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患者女性，67岁，2014年7月因咳嗽咳痰伴发热就诊。胸部CT检查显示右肺尖结节灶，伴右肺门、纵隔多发淋巴结转移。经肺穿刺病理检查显示非小细胞肺癌（腺癌）。2014年8月起行3个周期吉西他滨+顺铂（GP）新辅助化疗方案，化疗后出现Ⅲ度谷丙转氨酶和谷草转移氨酶升高（上限的8倍），疗效评估为部分缓解。2014年11月行肺癌根治术，术后病理显示浸润性腺癌，第2组淋巴结（1/4）、第4组（3/4）转移，余淋巴结阴性。基因检测为EGFR L858R突变。2015年1月行局部放疗（5 040 cGy/30 F），因考虑既往化疗后肝功能损害，放疗后改行长春瑞滨+顺铂（NP）化疗方案1个周期，因出现Ⅲ度骨髓抑制停止化疗。
2017年4月因反复头晕行头颅磁共振（magnetic resonance，MR）检查显示，左额叶异常强化灶，胸部CT检查无异常。考虑新发脑转移，行埃克替尼靶向治疗及伽马刀治疗，后症状缓解。2018年11月再次出现头晕伴视物模糊，头颅MR未见进展，腰椎穿刺脑脊液检查出癌细胞，基因检测显示EGFR L858R突变，T790M突变阴性，确诊为脑膜转移。因奥希替尼对脑/脑膜转移治疗的优势[1]，且对T790M阴性者亦有效[2]，11月23日起给予奥希替尼（160 mg，qd），后症状消失。
2019年6月患者再次出现头痛伴头晕乏力，头颅MR及胸部CT检查均未见肿瘤进展，考虑脑膜转移进展。7月起改行奥希替尼（80 mg，qd）联合贝伐珠单抗（7.5 mg/kg，q3w）靶向治疗。8月起患者出现反复胸闷气短，N末端B型尿钠肽原（NT-proBNP）>9 000 pg/mL。心脏超声显示左室增大，左室收缩及舒张功能减退，左室射血分数（LVEF）25%。考虑充血性心力衰竭，首先考虑贝伐珠单抗相关心脏毒性，也不能排除奥希替尼相关心脏毒性，建议两者同时停用但患方对停用所有抗肿瘤药顾虑较大，在充分告知风险后先停用贝伐珠单抗，继续奥希替尼（80 mg，qd）治疗，并予以积极抗心衰治疗。1周后症状缓解不明显，NT-proBNP为4 727 pg/mL，心内科会诊后予左西孟旦强心治疗，后症状有所缓解。9月复查LVEF为38%，NT-proBNP为364 pg/mL。后患者仍有轻度胸闷，复查LVEF为35%~38%，再次建议停用奥希替尼，患方仍坚持拒绝。10月患者出现肺部感染，迅速发展为感染性休克，终因治疗无效死亡。
小结 靶向药物治疗使晚期肿瘤患者生存时间得以延长，但心脏毒性事件也逐渐进入公众视野。不同靶向药物导致的心脏毒性事件发生率不同，同一药物治疗不同肿瘤时发生率也不同。此外，心脏毒性事件的临床表现形式也不一致。充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是一种发生率相对较低但危险性高的心脏毒性事件。本例患者使用贝伐珠单抗所致CHF诊断明确，但在积极抗心衰治疗后仍有轻度胸闷，LVEF始终为35%~38%，排除既往心脏病、感染、化疗药物等因素，考虑与奥希替尼相关。相较于2019年2月NTproBNP为97 pg/mL，在未联合贝伐珠单抗治疗前仅给予奥希替尼单药期间（2019年7月），NT-proBNP升高至1 643 pg/mL，尽管此时尚无心衰症状和LVEF下降，排除其他因素，仍高度考虑为奥希替尼引起的心脏损害，但尚未发展为心衰，联合贝伐珠单抗诱发或加重了奥希替尼引起的心衰。
奥希替尼的心脏毒性事件主要为QT间期延长，LVEF下降和CHF则相对少见。一项Meta分析比较了奥希替尼、第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂和含铂双药化疗的心脏毒性，结果显示奥希替尼组心衰发生率更高（3.763% vs. 1.453%，RR=2.719，P=0.031）[3]。贝伐珠单抗所致CHF的发生率为2%~4%，但存在明显的肿瘤间差异[4]，多项研究显示，贝伐珠单抗并未增加肺癌患者CHF的发生率[5-7]。因此，提示在肺癌中贝伐珠单抗所致CHF发生率相对较低。此外，贝伐珠单抗所致CHF多在停药后2个月内恢复，而本例患者LVEF始终未恢复正常，再次证明可能同时存在奥希替尼相关心脏毒性，贝伐珠单抗的使用加重了其严重程度。
基于厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗模式的成功探索，奥希替尼联合贝伐珠单抗的治疗模式也广受关注。然而，在晚期EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗方案中，厄洛替尼联合贝伐珠单抗方案的3级及以上不良反应发生率最高[8]。因此，奥希替尼联合贝伐珠单抗的用药安全性还需慎重评估。2019年ASCO上首次报告了一项旨在评估该方案有效性和安全性的Ⅱ期临床试验研究，其治疗总反应率为80%，中位无进展生存期为18.4个月，而唯一导致患者退出试验的不良反应是射血分数降低。上述研究证明奥希替尼联合贝伐珠单抗方案疗效的同时，也再次暴露出该方案心脏毒性的问题。但该联合治疗模式是否会引起心脏毒性的叠加，尤其是LVEF下降及CHF，还需更大规模的临床试验进行验证。联合治疗模式已是大势所趋，在患者生存获益的同时，用药安全也需重新评估，尤其需警惕致命性不良反应的协同作用。
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