外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一组少见、具有高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤，在中国约占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin'slymphoma，NHL）的25%~30%，比西方国家的10%~15%略高^[1-2]。常见亚型为外周T细胞淋巴瘤非特指型（peripheralz T-cell lymphoma-NOS，PTCL-NOS）、血管免疫母细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）、ALK阳性间变大细胞淋巴瘤（ALK positive anaplastic large cell lymphoma，ALK⁺ALCL）、ALK阴性间变大细胞淋巴瘤（ALK negative anaplasticlarge cell lymphoma，ALK-ALCL）、结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型（extra-nodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL）、皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL）。与B细胞淋巴瘤相比，T细胞来源的淋巴瘤侵袭性更强、恶性程度高、更易复发且预后更差。目前有很多临床因素和指标已经被证实可以作为预后因子来指导治疗，如年龄、性别、疾病状态、Ann Arbor分期、组织亚型、国际预后指数（International Prognostic Index，IPI）、巨大肿块、结外浸润、血浆白蛋白水平、血红蛋白浓度等^[3]，其中IPI评分是迄今为止最为成熟、能简便预测侵袭性NHL预后的临床指标，且对治疗有指导意义。但IPI评分主要对弥漫大B细胞性淋巴瘤有较好的预测价值，而PTCL因其较大的异质性，不同个体生物学行为、治疗反应和预后差别大，使PTCL的临床预测价值未能得到确定^[4-5]。因此需要寻找一种临床上广泛开展、简单实用且能提高预后评价准确性的检测指标。近几年，有文献报道血清中C反应蛋白（C reactive protein，CRP）水平可作为NHL的一个简单而实用的预后因子^[6-8]。HsCRP和普通CRP同属于一种蛋白，只是测定方法、精密度、灵敏度和测定的线性范围不同。关于Hs-CRP与PTCL之间相关性的报道甚少，因此本研究通过乳胶增强免疫比浊法来测定PTCL患者治疗前血清HsCRP水平，并与现有的临床预后指标比较，来判断其是否可以成为评估PTCL患者预后的新指标。

1.   材料与方法

1.1   病例资料

回顾性分析2005年1月1日至2016年12月31日在浙江大学医学院附属第一医院就诊的初治PTCL患者247例，其中随访过程中失访13例，实际入组234例，所有病例均经过病理组织学检查及2008世界卫生组织（WHO）淋巴造血系统肿瘤分类标准确诊，所有患者均按照Ann Arbor分期标准进行明确临床分期。大多数患者予以CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松）、SMILE（地塞米松+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+培门冬酰胺酶+依托泊苷）、CVAD-partA（环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松）或其他有效的化疗方案，也有部分患者接受了放疗或姑息治疗。其中男性患者159例，女性患者75例；ENKTL患者57例，ALK⁺ALCL患者7例，ALK^-ALCL患者16例，AITL患者38例，CTCL患者7例，PTCL-NOS患者109例。中位年龄48（10~79）岁，中位随访时间23（1~150）个月。

1.2   方法

1.2.1   检测方法

所有患者分别于开始治疗前取外周静脉血3 mL，分离血清，采用乳胶增强免疫比浊法检测Hs-CRP，仪器为日本Hitachi日立LABOSPECT008AS全自动生化分析仪，试剂购自上海申索佑福医学诊断用品有限公司，参考区间0~8.0 mg/L，所有的数据是基于初诊时的Hs-CRP水平，其他参数也是初诊时的基线水平，并未做动态监测。

1.2.2   随访

电话随访每位患者，随访终点为死亡，末次随访时间2017年2月28日，总生存时间（overallsurvival，OS）自疾病诊断时至随访终点，以月计算。

1.3   统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料以x±s表示，相关分析采用Pearson线性相关和Spearman秩相关分析法。以因疾病死亡作为特异性研究终点，进行受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析，通过运用ROC曲线分析来确定cut off值（截点）进行分组。应用Kaplan-Meier生存分析法比较低Hs-CRP组和高Hs-CRP组两者间以及各PTCL亚型之间的生存率。多因素分析采用Cox回归模型来比较Hs-CRP水平和PTCL患者及与各PTCL亚型患者之间的预后意义。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2.   结果

2.1   患者的特点

入组的234例患者中，162例（69.2%）初诊时均有很好的体能状态（ECOG PS 0~1），147例（62.8%）初诊时存在B症状，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高者有109例（46.6%），192例（82.1%）初诊时已经达Ⅲ/Ⅳ期；IPI评分提示低危和中低危患者119例（50.9%），中高危和高危患者115例（49.1%）（表 1，2）。

表  1  PTCL患者不同亚型之间生存期的比较

Table  1.  Comparison of OS in different PTCL subtypes

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表  2  血清Hs-CRP与其他用于判断PTCL预后指标的关系

Table  2.  Clinical characteristics and serum Hs-CRP of 234 patients

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2.2   Hs-CRP与临床特征相关性分析

所有患者Hs-CRP中位值为26.1（0~202）mg/L，运用ROC曲线来确定截点进而分组，最终本研究得出的截点为9.74 mg/L（图 1），结合其他研究中最佳截点的选择，本研究把所有患者分为低Hs-CRP组（Hs-CRP≤10 mg/L）108例和高Hs-CRP组（Hs-CRP>10 mg/L）126例，通过低Hs-CRP组和高Hs-CRP组各项临床因素的比较，发现高Hs-CRP组会有更高比例的IPI评分、B症状、LDH升高、低白蛋白血症、血红蛋白降低、血小板减少等（表 2）。

图  1  ROC曲线法建立患者预后分组示意图

AUC=0.636; P<0.001

Figure  1.  ROC curve method was used to establish the prognosis map of patients

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2.3   Hs-CRP值与PTCL患者及各型PTCL患者预后单因素分析

应用Kaplan-Meier生存曲线对Hs-CRP值的水平与预后关系进行单因素分析并比较两组生存时间的差别，Hs-CRP≤10 mg/L患者的OS较Hs-CRP>10 mg/L患者延长，两组差异具有统计学意义（P < 0.001，图 2）。各PTCL亚型之间两两比较后发现ALK⁺ALCL和CTCL、AITL、PTCL-NOS之间差异具有统计学意义（P < 0.05），ALK⁺ALCL患者有更长的OS，ALK⁺ALCL和ALK^-ALCL、ENKTL之间以及其余各亚型之间差异无统计学意义（P>0.05，表 1，图 3）。

图  2  Hs-CRP≤10 mg/L和Hs-CRP>10 mg/L患者的OS比较

Figure  2.  Comparison of OS in patients with Hs-CRP ≤10 mg/L and HsCRP >10 mg/L

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图  3  PTCL患者不同亚型的OS生存曲线比较

Figure  3.  Comparison of OS curves among PTCL patients with different subtypes

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2.4   生存和预后分析

随访中位时间23（1~150）个月后，有135例（57.7%）患者已经死亡，通过Cox多因素分析显示，血小板计数、Hs-CRP数值、白蛋白水平、IPI评分与OS有显著相关性（P < 0.05），性别、年龄、分期、B症状、LDH水平、白细胞计数、血红蛋白浓度与OS无显著相关性（P>0.05，表 3）。通过Cox多因素分析Hs-CRP与PTCL各型患者预后关系发现Hs-CRP与ALCL和ENKTL有显著相关性（P < 0.05），与AITL和PTCLNOS无显著相关性（P>0.05，表 4）。

表  3  应用Cox模型进行多因素生存分析

Table  3.  COX multivariate regression analysis in PTCL patients

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表  4  Hs-CRP水平与PTCL各亚型OS相关性分析

Table  4.  Correlation analysis of Hs-CRP and OS of different PTCL subtypes

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3.   讨论

本研究采用Hs-CRP>10 mg/L作为截点来进行分组，也有学者研究NHL以7 mg/L或19 mg/L来进行分组^[9-10]，另外还有部分学者是以CRP>10 mg/L作为截点^[11]。截点的不同，一方面和检测仪器以及试剂有关，另一方面很大程度上和采用ROC曲线分析时定义的终点事件不同有关。目前本实验室的正常值参考区间为0~8.0 mg/L，结合当前的研究发现，HsCRP>10 mg/L更有可能与炎性反应和恶性肿瘤有关^[12]。所以，本研究采用Hs-CRP>10 mg/L作为本次研究的截点，尽管因为方法的不同造成有很多HsCRP的cut off值，但本研究发现随着Hs-CRP浓度的升高，预后也会更差。

CRP属于一类急性时相反应蛋白，其在急性炎症时机体高表达，能够与肺炎球菌细胞壁相结合，为C多糖类蛋白质^[13]。CRP是在肝细胞中合成的，受致炎细胞因子及白细胞介素1（interleukin 1，IL-1）、白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）及肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNFα）的调节，Hs-CRP水平的增高反映了介导炎症的细胞因子如IL-1、IL-6及TNFα的存在，其迅速增高和参与炎性反应及组织损伤修复有关。这些炎症因子在多种肿瘤患者中高表达，一方面可促进肿瘤生长、增殖、转移；另一方面这些炎症因子可刺激肝细胞合成CRP^[14-16]，这可能就是各种肿瘤患者Hs-CRP增高的原因。

本研究检测了234例PTCL患者的血清Hs-CRP水平，发现血清Hs-CRP水平与IPI指数、Ann Arbor分期、B症状、LDH、白蛋白、血红蛋白、血小板有关，与年龄、性别、ECOG、白细胞无显著相关性。Troppan等^[4]也在研究中指出CRP水平的高低与分期和IPI评分有关，Ⅳ期患者CRP水平比Ⅰ~Ⅱ期或Ⅲ期的略高。此外，较高的CRP水平也是一项不利的预后因素，CRP水平也高，OS也越短。本研究通过低值组和高值组Hs-CRP生存分析的比较，发现Hs-CRP≤10 mg/L的患者会有更长的OS，各PTCL亚型之间两两比较后发现ALK⁺ALCL和CTCL、AITL、PTCL-NOS之间差异具有统计学意义，ALK⁺ALCL患者有更长的OS，ALK⁺ALCL和ALK^-ALCL、ENKTL之间以及其余各亚型之间差异无统计学意义。本研究并未发现ALK⁺ALCL和ALK^-ALCL之间预后有显著性差异，通过对两者各项临床因素的比较发现ALK⁺ALCL患者的IPI评分和临床分期均高于ALK^-ALCL，同时样本量少可能也是影响因素。通过Cox多因素分析显示，血小板计数、Hs-CRP、白蛋白水平、IPI与OS有显著相关性，可以作为判断预后的指标。通过Cox多因素分析Hs-CRP与PTCL各型患者预后关系发现Hs-CRP与间变大细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤有显著相关，与免疫母细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤非特指型无显著相关性。

有相关研究对直肠癌、前列腺癌、肉瘤、胰腺癌和小细胞肺癌的血清CRP测定时发现，CRP增高的肿瘤患者比CRP正常的患者生存率低^[17-20]。因此，CRP是判断肿瘤患者生存率一项有意义的指标。近年来，有关PTCL的预后仍是研究的热点，Cao等^[5]报道CRP是弥漫大B淋巴瘤患者的独立预后因素，同时Troppan等^[4]也研究CRP与弥漫大B淋巴瘤预后的相关性，发现CRP可以作为弥漫大B淋巴瘤的独立预后因素，并且建议把CRP添加到预后模型IPI中，从而改善预测能力。Li等^[3]也报道了CRP与结外NK/T淋巴瘤细胞之间的相关性，并且认为CRP这个新预后指标优于IPI。通过上述报道本研究发现CRP与各类型的非霍奇金淋巴瘤预后存在密不可分的关系，结合本研究结果表明血清CRP可以作为PTCL患者一个潜在的、有价值的独立预后指标，对于预后不良的患者需要更加积极的治疗，同时本研究也发现血小板减少和低白蛋白血症也与PTCL患者预后相关。分析原因，血小板减少首先与化疗、放疗所致骨髓抑制有关，其次肿瘤侵犯骨髓引起血小板减少，病毒和细菌感染也可以导致血小板合成受影响，低蛋白血症可能是由于化疗引起的肝脏损害以及恶性淋巴瘤患者肿瘤细胞浸润至肝脏，造成肝脏合成功能降低，引起白蛋白降低。纵观本研究，不足之处为吸烟、酗酒、糖尿病、肝炎等相关性因素未考虑在列，本研究应该注意到这些因素与CRP水平的增高是否有关系。随着研究的深入，越来越多的因素被发现并作为PTCL预后的新指标，有研究报道了138例接受以蒽环类药物为主治疗的PTCL患者，发现12、24个月的无事件生存期（eventfree survival，EFS）和OS直接相关，提示EFS12可以作为PTCL的预后新指标。这些预后新指标的发现，包括CRP水平与PTCL患者预后的密切联系，有助于提供一个新的预后模型来应用于临床工作^[21-24]。

综上所述，本研究提示Hs-CRP水平可以作为反映PTCL患者预后的一个指标，由于其在临床中运用起来简单方便，而且目前在很多地区的医院已经被列为常规的检测项目，因此可以通过检测Hs-CRP水平来判断患者的预后，及时评估病情，指导治疗，调整治疗方案。但是因Hs-CRP的数值受诸多因素的影响，在实际的临床工作中还需排除其他相关因素的影响，结合患者的实际情况，正确合理的运用该指标来指导临床工作。