Systematic Review and Meta-analysis of Intravenous Ca/Mg Mixtures for the Prevention of Oxaliplatin-induced Neurotoxicity
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摘要:目的 评价静脉钙镁合剂对奥沙利铂所致的神经毒性的预防作用。方法 查找使用奥沙利铂为基础的化疗方案, 并对比钙镁合剂和安慰剂预防神经毒性的随机对照研究。采用随机或者固定效应模型对资料进行Meta分析。结果 共纳入16个临床研究, 981例患者。Meta分析显示钙镁合剂较安慰剂在预防奥沙利铂所致神经毒性上差异有统计学意义, 包括神经毒性的发生(P < 0.000 01)和 > I度的神经毒性(P < 0.000 01)。亚组分析表明: 钙镁至少均 > 1 g的合剂对预防奥沙利铂所致神经毒性有效。钙镁合剂与谷胱甘肽联合使用与安慰剂相比差异有统计学意义。结论 钙镁合剂能有效预防奥沙利铂所致神经毒性, 与谷胱甘肽联合可能增加疗效。Abstract:Objective The study aimed to assess the effects of an intravenous calcium/magnesium (Ca/Mg) mixture for preventing oxaliplatin-induced neurotoxicity.Methods We identified randomized and controlled clinical trials comparing intravenous Ca/Mg with placebos based on their ability to prevent oxaliplatin-induced neurotoxicity in cancer patients who received oxaliplatin-based therapy. Meta-analyses were performed on the homogeneous studies. Fixed or random-effect models were used to combine the data.Results Based on the outcomes of 981 patients, 16 clinical trials were identified to meet the inclusion criteria. The meta-analyses showed statistically significant differences in favor of Ca/Mg for preventing oxaliplatin-induced neurotoxicity, including the incidence (P < 0.000 01) and severity (P < 0.000 1) of neurotoxicity, as compared with the placebos. According to the subgroup analyses of the Ca/Mg dosage, both calcium gluconate (1 g) and magnesium sulfate (1 g) before and after oxaliplatin infusion as well as the accumulated dose were significantly different as compared with the placebos. In our analyses, 13 out of all 16 trials involved the FOLFOX (folinic acid - fluorouracil - oxaliplatin) regimen, whereas the remaining 3 trials used other oxaliplatin-based regimens. The FOLFOX regimen and other oxaliplatin-based regimens showed statistically significant differences in favor of Ca/Mg for preventing oxaliplatin-induced neurotoxicity as compared with the placebos. When combined with glutathione, the prevention of oxaliplatin-induced neurotoxicity was more significant (P < 0.000 1).Conclusion Ca/Mg infusion is useful for preventing oxaliplatin-induced neurotoxicity and should be considered an integral part of oxaliplatin-based chemotherapy regimen. Both calcium gluconate (1 g) and magnesium sulfate (1 g) before and after oxaliplatin infusion, as well as accumulated doses that exceeded the required dose, could effectively prevent oxaliplatin-induced neurotoxicity. Glutathione likewise enhanced the preventive effects of the Ca/Mg infusion.
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Keywords:
- Oxaliplatin /
- Calcium/magnesium (Ca/Mg) mixtures /
- Neurotoxicity /
- Systematic review /
- Meta-analysis
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奥沙利铂是较为常用的有效化疗药物之一。被广泛应用于抗肿瘤治疗中。含有奥沙利铂的FOLFOX方案及与XELOX方案被广泛应用于结直肠癌一线和术后辅助治疗。而结直肠癌的新发病例数占肿瘤发病的10%，结直肠癌死亡占所有癌症相关死亡的9%[1]。神经毒性是奥沙利铂常见的毒副反应，也是许多患者停用奥沙利铂的重要原因之一。奥沙利铂所致神经毒性可分为两类：1）急性神经毒性多发生于使用后的数分钟，持续1~2d，多表现为感觉异常，刺痛，舌感觉异常，下颌痉挛或肢体僵硬。冷刺激能诱发及加重。奥沙利铂所致急性神经毒性发生率为81.5%~98%[2]。2）慢性神经毒性多表现为感觉或感受的异常，缓解较为困难，其发生率较低，多在奥沙利铂累积剂量达到780~850 mg/m2发生。发生率为15%，引起功能障碍的占10%[3]。目前有研究认为钙镁合剂可降低奥沙利铂所致神经毒性，但各研究结果之间尚不能得出一致结论。因此，我们进行了系统评价和Meta分析。
1. 材料与方法
1.1 检索策略及纳入研究质量评定
检索采用含奥沙利铂的化疗方案，并将钙镁合剂和安慰剂进行对比的随机对照试验。检索了中文和英文数据库，包括1）Medline（1950年至2012年3月），2）Embase（1966年至2012年3月），3）中国维普数据库（1989年至2012年3月），4）Evidence-based Medicine Review，5）Cochrane Central Register of Con-trolled Trials，6）Current Controlled Trials，7）The National Research Register，8）Clinical trials（clini⁃ cal-trials.gov）。检索词采用“钙镁合剂”或者“钙镁”与“奥沙利铂”、“神经毒性”、“奥沙利铂所致神经毒性”联合，英文检索词采用：“Ca/Mg”及“calcium/mag⁃ nesium”分别与“oxaliplatin induced neurotoxicity”、“oxaliplatin-induced neurotoxicity”、“oxaliplatin-in⁃ duced sNT”联合。评估纳入研究的随机方法、盲法和分配隐藏。
1.2 观察指标
主要观察指标为Ⅰ~Ⅳ度奥沙利铂所致神经毒性，分级标准采NCI-CTC分级[4]和奥沙利铂特制量表[5]。特别是分析研究结束仍存在Ⅰ度以上神经毒性的资料。
1.3 统计学方法
采用Review Manager（Revman5.0）进行分析。异质性检测P>0.1被定义为无异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析。存在异质性的情况选择随机效应模型进行分析。
2. 结果
2.1 检索结果
共浏览142篇参考文献，纳入16个RCT，共计981例。排除5个临床研究。排除原因见表 1。
表 1 排出研究及原因Table 1. Exclusion reasons of excluded studies
2.2 纳入研究的特征及质量
纳入的16个研究中，13个研究的化疗方案采用FOLFOX或者XELOX[11-23]，另外3个研究采用了奥沙利铂为主的其他方案[24-26]。3个研究以英文发表[11, 15-16]，其余以中文发表。有5个研究评价了钙镁合剂联合谷胱甘肽预防奥沙利铂所致神经毒性。分别有5个研究化疗前后均使用钙镁合剂各1 g。6个研究使用钙镁合剂总量>2 g。其余5个研究采用钙镁低于1g或者非奥沙利铂前后用药[17-19, 22-23]。纳入的16个研究均采用双盲设计，随机方法正确。所有研究未提及分配隐藏。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 钙镁合剂预防奥沙利铂所致神经毒性的疗效
16个随机对照研究均对比了钙镁合剂和安慰剂预防奥沙利铂所致神经毒性。各研究间无异质性。纳入981例患者Meta分析的结果提示：对比安慰剂，钙镁合剂降低神经毒性的发生（OR：0.35；95%CI：0.26~0.46；P < 0.000 01，图 1A）。为了评估钙镁合剂预防奥沙利铂所致神经毒性在严重程度上的疗效，本研究评估了≥Ⅱ度神经毒性的发生率，结果提示钙镁合剂相比安慰剂差异有统计学意义（OR：0.45；95%CI：0.33~0.61；P < 0.000 01，图 1B）。
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图 1 钙镁合剂对比安慰剂预防奥沙利铂所致神经毒性的疗效Figure 1. Effectiveness of Ca/Mg compared with placebo in prevention of oxaliplatin-induced neurotoxicity2.3.2 不同剂量钙镁合剂预防奥沙利铂所致神经毒性的疗效
16个研究中，5个研究采用了奥沙利铂前后钙镁均1 g，6个研究采用的钙镁合剂单次剂量> 2 g。亚组分析结果显示两种用法均可降低神经毒性（>Ⅰ度）的发生（钙镁合剂各1 g，OR：0.55；95%CI：0.32~0.93；P=0.02，图 2A；钙镁合剂>2 g，OR：0.26；95%CI：0.15~0.46；P < 0.000 01，图 2B）。其余5个研究采用钙镁低于1g或者非奥沙利铂前后用药。亚组分析表明与安慰剂差异无统计学意义（OR：0.63；95%CI：0.36~1.08；P=0.10）。
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图 2 不同剂量钙镁合剂与安慰剂对比预防奥沙利铂所致>Ⅰ度神经毒性的疗效Figure 2. Effectiveness of different dose of Ca/Mg compared with placebo for prevention of oxaliplatin-induced neurotoxicity more serious than grade I2.3.3 钙镁合剂联合谷胱甘肽对奥沙利铂所致神经毒性（>Ⅰ度）的预防作用
5个研究对比了钙镁合剂联合谷胱甘肽与安慰剂对奥沙利铂所致神经毒性的预防作用。Meta分析提示钙镁合剂较安慰剂差异有统计学意义（OR：0.19；95%CI：0.09~0.40；P < 0.000 01，图 3）。
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图 3 钙镁合剂联合谷胱甘肽治疗奥沙利铂所致神经毒性（>Ⅰ度）Figure 3. Effectiveness of Ca/Mg combined with glutathione for prevention of oxaliplatin-induced neurotoxicity3. 讨论
奥沙利铂是第三代铂类化疗药，是消化道肿瘤化疗的有效药物之一。目前，含有奥沙利铂的FOLF⁃ OX和XELOX方案已经被广泛应用于消化道肿瘤的术后辅助和晚期治疗，但是剂量限制性神经毒性限制了奥沙利铂的应用，其所致神经毒性目前机制尚不明确。奥沙利铂通过生物转化转化为Pt（dach）Cl2和Pt（dach）化合物。在细胞研究中，奥沙利铂和Pt（dach）Cl2似乎是导致细胞毒性和神经毒性的成分[27-28]。研究报道[2]，导致两种神经毒性的机制是不同的：急性神经毒性反应被认为是钠离子通道受影响所致。奥沙利铂作用于感觉和运动神经元细胞膜上的钠离子通道。降低了钠离子的电流和动作电位，导致急性神经毒性。
慢性神经毒性有两种假设：1）轴突神经病变：由于长期的钠离子通道兴奋性提高导致细胞应激性升高引起神经细胞损伤[29]；2）背根神经节损伤：研究表明铂类会影响背根神经节[30]，该部位富含感觉神经元，且无血脑屏障保护，易受到影响。奥沙利铂干扰DNA合成[31]或者是产生自由基可引起神经元凋亡，从而引起慢性神经毒性[32]。因此，奥沙利铂所致神经毒性被认为是与离子通道相关的。是钠离子通道钙镁合剂能预防奥沙利铂所致神经毒性的机制。其过程是升高细胞内钙离子浓度导致细胞膜超极化，进一步导致钠通道关闭，镁离子可以帮助恢复ATP酶活性，后者作用于钠离子泵。镁盐同时可通过干扰中枢神经系统突触转运而抑制神经纤维的激动性。
本研究纳入的文献中，大多数研究认为钙镁合剂可以减少奥沙利铂的神经毒性，而有6个研究认为钙镁合剂组与安慰剂组无差异。通过Meta分析证实无论是单用钙镁合剂还是联合谷胱甘肽均能显著降低奥沙利铂所致神经毒性的发生及其严重程度。是否钙镁合剂联用谷胱甘肽能更有效的预防奥沙利铂所致神经毒性目前尚无头对头对比。基于现有数据，分析了不含谷胱甘肽的研究，结果发现各研究无异质性，OR为0.58，P=0.003，>Ⅰ度神经毒性的发生为21.1%（74/350）。而采用钙镁合剂联合谷胱甘肽> Ⅰ度神经毒性的发生为9.7%（12/124）。结果提示谷胱甘肽联合钙镁合剂可能能进一步增加疗效。
在药物剂量方面，本研究推荐至少是钙镁合剂均1 g才有预防效果，而使用方法应考虑在奥沙利铂前后使用。
另一个需要讨论的问题是钙镁合剂是否会降低化疗疗效及影响生存。早期CONcePT研究的结果认为钙镁合剂可能会降低化疗疗效，Neuroxa研究随之终止。然而后期的分析认为化疗疗效减低的原因与奥沙利铂是否持续用药相关，而与钙镁合剂无关[33]。Neuroxa研究的结果也证实钙镁合剂并不减低化疗疗效，同时也不降低生存时间[10]。
Wen等[34]近期发表了1篇Meta分析，比较了钙镁合剂对奥沙利铂所致神经毒性的预防作用。但该研究仅纳入了4篇前瞻性研究和3篇回顾性研究。该研究同样证实钙镁合剂能够预防奥沙利铂所致神经毒性，而对生存和化疗有效率均无影响。
钙镁合剂作为一种价格便宜的药物，对预防奥沙利铂所致神经毒性有较好的效果，且不影响生存，无毒副反应，应作为奥沙利铂化疗方案中的重要药物。但多数关于钙镁合剂的前瞻性研究样本量均较小，进一步需要大样本的研究验证疗效及其对化疗和生存的影响。今后的临床研究可以探索以钙镁合剂为基础，加用如谷胱甘肽、卡马西平等药物是否能进一步预防奥沙利铂所致神经毒性的发生及减轻其严重程度。
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图 1 钙镁合剂对比安慰剂预防奥沙利铂所致神经毒性的疗效
Figure 1. Effectiveness of Ca/Mg compared with placebo in prevention of oxaliplatin-induced neurotoxicity
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图 2 不同剂量钙镁合剂与安慰剂对比预防奥沙利铂所致>Ⅰ度神经毒性的疗效
Figure 2. Effectiveness of different dose of Ca/Mg compared with placebo for prevention of oxaliplatin-induced neurotoxicity more serious than grade I
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图 3 钙镁合剂联合谷胱甘肽治疗奥沙利铂所致神经毒性（>Ⅰ度）
Figure 3. Effectiveness of Ca/Mg combined with glutathione for prevention of oxaliplatin-induced neurotoxicity
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