、NSE、CY⁃ FRA21-1、原发灶是否手术、骨转移灶是否放疗与预后无关。

本研究对肺癌骨转移预后单因素、多因素分析结果显示，初诊的ECOGPS评分和临床分期是肺癌骨转移治疗预后独立因素（P < 0.01），与文献[11-12]报道类似。本研究单因素分析结果显示低血清AKP水平是预后有益的因素，与Viñolas等^[13]研究结果类似，进一步多因素分析提示血清AKP对肺癌骨转移是独立的预后因素。CA242是一种糖链类黏蛋白类型的抗原成分，在健康人及良性疾病患者血清中含量较低，但与恶性肿瘤特别是腺癌的表达密切^[14]。关于CA242在肺癌患者血清中的表达研究国内外报道较少，部分资料显示对肺癌诊断敏感性为40%，对腺癌诊断敏感性可达72%，但所报道的病例数较少^[15]。因此，血清CA242对肺腺癌具有一定的诊断价值，是一种较好的新的肺癌标志物。但多数学者认为血清CA242水平与预后无关^[16]。本研究单因素分析表明血清CA242与预后有关（P=0.0351），但多因素分析未显示其是肺癌骨转移者独立预后因素。

CYFRA21-1是目前研究较活跃的一种肿瘤标记物，尤其是对鳞癌。一项分析显示血清高水平的CY⁃ FR21-1是独立于其他公认因素以外的预后因素，对疾病的随访也有价值^[17]。本研究未得出类似的结果，可能是进入研究的对象大多为晚期或转移患者，相对削弱了CYFRA21-1的影响。NSE是神经母细胞瘤的肿瘤标志物，由于小细胞肺癌是最常表现由神经内分泌性质的肿瘤，目前NSE也是小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物。本组研究未显示血清NSE水平与肺癌骨转移预后有关。

双膦酸盐目前广泛应用于转移性骨病的治疗，除具有强大的抗吸收作用外，大量临床前研究提示双膦酸盐具有潜在的抗肿瘤作用。双膦酸盐不仅可延缓和减少骨相关事件的发生（skeletal related event，SRE），研究还发现某些双膦酸盐可提高生存率，预防和延缓骨转移的发生，且具有较高的成本效果比。本组研究中258例肺癌骨转移者225例行双膦酸盐治疗，但研究结果显示使用双膦酸盐组与未使用双膦酸盐组的生存期无统计学差异（P=0.5124）。目前对双膦酸盐的早期应用效果仍有待进一步的研究证实。

综上所述，本研究认为肺癌骨转移重要的预后因素包括初诊时临床分期、骨转移时血清AKP水平、骨转移数目和初诊时PS评分。肺癌作为预后较差的肿瘤之一，研究其骨转移的预后因素仍然有十分重要的作用，尤其是对于提示预后好的肺癌骨转移患者进行积极地治疗（包括放疗、化疗、双磷酸盐药物、靶向治疗等）有助于提高这类患者的生存期，提高其生存质量。希望在研究肺癌骨转移预后因素的基础上，能够进一步提出有效的肺癌骨转移预后评分系统，以进一步提高骨转移癌的治疗水平。