三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子（HER-2）均无表达的乳腺癌。其发病年龄轻，侵袭性强，预后差。接受过蒽环类及紫杉类治疗的转移性三阴性乳腺癌患者缺乏高效的标准治疗。近年，吉西他滨联合顺铂方案被认为是有效的挽救治疗方案之一，但临床疗效仍不尽人意。重组人血管内皮抑制素（Endostar，YH-16）是我国学者自主研发的产品，其联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌2006年已被NCCN临床实践指南（中国版）推荐为一线治疗。本科自2008年6月至2010年12月对重组人血管内皮抑素联合GP方案治疗转移性三阴性乳腺癌的临床疗效及不良反应进行了观察，现报告如下。

1.   材料与方法

1.1   一般资料

全组55例转移性乳腺癌患者既往均经病理学诊断为浸润性导管癌，ER、PR、Cerb-2均为阴性，均接受过紫杉类、烷化剂及蒽环类药物治疗，有1个或1个以上部位内脏转移，主要为肺、肝脏及淋巴结转移，均有可评价病灶。中位年龄42（28~52）岁。KPS评分均>60分。

1.2   治疗方法

所有患者均于右锁骨下留置中心静脉导管，采用随机表法分组。观察组（YH-16+GP组）27例：重组人血管内皮抑素+GP方案治疗（重组人血管内皮抑素15 mg，静脉滴注d1~14，吉西他滨1 000mg/m²，静脉滴注d1，8；顺铂40 mg/m²静脉滴注d1，2）。对照组（GP组）28例：仅给予GP方案化疗（吉西他滨1 000 mg/m²，静脉滴注d1，8；顺铂40 mg/m²，静脉滴注d1，2）。3周为1个化疗周期。用药前常规给予托皖司琼止吐，如白细胞低于1×10⁹/L，下1个周期即常规给予G-CSF预防治疗；血小板低于30×10⁹/L，给予重组人白介素-11治疗，必要时输注同型血小板（表 1）。

表  1  55例转移性乳腺癌患者基本临床特征  例

Table  1.  Baseline characteristics of patients

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1.3   疗效及毒性评价

每2个周期化疗后依据影像学（CT、MRI、PET/ CT）按RECIST标准评价疗效：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）；ORR（CR+PR）为客观有效率。每个周期化疗前后监测血常规和肝肾功能、血压、心电图、心脏彩超。不良反应按1981年WHO标准，分为0~Ⅳ度。

1.4   统计学方法

采用SPSS 18.0软件等级/频数表资料非参数检验进行统计分析，采用χ²检验，用Kaplan-Meier法进行生存分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   近期疗效

55例患者均可评价疗效，每例均完成至少4个周期的化疗。观察组（27例）：CR 3例（11.1%），PR 9例（33.3%），SD 12例（44.4%），PD 3例（11.1%），客观有效率（ORR）44.4%。对照组（28例）：CR 1例（3.5%），PR 9例（32.1%），SD 13例（46.4%），PD 5例（17.9%），客观有效率（ORR）35.7%。观察组客观有效率优于对照组，且完全缓解病例增加，但差异无统计学意义（P=0.833）。经过分层分析，多部位转移或既往多方案治疗的患者中，观察组的优势更明显，但差异均无统计学意义（P>0.05，表 2）。

表  2  两组患者治疗后近期疗效  例

Table  2.  Curative effects on the condition of various patients

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2.2   不良反应

两组的不良反应主要为胃肠道反应及白细胞、血小板下降；其他不良反应包括肝肾功能损害、黏膜炎等；两组所有不良反应发生率差异均无统计学意义（P>0.05）。全组未见药物相关性出血、血压异常变化、心律失常或左室射血分数明显下降病例及化疗相关性死亡（表 3）。

表  3  两组患者治疗后不良反应  例

Table  3.  Toxic reactions of the treatment with YH-16+GP/GP

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2.3   生存分析

随访时间为2008年11月至2011年12月。观察组中位疾病进展时间为7.0（4~15）个月；对照组中位疾病进展时间为5.2（3~12）个月；两组无疾病进展生存（图 1）比较差异有统计学意义（P=0.001）。经过分层分析，观察组：既往仅接受1个方案化疗病例的中位疾病进展时间为7.6个月，≥2个方案化疗病例为6.2个月；仅1个部位转移病例为8.3个月，≥2个部位转移病例为6.5个月。对照组：既往仅接受1个方案化疗病例的中位疾病进展时间为5.5个月，≥2个方案化疗病例为4.7个月；仅1个部位转移病例为7.1个月，≥2个部位转移病例为4.3个月。治疗后评价为稳定的25例患者中，观察组的中位疾病进展时间更长（6.7个月vs. 4.6个月）。

图  1  两组患者无疾病进展生存曲线

Figure  1.  Disease-free survival curve after chemotherapy

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3.   讨论

三阴性乳腺癌侵袭性强，易出现远处转移。既往资料^[1]显示三阴性乳腺癌对破坏DNA化学结构的药物，如烷化剂、铂类有效；对抗微管蛋白合的药物，如紫杉醇、长春碱类效果欠佳；总体治疗预后差，目前暂无高效的标准治疗方案。对于紫杉醇、蒽环类及烷化剂治疗后进展的转移性三阴性乳腺癌更是缺乏高效的治疗手段。

吉西他滨、顺铂均是紫杉醇、蒽环类治疗失败乳腺癌患者可选择的挽救性治疗药物，但单药治疗作用有限。临床前研究^[2]显示两药联合使用有协同作用，特别是吉西他滨可阻止顺铂诱导的NDA损伤修复。近期国外应用GP方案挽救性治疗转移性乳腺癌的临床研究^[2-4]客观有效率约25.8%~46.7%，中位疾病进展时间4~6.9个月。总体疗效及生存情况不尽人意，且缺乏大样本及针对三阴性转移性乳腺癌的研究。重组人血管内皮抑素（YH-16）是我国研发的新型重组人血管内皮抑素，具有特异性抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤生长作用。重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究^[5]显示：重组人血管内皮抑素联合化疗能明显提高客观有效率及中位疾病进展时间，成为非小细胞肺癌NCCN指南中国版的推荐药物之一。国内少数重组人血管内皮抑素联合化疗治疗转移乳腺癌的小样本研究^[6-7]也显示了一定疗效，且未明显增加化疗不良反应。

本研究中，对照组GP方案化疗后的客观有效率及中位疾病进展时间略低于国外文献报道，考虑与本研究入组患者均为三阴性乳腺癌，多数患者为多部位转移且既往曾接受多方案化疗有关。观察组（重组人血管内皮生长抑素+GP）治疗客观有效率44.4%，优于对照组（GP）的35.7%，差异无统计学意义，但仍显示了较好的治疗反应性。后期的随访中，观察组7.0个月的中位疾病进展时间明显优于对照组的5.2个月，显示了无疾病进展生存的优势。分层分析显示多部位转移或多方案治疗后进展的患者，联合使用重组人血管内皮抑素治疗缓解率更高，且持续缓解时间更长，但病例数较少，差异无统计学意义。值得注意的，重组人血管内皮抑素的抗肿瘤作用主要通过抑制肿瘤新生血管形成实现，以肿瘤体积变化作为标准的RECIST评价标准可能不能完全适用于血管内皮抑素的疗效评价。在杨岩琳等^[8]对新辅助治疗乳腺癌的研究中，治疗后彩色多普勒下有血流减少而无体积变化的病灶仍有较好的病理缓解率。张翠翠等^[9]对抗血管生成药物相关研究进行分析后也提出抗肿瘤生成药物的肿瘤体积缩小常迟于血供的抑制，仅依靠测量肿瘤大小变化常低估了疗效。本研究治疗后评价为稳定的25例病例中，观察组病例可更长时间保持无疾病进展状态（6.7个月vs. 4.6个月），显示了获益趋势，但病例数较少，未进行统计学分析。因此，如何更有效准确的评价血管内皮抑素的疗效，值得我们进一步探讨研究。不良反应方面，血管内皮抑素副作用主要与抗血管生成有关，既往研究^{[5-7, 10]}曾有极少数出血、血压异常及心电图变化、左室射血分数下降的病例报告。在本研究中，观察组中未出现上述与抗血管生成相关的不良反应；与对照组比较，化疗不良反应发生率及程度均无明显差异，未增加化疗不良反应。可见，重组人血管内皮抑素联合GP方案治疗转移性三阴性乳腺癌具有协同作用，提高疗效，未增加不良反应，可改善患者的生存质量，值得延长随访并扩大病例数进一步研究。