胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤, 全球每年新发病例约99万例, 死亡为73.8万例^[1]。胃癌的发病率位于所有肿瘤中的第4位, 肿瘤相关死亡率位于第2位^[2-4]。胃癌的发病情况在全球呈现明显的地域分布差异, 发病率最高的区域为东亚、东欧、南美及部分非洲国家和地区, 而东亚又以中日韩为主。作为胃癌大国, 中国胃癌的发病率和死亡率均排在所有肿瘤中的第2位^[5-6], 由于居民生活水平的改善, 中国早期胃癌的比重呈上升趋势, 但目前仍以进展期胃癌为主。胃癌的高发病率及高死亡率对中国的医疗"大健康规划"形成了巨大的挑战, 因此如何预防胃癌的发生, 如何继续提高早期胃癌的检出率, 如何有效地治疗胃癌等相关工作显得尤为急迫。在胃癌的研究过程中, 少见类型的研究通常相对较少, 而特殊类型, 如多发性胃癌、肝样腺癌等由于其特殊性, 可能为整个胃癌的研究提供较好的切入点。

同时性多发性胃癌是指在胃内不同部位同时或6个月内出现2个及以上相互独立的肿瘤^[7], 每个病灶均经病理确诊为癌; 各癌灶间彼此孤立, 组织学上有正常胃壁间隔; 详细检查后严格排除系癌灶间互为转移^[8]。作为胃癌中较为少见的类型, 既往报道显示占所有胃癌的6%~14%^[9-11]。目前, 多发性胃癌是否存在特殊的发病机制, 临床特点与单发肿瘤是否相同, 治疗方法是否存在差异, 总体预后情况等诸多问题均缺乏系统性汇总分析。因此本文对多发性胃癌的发病机制、临床特征、诊断原则、诊疗策略、临床预后等方面进行系统性回顾与总结。

1.   发病机制

多发性胃癌是指同时发生于胃内的多个独立肿瘤, 然而独立肿瘤之间是否存在相关性, 是否有共同的发病机制, 多发性胃癌是偶然事件还是一种独立的必然事件, 是否可以将多发性胃癌定义为一种独立的疾病, 其在基因层面是否有相关性等诸多发病机制的相关问题亟待解决。Xing等^[12]对12例同时发生的胃食管结合部癌和远端胃癌, 共选取24对样本进行全外显子分析。克隆分析表明其中9例患者的多发肿瘤属于不同来源。2例患者存在共同克隆起源, 且具有高度相似的基因突变。根据所有突变进行的通路富集表明远端胃癌和胃食管结合部癌关系密切, 且具有相似的特点, 组织病理和基因突变特征。有研究^[13]认为, 错配修复基因突变是多发性胃癌的发病机制, 由于错配修复蛋白功能缺失导致肿瘤发生概率明显升高。Mizuguchi等^[14]分析19例幽门螺杆菌感染患者的41个同时或异时性多发黏膜内早期胃癌的微卫星不稳定和拷贝数变异。在41个黏膜内肿瘤中, 9个(22%)肿瘤为微卫星不稳定, 32个(78%)肿瘤为微卫星稳定状态。所有同时性的多发黏膜内胃癌拥有相同的微卫星表型, 该研究认为同时性多发黏膜内胃癌可能拥有部分共同的基因变异, 进而具有共同的致癌通路。因此多发性胃癌可能存在两种状态:1)多发性肿瘤中的独立肿瘤之间存在明确的克隆关系, 其可能存在共同的致癌机制, 本质上可能属于同一种肿瘤; 2)多发性肿瘤中的独立肿瘤之间无显著性关联, 两种肿瘤的同时出现可能属于偶然事件; 然而这类患者是否存在胃癌的遗传易感性仍需进一步研究。Huntsman等^[15]对5例CDH1胚系突变的携带者进行预防性全胃切除术, 患者年龄22~40岁。该研究对所有患者的胃黏膜均进行广泛的取材及详细的镜下分析。5例患者在手术样本中均发现印戒细胞癌细胞, 其中3例早期胃癌患者存在多发性肿瘤。因此, 对于多发性肿瘤是否存在部分属于遗传性家族性胃癌仍有待于进一步的深入研究。

2.   临床特征

多发性胃癌的常见病理类型、发病年龄有何特点, 发病位置是否存在特殊性等多项问题亟需进行系统化总结。Kodera等^[16]研究了2 790例胃癌患者, 其中多发性胃癌患者160例, 多发性胃癌中的早期胃癌占比较高, 约为76%。Otsuji等^[17]对同一时期的1 405例单发胃癌和多发胃癌进行比较, 发现多发癌患者的发病年龄较高, 肿瘤体积更小, 分期更早。另有多项研究均表明多发性胃癌以早期胃癌为主。Kitamura等^[18]分析47例多发性胃癌和587例单发性胃癌, 研究表明胃上部的早期多发胃癌明显多于早期单发癌。Eom等^[19]的研究也得到类似结果, 分析4 797例胃癌患者, 其中322例(6.7%)为多发性胃癌。结果表明高龄、男性、家族史、位于上1/3胃是多发性胃癌的危险因素。Kim等^[20]研究亦表明, 与单发胃癌相比, 多发性胃癌好发于高龄患者及近端胃。有研究^[21]提示, 随着年龄的增大, 胃上部的黏膜化生变得更加明显, 导致发生胃癌的可能性明显升高。Jeong等^[10]分析1 529例患者, 多发性胃癌患者男性更多, 黏膜下侵犯占比更大。由此可见, 多发性胃癌易发于高龄男性患者的近端胃。相关研究^[22]表明, 错配修复基因突变肿瘤患者的肿瘤分期较早。多项研究^{[18, 20]}亦表明, 多发性胃癌以早期胃癌为主。上述研究均提示错配修复基因突变在多发性胃癌中可能发挥重要作用。

关于多发性胃癌的病理特征仍有较多疑问, 如多发肿瘤之间的病理是否相同, 其与单发肿瘤相比有何区别等。郭琳等^[23]分析11例多发性胃癌, 其中主癌和副癌组织学分型相同者4例, 分型不同者7例。Borie等^[24]分析300例早期单发胃癌和33例早期多发胃癌, 两组患者之间的临床病理特点无显著性差异。2012年Kim等^[20]分析1 693例早期胃癌, 其中同时性多发性胃癌55例(3.2%), 发现多发性早期胃癌和单发性早期胃癌的淋巴结转移率分别为12.7%和10%, 两者之间比较无显著性差异。2016年Kim等^[25]分析963例胃癌患者, 其中37例为多发性胃癌, 根据肿瘤浸润深度及肿瘤大小定义多发性胃癌的主要病灶和次要病灶, 认为多发性胃癌的不同病灶具有相似的临床病理特征, 如具有类似的浸润深度、脉管癌栓状态及分化等。

综上所述, 多发性胃癌好发于高龄、男性患者的近端胃, 以早期胃癌为主。与单发性胃癌相比, 其脉管癌栓、分化及淋巴结转移情况等临床病理特征方面均无显著性差异。

3.   诊断原则

多发性胃癌由于发病率低, 临床对其认知程度有限等特点导致其漏诊率较高, 多个研究中心均对其诊断数据及经验进行总结并且给出较为科学合理的诊断建议。Kodera等^[16]分析2 790例胃癌患者, 其中多发性胃癌160例, 多发性胃癌中的早期胃癌占比较高, 仅74%多发性胃癌患者于术前发现, 漏诊率为26%。Eom等^[19]分析4 797例胃癌患者, 322例多发性胃癌患者中95例发生漏诊, 漏诊率为29.5%, 其中发现较大块状肿瘤为漏诊危险因素。Yoo等^[9]分析250例行内镜黏膜下切除术(ESD)后的早期胃癌患者, 发现漏诊29例(11.6%)同时性多发性胃癌。分析表明行ESD手术时肿瘤数量和患者年龄为多发性胃癌漏诊的独立预测因素, 漏诊的同时性病灶通常体积更小。针对高漏诊率, 多项研究总结了相关诊断建议。考虑到年龄及多发肿瘤易漏诊, Yoo等^[9]建议多发性早期胃癌患者或高龄患者ESD术后应该进行密切的内镜监测。陈虹彬等^[26]总结了多发性早期胃癌的常见漏诊原因, 主要包括:1)胃镜检查下发现1个肿瘤病灶而忽视了其他部位的检查; 2)由于肿瘤阻塞管腔使胃镜无法通过而未行全面检查。研究建议在术前或术中均应详查, 尤其是进行局部切除或内镜手术时, 防止多发病灶漏诊漏治。Morgagni等^[7]研究791例早期胃癌患者, 认为当怀疑有可能发生多发性胃癌时, 需行普通内镜和色素内镜检查, 从而防止多发性胃癌的漏诊。Miyoshi等^[27]研究38例单发性胃癌, 26例同时性多发性胃癌和14例异时性多发性胃癌, 其发现与低微卫星不稳定胃癌患者相比, 高微卫星不稳定胃癌患者更易产生新生胃癌病灶。该研究认为微卫星不稳定在胃癌的发生过程中可能发挥重要作用, 其可作为预测多发性胃癌的重要分子标志物。

由于多发性胃癌发病率较低导致其漏诊率较高, 因此临床在术前检查中应时刻谨记多发性胃癌的危险因素, 以防止漏诊多发性病灶。一旦遇到大块肿瘤病灶时, 则需更为谨慎的检查, 从而根据检查结果采取科学合理的治疗手段。

4.   治疗策略

同时性多发性胃癌有多种治疗方法, 包括手术治疗、化疗、放疗及其他治疗方式, 采取合理的治疗方法尤为关键。

4.1   手术治疗

王征等^[28]对22例胃多发癌患者的临床资料进行回顾性分析, 其中共行根治性切除18例, 姑息性切除4例, 1、3、5年生存率分别为80.9%、52.4%和28.6%。根治性切除者5年生存率为35.3%, 而姑息性切除者未见5年生存。因此根治性手术极为关键。然而, 如何选择合适的手术方式, 是选择ESD手术、胃部分切除术还是全胃切除术目前仍存争议。

多项研究表明, 多发性胃癌患者胃部分切除术后并不增加术后局部复发率及影响总体生存情况。Borie等^[24]研究300例早期单发胃癌和33例早期多发胃癌, 多发早期胃癌中21例行局部胃切除, 12例行全胃切除。统计患者局部手术后的复发情况, 早期单发胃癌为0, 而早期多发胃癌为18%, 差异无统计学意义。两组患者的5年总生存率无显著性差异(94% vs. 90%, P=0.90)。Huguier等^[29]分析82例早期胃癌, 其中17例为多发性胃癌患者。该研究对患者进行72个月的随访, 部分行胃切除术后的多发性胃癌患者并未发现残胃癌的发生。Morgagni等^[7]研究791例早期胃癌患者, 发现98例(12.3%)为多发性胃癌, 共发现216个病灶, 研究发现多发性早期胃癌患者的预后并不比单发性早期胃癌患者差。认为当发现多发性胃癌位于远端胃且使用色素胃镜进行近端胃检查时, 可以考虑行部分胃切除术。然而, Moertel等^[8]推荐对于多发性胃癌应行根治性全胃切除术, 该研究认为胃部分切除术可以增加残胃复发的危险。Kapadia等^[30]通过对既往文献的汇总, 认为对于多发病灶较大或两处病灶距离较远者, 考虑到多发癌可能的发病机制, 适当扩大肿瘤范围, 甚至全胃切除或许是合理的。Huntsman等^[15]对5例CDH1胚系突变的携带者行预防性全胃切除术, 患者年龄为22~40岁, 所有患者的胃黏膜均进行广泛取材与分析。其中3例早期胃癌患者为多发性肿瘤, 1例在65张切片中均发现印戒癌细胞。该研究建议对于年轻、携带有胚系CDH1缩短突变且属于遗传性弥漫性胃癌家族的患者行基因监测及预防性胃切除术。预防性手术是针对肿瘤易感患者的重要治疗手段。预防性乳房切除术极大减少了乳腺癌的发病风险。预防性乳房切除或预防性卵巢切除可延长BRCA1或BRCA2突变携带者的总生存期。预防性胃切除术可延长易患遗传性弥漫性胃癌患者的总生存期。Takeuchi等^[31]发现多发性胃癌的患者不论术前还是术后合并甲状腺癌、食管癌及结直肠癌等其他脏器肿瘤的可能性更高, 这可能与某种基因突变相关。因此对于部分多发性胃癌患者适当扩大手术范围也许更为合理, 然而目前仍缺乏足够证据将此类患者筛选出来。由于证据不足, 对于多发性胃癌患者中是否应该行预防性全胃切除术亟需进一步探索。综上所述, 临床需要根据肿瘤的发病位置、病理分期以及是否存在遗传倾向来选择行胃部分切除术或全胃切除术。

4.2   内镜治疗

多发性胃癌中早期胃癌的发病率较高, 作为早期胃癌的标准治疗方案, 内镜下肿瘤局部切除术在多发性胃癌的治疗中发挥重要作用。Shi等^[11]报道12例食管和胃同时发生癌变的多发性肿瘤, 其中10例患者在行内镜检查时进行同时性切除, 2例患者行后期内镜下切除。根治切除率为100%。术后2例患者发生食管狭窄。平均随访30个月, 其中9例患者生存, 3例死亡, 死亡原因与手术操作无关。ESD属于一种微创内镜手术, 其可以用于治疗同时发生于食管和胃的早期多发性肿瘤。该研究建议:1)当食管和胃肿瘤足够小且手术操作时间 < 2 h, 可以对肿瘤行同时性切除。建议先行胃肿瘤切除术后再行食管肿瘤切除, 一旦出现肿瘤难以切除或出血, 建议分次行切除; 2)如果预计手术时间≥ 2 h, 建议行分次切除。若肿瘤恶性程度不同, 建议先行恶性程度较高的肿瘤切除, 如果两者恶性程度类似, 建议先行胃部肿瘤切除; 3)内镜切除后的伤口愈合一般需要4周以上, 所以建议两次手术的间隔时间至少为4周; 4)对于不符合ESD标准的患者应根据术后病理情况行补救手术、放疗或化疗等。

4.3   免疫治疗

Xing等^[12]研究12例同时发生胃食管结合部癌和远端胃癌的患者, 共选取24对样本行全外显子分析。研究发现, 多发性胃癌的PD-L1和PD-1表达明显较高, 提示该肿瘤可能从免疫治疗中获益。

综上所述, 多发性胃癌根据分期情况可行内镜下局部切除、部分胃切除和全胃切除术, 但根治性手术是关键, 然而对于有遗传倾向、家族聚集明显和发现明确遗传易感基因的患者, 是否行预防性全胃切除则需大样本研究证实。除了常规的放化疗, 免疫治疗对多发性胃癌的治疗同样起到关键作用。

5.   临床预后

多发性胃癌的总体预后情况, 其与常见单发胃癌的生存有无区别, 影响其预后的因素有哪些, 多项研究对其进行了总结与分析。Borie等^[24]研究300例早期单发胃癌和33例早期多发胃癌, 两组患者的5年总生存率无显著性差异(94% vs. 90%, P=0.90)。部分胃切除术后的两组患者5年总生存率无显著性差异(92% vs. 90%, P=0.8)。Otsuji等^[17]研究入组同一时期的1 405例单发胃癌和多发胃癌, 比较两者术后生存, 发现不论是早期还是进展期胃癌, 两者之间的总生存均无显著性差异。Kim等^[20]分析1 693例早期胃癌, 比较多发性早期胃癌和单发性早期胃癌患者的总生存率, 两者比较无显著性差异。郭琳等^[23]研究11例多发性胃癌, 术后随访17~52(22±5.6)个月, 1例患者术后10个月因残胃肿瘤行二次手术, 术后9个月死于全身转移。随访死亡6例, 生存时间为9~18个月, 死亡原因均为腹腔或淋巴结转移, 4例存活。Huguier等^[29]分析82例早期胃癌, 其中17例为多发性胃癌。进行72个月的随访发现, 行部分胃切除术后的多发性胃癌患者并未发现残胃癌的发生。Morgagni等^[7]研究791例早期胃癌患者, 发现98例(12.4%)为多发性胃癌, 共发现216个病灶, 经过9年的长期随访, 并未发现部分胃切除术后残胃癌的发生。

综上所述, 多发性胃癌的总生存与单发性胃癌并无显著区别, 但由于大部分研究对象为早期胃癌, 虽然少数研究也表明多发性进展期胃癌与单发性进展期胃癌的总生存无显著差异, 但两者之间的生存分析仍需进一步研究。尤其是多发性胃癌定义及分类尚未明确的前提下, 进行整体比较可能会影响到对多发性胃癌的深入理解。

6.   结语

多发性胃癌属于胃癌中的少见类型, 目前仅从病理形态学角度对其进行定义及分类, 然而多发性胃癌又可分为单克隆性和多克隆性, 本文认为多克隆性肿瘤才属于真正的多发性胃癌, 起源不同对患者的治疗方法及总生存通常会产生重要影响, 因此根据其发病机制对其进行明确定义及细致分类显得尤为重要。目前, 研究主要关注多发性早期胃癌, 主流观点认为其与单发肿瘤的临床病理特征无显著性差异, 然而部分多发性胃癌同时存在明确的家族聚集现象和遗传可能, 甚至可能同时患有其他脏器肿瘤, 这部分肿瘤是否存在胃癌的易感基因, 如何对其进行筛选, 而对这种特殊类型的肿瘤是选择部分切除还是根治性全胃切除术亟需进一步探讨。