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摘要: 自噬是一种溶酶体降解途径, 通过对细胞内变性蛋白或受损细胞器进行降解, 以维持细胞内物质循环及代谢调节的稳定。自噬是一把双刃剑, 在肿瘤微环境中, 自噬既能在不利环境中提高肿瘤细胞对应激的耐受能力, 维持其生存, 又能在肿瘤发展的不同阶段抑制其产生和转移, 甚至成为某些凋亡缺陷肿瘤细胞的死亡途径。此外, 自噬的双重作用还表现在癌症治疗过程中。因此, 深入探讨自噬在肿瘤中的双重作用有助于为肿瘤防治提供新思路。Abstract: Autophagy, which is a homeostatic mechanism for intracellular recycling and metabolic regulation, has emerged as a lysosomal degradation pathway for the breakdown of intracellular proteins and organelles. Autophagy has dual roles in cancer, namely, as a mechanism for cell survival that confers stress tolerance and as a tumor suppressor by preventing tumorigenesis and metastasis or even as a death pathway for some cancer cells with apoptotic defects. In addition, the dual role of autophagy is also involved in cancer treatment. This study further discusses the dynamic nature of autophagy and provide new approaches for cancer therapy.
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自噬是细胞维持生存的一种重要机制。在饥饿、缺氧等状态下,细胞迫切需要能量产生。为了减少自身损伤,细胞依靠自噬作用对受损细胞器或生物大分子物质进行降解,以实现对细胞内成分的循环利用并提供能量,从而维持其正常的生命活动。近期研究发现,自噬在肿瘤细胞中同样发挥着重要作用。一方面,自噬能在不利环境中提高肿瘤细胞对应激的耐受能力,维持其生存;另一方面,自噬又能在肿瘤发展的不同阶段抑制其产生和转移,甚至成为某些凋亡缺陷肿瘤细胞的死亡途径。本文将从以上两个方面对自噬与肿瘤的关系进行综述。
1. 自噬对肿瘤细胞的促进作用
1.1 自噬增强肿瘤细胞对代谢应激的耐受能力
在应激持续存在的条件下,肿瘤细胞通过提高自噬活性来维持自身的代谢平衡,尤其是在缺乏血供的肿瘤区域,自噬可协助肿瘤细胞应对代谢压力,维持细胞生存。Esposti等[1]研究表明,低氧能特异性地诱导肿瘤细胞发生自噬,在营养和氧气供应相对缺乏的肿瘤内部,细胞自噬水平较高,且一般高于周边的肿瘤细胞及正常组织。Yang等[2]研究发现,在人胰腺癌细胞系及其肿瘤标本中可检测出较高的自噬水平,后者在促进胰腺肿瘤生长及维持其能量供给方面发挥重要作用;进一步研究表明,敲除自噬相关基因(autophagy associated gene,ATG)或应用氯喹抑制自噬溶酶体降解,可引发ROS积累、DNA损伤及线粒体功能缺陷,进而导致胰腺癌细胞生存能力显著降低。由此可见,自噬可增强肿瘤细胞对代谢应激的耐受能力,从而维持其生存。
1.2 自噬协助肿瘤细胞抵抗失巢凋亡
细胞与细胞外基质脱离接触会诱发失巢凋亡,肿瘤细胞必须具备抗失巢凋亡的能力才能在转移过程中存活下来,而自噬则是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制。这一现象最早是由Debnath在乳腺上皮细胞的三维培养模型中发现的,随后的实验证实了胞质分离和β1整合素受体阻滞与肿瘤细胞自噬发生的相关性。此外,Avivar-Valderas等[3]研究表明,肿瘤上皮细胞与细胞外基质分离后,自噬被激活,提示自噬在肿瘤转移过程中起保护作用;应用RNAi敲除自噬相关基因后发现,细胞自噬过程受到抑制,而凋亡水平却显著增加,克隆修复数量也大幅减少。以上研究结果表明,自噬可以保护肿瘤细胞抵抗失巢凋亡,从而促进其播散及远处转移。
1.3 自噬降低肿瘤对放化疗的敏感性
据报道,目前多种抗肿瘤治疗都可诱导肿瘤细胞发生自噬。他莫昔酚等雌激素受体拮抗剂可诱导乳腺癌细胞发生自噬[4];三氧化二砷、替莫唑胺和雷帕霉素在治疗恶性胶质瘤过程中可使肿瘤细胞自噬活性上调[5];对结肠癌、乳腺癌及前列腺癌细胞给予小剂量放疗后,发现细胞内出现自噬泡堆积现象[6],提示自噬可能是细胞对抗肿瘤治疗的一种耐受机制。有学者认为,抗癌治疗的临床疗效不理想可能与放化疗诱导的高水平自噬有关[7]。自噬可清除肿瘤细胞内受损的蛋白和细胞器,不仅在维持细胞内环境稳态方面发挥作用,还有效减少了细胞凋亡;另一方面,自噬对细胞内代谢废物的重新利用,为处于不利环境中的肿瘤细胞提供了代谢合成所需的原料和能量,为其生存提供了保障。
2. 自噬对肿瘤细胞的抑制作用
2.1 自噬抑制基因损伤
研究发现,在自噬功能缺陷的小鼠组织细胞中聚集有大量损伤线粒体及包含p62和泛素的蛋白聚合物,其在细胞中大量累积会导致ROS产生增加,而后者是导致DNA突变及染色体不稳定的重要原因[8]。由于基因损伤会导致肿瘤发生率大幅提升,自噬介导的基因保护作用便成为抑制肿瘤发生的可能机制之一。然而,自噬保护基因的具体机制目前仍不甚明了,但可能与受损蛋白、细胞器的及时清除和对氧化应激的抑制作用有关。有研究显示,自噬可以通过对变性蛋白或受损细胞器进行降解以减少氧化应激的产生[9]。因此,自噬可能成为抑制肿瘤发生的又一新机制,同时在自噬缺陷细胞中,应用抗氧化治疗这类保护性措施,可有效减少氧化应激对基因组的损伤,从而降低癌变发生率。
2.2 自噬调节炎症反应并抑制肿瘤转移
在应激持续存在的情况下,自噬缺陷肿瘤细胞通常无法维持自身生存而导致慢性死亡。细胞的慢性死亡会引发炎症反应,而后者可进一步促进肿瘤的恶性进展[10]。在凋亡缺陷肿瘤细胞中,自噬功能障碍可导致细胞发生坏死,并通过释放促炎因子引发炎症反应。如坏死细胞所释放的核蛋白HMGB1(high mobility group protein B1)可以与RAGE(advanced glycation end products)的细胞表面受体相结合,激活转录因子NF-κB,从而诱发炎症反应;类似的,从坏死细胞中释放出的核酸则可通过激活Toll样受体刺激炎症反应发生[11]。自噬可以提高肿瘤细胞对代谢压力的适应能力,抑制坏死、减少巨噬细胞渗透及细胞因子产生,从而间接抑制肿瘤发展。另外,由于肿瘤细胞的慢性死亡可促进组织损伤、炎症反应,甚至诱发肿瘤转移,因此快速、有效地消灭肿瘤细胞才是根除肿瘤的有效办法。
2.3 自噬性死亡
大量证据表明,过度自噬可诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡,后者被认为是抑制肿瘤发生的又一可能机制。实验发现,在持续的应激状态及不断进展的自噬作用下,细胞会因过度自我消耗而死亡[12]。这类细胞的死亡往往带有自噬特征,表现为细胞过表达beclin1,且细胞中有大量的自噬体产生[13]。然而,也有研究报道称自噬并不是肿瘤细胞死亡的直接执行者,而是伴随某些促死亡信号共同出现的一个必要过程[14]。DRAM1(damage regulated autophagy modulator 1)是自噬发生的正向调节因子,在p53诱导的细胞死亡中发挥重要作用。若DRAM1单独表达,其在诱导自噬发生的同时,并不导致细胞死亡,提示自噬在诱导肿瘤细胞死亡过程中必要但不充分。此外,在哺乳动物实验模型中,目前尚无足够的证据支持自噬性死亡这一现象,因此,其临床应用价值也有待进一步研究。
3. 自噬在肿瘤中的双重作用
自噬是一把双刃剑,其对肿瘤存在促进与抑制双重作用。一方面,自噬能提高肿瘤细胞对应激的耐受能力,即使在应激持续存在的条件下,自噬也能维持肿瘤细胞长期存活。另一方面,自噬又能抑制肿瘤细胞的产生和转移,甚至可以成为某些凋亡缺陷细胞的死亡途径。由于自噬对肿瘤细胞的双重影响,药物诱导自噬后往往会出现两种相反的结果:一种是自噬保护肿瘤细胞,降低周围环境对其造成的不利影响;另一种则是上调肿瘤细胞自噬活性,启动Ⅱ型程序性死亡。自噬的这一特性也为肿瘤防治提供了两种截然不同的思路:抑制自噬—提高抗癌治疗效果,或激活自噬—诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡。
多项研究表明,在放化疗过程中,肿瘤细胞自噬水平有明显提高,提示自噬在一定程度上削弱了抗癌治疗的效果。有学者认为,抑制肿瘤细胞自噬可增强抗癌药物的有效性,从而间接导致细胞死亡。在c-myc诱导的小鼠淋巴瘤模型中,氯喹与DNA烷化剂联合使用,可有效诱导小鼠体内肿瘤细胞死亡[15]。另有研究发现,应用siRNA敲除自噬相关基因可明显增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性[16-17]。此外,自噬抑制剂3-MA和巴弗洛霉素A1也可有效改善放化疗对恶性胶质瘤、多发性骨髓瘤等肿瘤的治疗效果[18]。因此,自噬抑制剂与常规放化疗的联合使用可成为改善抗癌治疗效果的有效途径。
另有研究发现,自噬性死亡是某些凋亡缺陷肿瘤细胞的重要死亡方式。有学者认为,恶性肿瘤通常是凋亡缺陷的,诱导其过度自噬可达到细胞大量死亡的效果。Yan等[19]研究发现,6-溴-5-羟-4-甲氧基苯甲醛具有诱发肿瘤细胞自噬性死亡的广谱效应。另外Yokoyama等[20]证实,T-oligos可显著增加恶性胶质瘤细胞LC3-II表达,并可通过抑制mTOR及STAT3信号传导通路,上调自噬活性,从而诱导肿瘤细胞自噬性死亡。不仅如此,用于治疗神经胶质瘤的促自噬类药物雷帕霉素已进入Ⅲ期临床试验阶段,抗癌药三苯氧胺也可通过上调Beclin1的表达来诱导自噬。由此可见,应用自噬诱导剂刺激肿瘤细胞过度自噬的方法可能成为未来肿瘤防治的一个新思路。
4. 小结
自噬对肿瘤的影响是复杂而又多方面的,自噬既可以在恶劣环境中提高肿瘤对应激的耐受能力,维持其生存,又可以在肿瘤发展的不同阶段抑制其产生和转移,甚至成为某些凋亡缺陷肿瘤细胞的死亡途径。此外,自噬的双重作用还表现在癌症治疗过程中。一方面,自噬可以协助肿瘤细胞抵抗化疗药物的凋亡诱导作用;另一方面,自噬也对可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,从而主动诱导Ⅱ型程序性死亡。建立一个可行的细胞自噬研究模型,深入探讨自噬在肿瘤治疗中的调控机制,将有助于开发全新的自噬调控类药物,同时,也有助于明确该类药物在肿瘤发展过程中发挥作用的敏感阶段,从而使自噬成为抗肿瘤治疗的新靶点。
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