原发性卵巢小细胞癌是一种非常罕见的恶性肿瘤，恶性程度高。在WHO乳腺和女性生殖道肿瘤2003年版分类^[1]中，卵巢小细胞癌被划分入卵巢杂类肿瘤；其分两型，一种通常伴有分泌高钙血症，被称为卵巢小细胞癌高钙血症型（SCCOHT）；另一种具有神经内分泌特征，被称为卵巢小细胞癌肺型（SCCOPT）。SCCOHT最为常见，迄今文献报道SCCO不到200例，而SCCOPT不足20例^[2]。本文对中国医学科学院肿瘤医院自2005年1月至2012年12月收治的4例SCCO的资料进行回顾性分析，结合相关文献复习，分析本病的临床病理特点、治疗及预后。

1.   材料与方法

1.1   一般资料

自2005年1月至2012年12月，本院共收治4例SCCO患者，初治1例，3例为外院治疗后转至本院。所有病例均有完整的临床病理资料，并由病理科高年资医师复阅病理切片证实。平均发病年龄43.75（17~57）岁（表 1），其中绝经后2例， < 30岁l例。按照国际妇产科联盟（FlGO）卵巢恶性肿瘤的手术病理分期标准，Ⅰ期1例，Ⅲ~Ⅳ期3例。

表  1  4例原发卵巢小细胞癌的临床表现、病理、治疗及预后

Table  1.  Primary ovarian small cell carcinoma:clinical manifestations, pathology, treatment, and prognosis

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1.2   方法

1.2.1   临床表现及血清生化检查

4例患者以腹胀、腹水，发现盆腔、卵巢肿物为主诉就诊，均无高钙血症表现。2例患者术前CA125水平明显升高，1例正常，1例未查。2例术前血钙水平正常，1例外院单侧附件切除术后查血钙水平升高，1例未查。

1.2.2   合并症及家族史

例2患者既往因“回盲部癌”行“根治性右半结肠切除术”，其父亲患结肠癌。余患者无合并症及肿瘤家族史。

1.3   治疗情况

1例（例3）外院行新辅助化疗2个周期，4例患者均行手术治疗，术后均辅助化疗，无术后辅助放疗者。

2.   结果

2.1   病理学特征

4例SCCO中3例为单侧发生，均发生在右侧；1例为双侧发生。除例1患者为会诊外院病理切片无法分型外，余3例均为肺型。光镜显示肿瘤细胞胞质丰富，罕见核分裂像（表 2，图 1A、B）。4例肿瘤标本均行免疫组织化学染色，3例神经内分泌指标突触素（Syn）、嗜铬素A（CgA）表达阳性，2例角蛋白AE1/ AE3、ki-67（图 1C）表达阳性；多种CK、CD表达阳性，如CD56（图 1D）。

表  2  4例原发卵巢小细胞癌免疫组织化学结果

Table  2.  Immunohistochemical data

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图  1  原发卵巢小细胞癌镜下观察

Figure  1.  Histological appearance of SCCO

A. Diffuse arrangement of tumor cells(H&E× 100);B. Tumor area with small tumor cells; nuclei are small, with many having visible nucleoli (H&E×200);C. Positive Ki-67 expression in SCCO(H&E×200);D. Positive CD56 expression in SCCO(H&E×200)

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2.2   手术治疗及化疗情况

4例患者中，例1因未婚未育行保留生育功能手术，余3例均行减瘤术，术式为子宫双附件切除术+大网膜切除术±阑尾切除术及盆腔和（或）腹主动脉旁淋巴结清扫或活检术，手术均达到了满意减瘤。3例（例1、2、4）行盆腔或腹腔淋巴结清扫或活检术，2例（例1、2）证实有淋巴结转移。

4例患者术后均给予以铂类为基础的联合化疗，其中3例行TC方案化疗，1例患者外院术后行CAP方案化疗1个周期，后更改为BEP方案化疗6个周期，化疗过程中复查PET-CT发现盆腔肿物，至本院就诊，考虑肿瘤未控，更改为紫杉醇+IFO方案化疗。无术后辅助放疗者。

2.3   预后

全部病例均随诊，随诊时间7~30个月。例2及例4患者分别随访30、7个月仍无瘤生存，余2例患者在术后1年内（9、12个月）死亡。

3.   讨论

3.1   病因及组织起源

SCCO病因不明，近年有文献报道SCCOHT具有家族遗传性^[3-4]，最新研究发现SCCOHT与SMARCA4基因突变有关^[5]。对卵巢小细胞癌组织起源问题仍存在争议，SCCO与卵巢上皮肿瘤、性索间质肿瘤及生殖细胞肿瘤在组织来源上有相似之处，也有明显不同。Young等^[6]基于免疫组织化学染色及电镜观察，认为SCCO起源于卵巢上皮，而Ulbright等^[7]认为其发病年龄早，生殖细胞来源可能性大。目前仍将其列为组织来源不明肿瘤。

3.2   临床病理特点

原发卵巢小细胞癌是一种罕见且恶性程度极高的妇科恶性肿瘤，SCCOHT和SCCOPT在发病年龄、发病侧别、血钙水平、组织学特点、超微结构特征及流式细胞仪分析方面有明显不同^[8]。

SCCO临床表现与卵巢上皮癌相似，无特异性。SCCOHT临床上约1/3的患者有高钙血症相关症状，其分泌血钙的机制不同于神经内分泌肿瘤，一般认为是肿瘤细胞本身分泌产生的^[9]。本组患者均无高钙血症相关症状。

免疫组织化学染色可用于鉴别诊断。SCCO上皮膜抗原（EMA）常呈阳性，阳性率约30%~60%，有利于鉴别和生殖细胞肿瘤或性索间质肿瘤。而SCCOPT肿瘤能表达特有的神经内分泌标志物如神经元特异性烯醇化酶（NSE）、CgA、Syn等。

3.3   治疗手段

3.3.1   手术治疗

手术为卵巢小细胞癌主要治疗手段，首选肿瘤细胞减灭术（CRS）。

卵巢小细胞癌很罕见，预后差，因此对早期患者保留生育功能是非常有争议的。在Young等^[6]大宗病例报道中，IA期行双例附件切除者比单例附件切除者预后要好；Reed等^[10]也强调不管年龄和期别均不考虑保留生育功能。然而，因SCCOHT多发生在生育年龄女性，一些文献报道对其进行保留生育功能的手术获得了良好的临床效果。Woopen等^[11]报道了3例SCCOHT行保留生育功能的手术，术后分别随访8、29、47个月仍无瘤生存。本组例1患者因未婚未育行保留生育功能手术，但术后化疗中肿瘤未控，并持续进展，随访9个月死亡。因此，对SCCOHT行保留生育功能的手术需谨慎。

3.3.2   化疗

同卵巢上皮癌相似，术后辅助化疗对SCCO很重要。对于化疗方案的选择，大多数学者推荐采用肺小细胞癌的治疗方案（如EP方案），或者像Harrison等^[12]进行的GCIG研究采用EP或TC方案，目前并没有最优方案。该报道的10例Ⅰ期患者中，行EP方案化疗的患者生存期长，4例行TC方案治疗的患者中，2例治疗中病情进展，2例完成化疗后3个月疾病进展。然而，Niimi等^[13]报道1例24岁Ⅱc期SCCO患者，术后给予EP方案化疗后2年复发，后联合紫杉醇方案化疗后2年仍生存，作者认为术后复发患者使用联合紫杉醇的多药化疗方案可延长年轻晚期患者的生存时间。本组病例中3例术后接受了TC方案化疗，2例分别随访7、30个月仍无瘤生存。所以，对SCCO，TC方案是否优于EP方案仍需进一步研究。

目前文献报道6药联合方案VPCBAE（顺铂+长春新碱+环磷酰胺+平阳霉素+表柔比星+依托泊苷）在SCCO取得了较好的疗效。Rena等^{[9, 14]}各报道1例术后接受6药联合方案化疗，2例均无瘤存活2年以上。

3.3.3   放疗

一些学者认为对化疗耐药的患者，放疗是种补救措施。Harrison等^[12]综合分析了16例SCCO患者，7例行盆腔和腹主动脉旁或全腹放疗，只有1例复发，结果显示早期患者术后辅助化放疗的无瘤生存期明显延长，而对较晚期患者效果差。Pautier等^[15]主张对肿瘤进展或复发的患者行放疗。然而，考虑到SCCO复发通常像卵巢上皮癌一样为腹膜多灶浸润种植，行全腹放疗有发生肠梗阻、肠穿孔及肠瘘等严重放疗不良反应的风险，所以选择放疗需谨慎。

3.4   预后

卵巢小细胞癌预后相关报道较少，目前认为其最重要的预后因素为临床分期。Young等^[6]对42例A期SCCOHT随访1~13年，14例无瘤生存，23例2年内死亡，5例复发，ⅠA期以上患者5年内几乎全部死亡，作者认为ⅠA期、年龄>30岁、术前血钙正常、肿瘤 < 10 cm及肿瘤内缺乏大细胞成分者，预后好。SCCOPT预后很差，Eichhorn等^[16]报道多数SCCOPT患者于1年内死亡或复发，罕有患者生存超过2年者。本组1例患者术后9个月死亡，可见其预后很差。