Emerging insights into the functional role of the SLC7A11 gene in malignant neoplasms
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摘要: SLC7A11为溶质载体家族成员之一，该基因编码胱氨酸/谷氨酸反转运体xc-系统的轻链亚基SLC7A11（又称xCT）。SLC7A11通过介导胱氨酸摄取和谷氨酸释放促进谷胱甘肽（glutathione，r-glutamyl cysteingl+glycine，GSH）的合成，保护细胞免受氧化应激，维持细胞的氧化还原平衡，阻止脂质过氧化诱导的细胞死亡。SLC7A11在多种恶性肿瘤中过表达，与胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌等恶性肿瘤的生长、预后、转移和治疗密切相关，为恶性肿瘤新的潜在治疗靶点之一。本文就SLC7A11基因在恶性肿瘤中的研究进展进行综述。Abstract: SLC7A11, a member of the solute carrier family (Solute Carrier Family 7 Member 11), encodes the light chain subunit SLC7A11 (also known as xCT) of the cystine/glutamate antiporter system xc-. SLC7A11 promotes glutathione synthesis through the uptake of cystine and the concomitant release of glutamate. This, in turn, protects cells from oxidative stress, maintains cellular redox balance, and prevents cell death induced by lipid peroxidation. SLC7A11, recently identified as a potential target for cancer therapeutics, is overexpressed in multiple malignant tumors. In addition, it is closely associated with the growth, prognosis, metastasis, and treatment response of multiple types of cancer, including glioblastoma, breast cancer, ovarian cancer, liver cancer, and lung cancer. Emerging insights into the role of SLC7A11 in malignant tumors are summarized in this review.
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Keywords:
- SLC7A11 /
- xCT /
- system xc- /
- oxidative stress /
- cancer
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近年来，恶性肿瘤的发病率呈持续上升趋势，最新统计数据显示，中国的恶性肿瘤死因占全部死因的24%，已经成为严重威胁人类健康的重大疾病之一[1]。尽管目前恶性肿瘤的诊断和治疗水平随着基础和临床研究的深入取得了较大的进展，但仍有相当比例的肿瘤患者疗效欠佳，预后不良，存在复发和耐药且缺乏有效的治疗手段。因此，亟需进一步阐释肿瘤的发病机制，寻找新的分子标志物，为肿瘤的诊断、预后和靶向治疗提供新的思路。代谢异常在恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用，且可以作为治疗的靶点，是目前的研究热点之一。肿瘤细胞通常对营养物质的需求较高，可通过上调特定的营养物质转运蛋白增加营养物质进入细胞，利用小分子或单克隆抗体干扰这些转运蛋白的功能可以自动抑制相应的肿瘤特异性代谢通路，这为设计和开发全新的抗癌药物提供了合理的研究方向[2]。
溶质载体家族成员SLC7A11为一种氨基酸转运蛋白，目前研究表明其与恶性肿瘤代谢关系密切。本文拟对其研究进展加以概述和总结。
1. SLC7A11基因与xc-系统
溶质载体（solute carrier，SLC）系列包括60多个基因家族，共400多个成员，编码人类大多数的转运蛋白，其中溶质载体家族7（SLC7）主要参与氨基酸在质膜上的转运。SLC7A11基因位于人类第4号染色体，包含14个外显子，广泛表达于脑、肝脏、巨噬细胞和视网膜色素细胞等组织和细胞中[3]。SLC7A11基因编码SLC7A11（又称xCT）蛋白，作为轻链亚基，其与重链亚基SLC3A2（又称4F2hc）组成xc-系统，也称胱氨酸/谷氨酸反转运体。
xc-系统为细胞以1:1的比例摄取胱氨酸并交换胞内谷氨酸的主要质膜转运体，此功能需要重链亚基和轻链亚基共同作用。轻链亚基SLC7A11对胱氨酸和谷氨酸具有高度特异性，负责xc-系统的基本转运活性，而重链亚基SLC3A2主要作为伴侣蛋白发挥作用，调节SLC7A11向质膜的运输[4-5]。胱氨酸进入细胞后迅速还原为半胱氨酸，合成内源性抗氧化剂—谷胱甘肽（glutathione，r-glutamyl cysteingl+glycine，GSH），GSH通过清除自由基保护细胞免受氧化应激损伤，有助于维持细胞的氧化还原平衡；或可作为解毒剂抵御放化疗所致的细胞毒作用[6]。目前，对xc-系统的研究主要集中于轻链亚基SLC7A11。
2. SLC7A11在恶性肿瘤中的表达
SLC7A11在多种恶性肿瘤中高表达。肿瘤细胞可通过上调xc-系统催化亚基SLC7A11的表达，维持高水平的GSH以抵消自身代谢速率增加所致的氧化应激。Sharma等[7]报道，SLC7A11在肿瘤细胞系中广泛表达，但其与癌细胞的起源组织无关。随后多项研究表明[8-13]，SLC7A11在肺癌、肝癌、胰腺癌、大肠癌和乳腺癌等多种癌组织或细胞系中的表达较正常组织或细胞明显升高，且与疾病的不良预后相关，提示SLC7A11可作为癌基因参与了肿瘤的发生发展。
3. SLC7A11与肿瘤生长及转移
SLC7A11的高表达与肿瘤生长密切相关。Gout等[14-15]研究指出，淋巴细胞的生长依赖xc-系统从微环境中摄取胱氨酸/半胱氨酸，增加胱氨酸摄取能力为T细胞恶性肿瘤进展的潜在过程，xc-系统的活性及细胞内GSH水平与淋巴瘤细胞生长密切相关。Polewski等[16-17]通过构建SLC7A11基因敲除及过表达的U251胶质瘤细胞发现，SLC7A11基因敲除可增加基础活性氧（ROS）水平，减少GSH生成，促进氧化应激和基因毒性应激下的细胞死亡；SLC7A11过表达可增加胶质瘤细胞对氧化应激的抵抗力，降低对替莫唑胺的敏感性。此外，SLC7A11为HHV-8（人疱疹病毒8）融合进入细胞的受体，与最常见的艾滋病相关恶性肿瘤—卡波西肉瘤的发病有关。研究发现[18]，SLC7A11在卡波西肉瘤中过表达，药物抑制SLC7A11后卡波西肉瘤生长受限，因此SLC7A11不仅介导HHV-8进入细胞，对卡波西肉瘤的生长亦发挥重要作用。
SLC7A11与肿瘤转移密切相关。研究发现[19]，用特异性药物抑制SLC7A11可调节caveolin- 1/β- catenin通路，导致同型细胞间的黏附增强，细胞-细胞外基质的黏附减弱，抑制KYSE150食管癌细胞在裸鼠体内转移及体外侵袭。SLC7A11通过调节肿瘤生长和转移来控制肿瘤的发生发展，为SLC7A11成为肿瘤治疗的潜在靶点奠定了基础。
4. SLC7A11与肿瘤化疗耐药
癌细胞可增强自身抗氧化防御以应对高水平的氧化应激，其中GSH可作为解毒剂抵御放化疗所致的细胞毒作用，此机制参与了肿瘤的化疗耐药。SLC7A11为GSH介导的化疗耐药的分子标志物，可预测疗效，指导临床治疗方案的选择。Huang等[20]报道，在美国国家癌症研究所（NCI）60个细胞系中，SLC7A11的表达水平与GSH介导的耐药呈正相关。Lo等[21]研究发现，化疗药物吉西他滨产生的ROS可使细胞内GSH水平反应性升高，促进胰腺癌细胞的生长和存活，使用xc-系统特异性抑制剂谷氨酸钠后癌细胞生长停滞，进而推测胰腺癌的化疗耐药可能与xc-系统过表达有关。柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SSZ）为一种特异性SLC7A11抑制剂。Ma等[9]研究发现，SSZ可有效增强顺铂（cisplatin，CDDP）在大肠癌细胞内的药物含量和细胞毒性，使用抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸（N-acetyl-L-cysteine，NAC）可逆转SSZ和CDDP的协同作用。Ogihara等[22]通过建立小鼠膀胱癌的肺转移模型发现，SSZ可明显延长转移癌小鼠的存活时间，与单用SSZ或CDDP相比，两者联合应用对肺转移癌的形成有更强的抑制作用。在此基础上，Drayton等[23]确定了一种新的CDDP耐药机制。在膀胱癌CDDP耐药发展过程中，一组microRNAs（miRNA）持续失调，其中miRNA-27a对SLC7A11有负调控作用，可通过调节GSH合成参与CDDP耐药。利用siRNA或SSZ靶向作用于SLC7A11，耐药细胞对CDDP的敏感性明显增加。因此，SLC7A11可能为治疗CDDP耐药相关肿瘤的治疗靶点。Roh等[24]研究发现，在体外培养肿瘤细胞和小鼠移植瘤模型中，联合应用低剂量非甾体抗炎药阿司匹林和多激酶抑制剂索拉非尼可通过抑制SLC7A11进而导致GSH耗竭和ROS积累，增强耐药头颈癌细胞中CDDP的细胞毒性。SLC7A11的基因沉默或药理学抑制可增强上述作用，而SLC7A11过表达可使该作用减弱。因此，阿司匹林与索拉非尼联合化疗是较有前景的恶性肿瘤治疗方法之一，还有待于进一步临床研究探索。
5. SLC7A11与铁死亡
非凋亡形式的细胞死亡可能促进肿瘤细胞被选择性清除，或使肿瘤细胞在特定的病理状态下被激活。Dixon等[25]提出了一种由脂质过氧化诱导且依赖于细胞内铁元素的独特细胞死亡形式，称为铁死亡。铁死亡在形态学、生物化学和遗传学上均不同于细胞凋亡、不同形式的细胞坏死和自噬，该过程以脂质过氧化产物及铁代谢产生的致命ROS积累为特点，与恶性肿瘤密切相关。既往研究表明，SLC7A11通过摄取胱氨酸、促进GSH的生物合成，防止脂质过氧化产物的积累，阻止细胞发生铁死亡[4]。
抑癌基因p53不仅对细胞周期、细胞凋亡与自噬有影响，还可通过抑制SLC7A11的表达使细胞更易发生铁死亡[26-27]。然而，大部分恶性肿瘤患者的p53基因发生突变导致不良预后[26-27]。核因子红细胞2相关因子2（erythroid 2-related factor 2，NRF2）为介导抗氧化反应的主要转录因子，过表达的NRF2可上调SLC7A11表达，阻止细胞发生铁死亡[3, 28]。Liu等[29]报道，累积的突变型p53可通过与NRF2的结合抑制SLC7A11的表达，使GSH生成减少，导致p53突变的肿瘤细胞更易发生氧化还原损害。SLC7A11抑制剂可利用上述特性，优先使用稳定的突变型p53杀死肿瘤细胞。因此，SLC7A11为p53突变恶性肿瘤的潜在治疗靶点。
抑癌基因BRCA 1相关蛋白1（BAP 1）编码一种去泛素化酶，可减少染色质上组蛋白2A泛素化（histone 2A ubiquitination，H2Aub）。有研究发现，SLC7A11为BAP1的关键靶基因，BAP1通过减少SLC7A11启动子上的H2Aub抑制SLC7A11的表达，促进铁死亡的发生，进而抑制肿瘤生长。BAP1突变可导致各种类型的癌症，如肾细胞癌和间皮瘤，当BAP1发生突变时会失去对SLC7A11的抑制和铁死亡的促进作用[30-31]。因此，SLC7A11有望成为BAP1突变恶性肿瘤的潜在治疗靶点。
6. SLC7A11与肿瘤营养依赖
有研究发现，SLC7A11与肿瘤对葡萄糖的营养依赖性相关[4]。Koppula等[32]报道，SLC7A11通过释放谷氨酸增强癌细胞对葡萄糖的依赖，使癌细胞对葡萄糖缺乏所致的细胞死亡更加敏感。相反，SLC7A11的基因敲除或药物抑制可促进葡萄糖缺乏条件下的癌细胞存活，进而推测高表达SLC7A11的肿瘤细胞可能对阻断葡萄糖代谢的药物（如糖酵解抑制剂）敏感。激活转录因子4（activating transcription factor 4，ATF4）为一种调节氧化还原稳态、氨基酸代谢和内质网应激的转录因子，当癌细胞出现葡萄糖耗竭时可通过ATF4和NRF2转录因子诱导SLC7A11表达，ATF4或NRF2缺乏可使癌细胞对葡萄糖缺乏，更具抵抗力。该研究结果在肿瘤代谢易损性方面为SLC7A11高表达肿瘤的治疗提供了新思路。
7. SLC7A11与肿瘤靶向治疗
SLC7A11基因在恶性肿瘤代谢调控中的抗氧化应激、抵抗细胞铁死亡及营养依赖性等方面的最新研究提示，SLC7A11可作为肿瘤治疗的潜在靶点。
SSZ为一种改善疾病的抗风湿药物，经美国食品和药物监督管理局（FDA）的批准用于治疗慢性炎症性疾病，如炎症性肠病或类风湿性关节炎。Gout等[14-15]在大鼠Nb2淋巴瘤细胞中筛选抑制xc-系统的药物时，偶然发现SSZ通过抑制xc-系统，进而强有力地抑制淋巴瘤细胞生长。Guan等[33]报道，SSZ通过抑制xc-系统可降低小细胞肺癌细胞内GSH水平，抑制癌细胞生长。Ma等[9]研究发现，SSZ可有效耗竭大肠癌细胞内的GSH，抑制肿瘤细胞生长，而正常的结肠上皮细胞对SSZ不敏感。SSZ为一种强效且特异的SLC7A11抑制剂，其通过减少细胞摄取胱氨酸，导致细胞内GSH慢性耗竭，进而损害细胞的氧化还原防御，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤生长。Yang等[34]亦报道，胰岛素样生长因子-I（IGF-I）可激活雌激素受体阳性（estrogen receptor-positive，ER+）乳腺癌细胞中SLC7A11的表达和功能，调节胱氨酸摄取和细胞氧化还原状态，促进ER+乳腺癌细胞增殖，该过程可被SSZ抑制。
肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）对ROS具有较强的防御作用，CD44为一种在CSCs中表达的黏附分子，SLC7A11可与其变异体CD44v相互作用，控制细胞内的GSH水平。既往研究报道[35-36]，在胃癌小鼠模型中，采用SSZ抑制SLC7A11或对CD44行基因切除均可抑制胃癌细胞的生长。Yoshikawa等[37]研究发现，CD44v阳性的头颈部鳞癌细胞依赖SLC7A11控制自身氧化还原状态，抑制SLC7A11可选择性诱导CD44v阳性的未分化细胞凋亡，而不影响同一肿瘤内的CD44v阴性分化细胞。因此，针对CD44v-SLC7A11的靶向治疗可削弱癌细胞对高水平ROS的防御，对于预防或治疗CD44v依赖的肿瘤有效。
最新研究发现，针对SLC7A11的免疫靶向治疗可能为一种有效的乳腺癌辅助治疗方法。CSCs具备对放化疗的抗药性和再生肿瘤的能力，是肿瘤局部和远处复发的储备来源[38]。Lanzardo等[39]研究发现，以DNA疫苗为基础的免疫方法靶向作用于乳腺癌移植瘤小鼠的SLC7A11基因，可产生能够改变CSCs自我更新和氧化还原平衡的抗SLC7A11抗体，诱导体液免疫反应，延迟肿瘤的生长并强烈抑制肿瘤的肺转移，同时提高CSCs对阿霉素的化学敏感性。随后，Bolli等[40]开发了一种针对SLC7A11的病毒样颗粒（virus-like-particle，VLP）AX09-0M6，采用VLP免疫方法抑制乳腺癌移植瘤小鼠的SLC7A11活性后发现AX09-0M6对乳腺癌的生长和肺转移有明显抑制作用。Donofrio等[41]报道了一种基于牛疱疹病毒4型（BoHV-4）载体的抗SLC7A11病毒疫苗的研制，这种疫苗能够向体内传递细胞并赋予肿瘤抗原免疫原性，靶向作用于乳腺CSCs，抑制乳腺癌进展和转移，为预防乳腺癌复发的潜在选择。
8. 结语
SLC7A11基因在多种恶性肿瘤中过表达，其通过促进GSH合成，保护细胞的氧化还原平衡，阻止细胞发生铁死亡。SLC7A11已被证实与胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌等实体恶性肿瘤的生长、预后、转移和治疗密切相关，为恶性肿瘤新的潜在分子标志物和治疗靶点。然而，目前SLC7A11抑制剂的临床应用受限，亟需进一步研究高特异性SLC7A11抑制剂用于恶性肿瘤的治疗。此外，SLC7A11基因在血液系统恶性肿瘤中的临床意义及机制有待于进一步研究，此类研究可能为相关疾病提供潜在的治疗靶点，并为临床相关分子标志物提供理论基础及参考。
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